Ciclo celular

El proceso de divisin celular por el cual

una clula da origen a dos clulas
idnticas con igual dotacin de
cromosomas, se denomina perodo M
(mitosis y citocinesis). En el caso de las
clulas somticas humanas cada clula
que se divide da lugar a dos clulas hijas
con 46 cromosomas.
Cuando no se manifiestan los fenmenos
de la divisin, se dice que la clula est en
el periodo de interfase, en el cual el ADN
no est compactado y forma una fina red
dentro del ncleo.
La mayora de las clulas del organismo
se divide peridicamente, siendo notables
excepciones las neuronas y los miocitos.
Para lograr esta divisin, ocurren
transformaciones y fenmenos que se
suceden de manera cclica, constituyendo
lo que se denomina elciclo celular..
La interfase comprende tres etapas:
S (sntesis). Es la etapa de replicacin
del DNA., G
1
. (gap, espacio o hueco), S
(sntesis) y G2.


FASES:


G1: (G por gap: intervalo) en esta fase tienen lugar las actividades de la clula: secrecin,
conduccin, endocitosis, sntesis intensiva de protenas, duplicacin de organelos, etc.
Comenzando a partir de la Citocinesis de la divisin anterior, la clula hija resulta
pequea y posee un bajo contenido de ATP resultante del gasto experimentado en el
ciclo anterior, por lo que en este perodo se produce la acumulacin del ATP necesario y
el incremento de tamao celular.
Es el perodo que mas variacin de tiempo presenta, pudiendo durar das, meses o
aos. Las clula que no se dividen nuevamente (como las nerviosas o del msculo
esqueltico) pasan toda su vida en este perodo, que en estos casos se denomina G0,
ya que las clulas se retiran del ciclo celular.

FASE S
- S: fase de sntesis o replicacin del ADN, comienza cuando la clula adquiere el tamao
suficiente y el ATP necesario. Dado que el ADN lleva la informacin gentica de la clula,
antes de la mitosis deben generarse dos molculas idnticas para ser repartidas entre las dos
clulas hijas. Durante la interfase el ADN asociado a las histonas constituye la cromatina, que
se encuentra desenrollada en largas y delicadas hebras. El ADN es una doble hlice que se abre
y cada cadena es usada como molde para la produccin de una nueva cadena, que queda unida
a la original usada como molde. Por esta razn la replicacin del ADN se
denomina Semiconservativa. Estos ADNs nuevos quedan unidos por el centrmero hasta la
mitosis, recibiendo el nombre de CROMTIDAS HERMANAS.Ocurre la replicacin del
ADN. Se sintetizan las protenas histnicas y se incorporan a los nucleosomas
apenas el ADN es replicado.
FASE G
2
G2: es el tiempo que transcurre entre la duplicacin del ADN y el inicio de la mitosis. Dado
que el proceso de sntesis consume una gran cantidad de energa la clula entra nuevamente en
un proceso de crecimiento y adquisicin de ATP. La energa adquirida durante la fase G2 se
utiliza para el proceso de mitosis.
Factores ambientales tales como cambios en la temperatura y el pH, disminucin de los niveles
de nutrientes llevan a la disminucin de la velocidad de divisin celular. Cuando las clulas
detienen su divisin generalmente lo hacen en una fase tarda de la G1 denominado el punto
R (por restriccin).

FASE M

corresponde a la fase M del ciclo celular.
En esta fase la clula progenitora se
divide en dos clulas hijas. Este proceso
se subdivide a su vez en cuatro fases:
profase, metafase, anafase, telofase.
CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)
Ciclinas A y B
La ciclina A y la ciclina B son protenas de puntos de control del ciclo celular. Se unen a su correspondiente quinasa
dependiente de ciclina Cdk2, participando en la progresin de la fase S o de sntesis del ciclo celular. (ciclina B Cdk1)
Ciclina M

Ciclina D
La ciclina D es una protena que participa durante la fase del ciclo celular G1 temprana la ciclina D se une a las quinasas
dependientes de ciclinas 4 o 6 (Cdk4 o Cdk6) y el complejo resultante "libera" el freno que impeda la progresin hacia la
G1 tarda y, por lo tanto, el paso a la fase S
. El complejo ciclina D-Cdk4/6 desarma un potente inhibidor de la progresin del ciclo celular: el formado por la
protena pRB y los factores de transcripcin inactivos, la participacin de la ciclina D en el proceso de divisin celular
ha sugerido que esta protena podra participar en el desarrollo de distintos tipos de cncer

La ciclina E
es necesaria para la transicin G1/S. El complejo ciclina E/Cdk2 fosforila a p27, un inhibidor de la ciclina D, marcndolo
asi para que sea degradado, y promoviendo as la expresin de la ciclina A, lo que permite la entrada y progreso de la fase
S.
G
1

Ciclina D
CDK 4,6
M
Ciclina B
CDK 1
S
Ciclina A
CDK 2
G
2

Ciclina A, B
CDK 1
Ciclina E
CDK 2
Activacin de los complejos
ciclinas - cdk en el control
de la entrada en mitosis
Las ciclinas mitticas (A o B) se une
a la cdk1 y a una protena
adaptadora (cks). Para que el
complejo sea funcionalmente activo,
la cdk1 debe ser fosforilada en
Thr161 por el complejo CAK. Este
complejo consta de la cdk7, una
ciclina H y una protena denominada
MAT. Para que el complejo CAK
active al complejo cdk1 - ciclina
mittica debes ser a su vez activado
mediante la fosforilacin de una
Thr170 en la cdk7. El complejo cdk1
ciclina mittica puede ser
desactivado por agentes como la
fosfatasa PP2a, que desfosforila la
Thr161, o la quinasa wee1, que
fosforila los aminocidos Thr14 y
Tyr15. La desfosforilacin de estos
dos aminocidos por la fosfatasa
cdc25 devuelve la activacin al
complejo cdk1 ciclina mittica
GENES SUPRESORES DE TUMORES
NOMBRE COMN FUNCIONES Y COMENTARIOS
Protenas quinasa y protena
fosfatasa que modifican Cdk
Quinasa activadora de Cdk (CAK).
Quinasa Wee1.

Fosfatasa Cdc25


Fosforila un sitio activador de las Cdk.
Fosforila sitios inhibidores de las Cdk; implicada
principalmente en el control de la entrada de la mitosis.
Elimina fosfatos inhibidores de las Cdk; tres miembros de la
familia (Cdc25A, B, C) en mamferos, Cdc25C es el activador
de Cdk1 al comienzo de la mitosis.
Protenas inhibidoras de Cdk (CKI)
Sic1 (levadura de gemacin)

p27 (mamferos)



p21 (mamferos)


p16 (mamferos)

Inhibe la actividad Cdk de G
1
; la fosforilacin por Cdk1
provoca su degradacin.
Inhibe las actividades Cdk- G
1
/S y Cdk-S en G
1
; contribuye a
que las clulas abandonen el ciclo celular cuando se
diferencian terminalmente; la fosforilacin por Cdk2 induce
su ubiquitinizacin por el SCF.
Inhibe las actividades Cdk- G
1
/S y Cdk-S en G
1
como
respuesta al dao en el DNA; activada trancripcionalmente
por p53.
Inhibe la actividad Cdk- G
1
en G
1
; a menudo inactivada en el
cncer.
NOMBRE COMN FUNCIONES Y COMENTARIOS
Ubiquitinas ligasa y sus activadores
SCF




APC



Cdc20


Hct1

Cataliza la ubiquitinizacin de protenas reguladoras
implicadas en el control de G
1
, incluyendo CKI (Sic1 en la
levadura de gemacin, p27 en mamferos); la fosforilacin
de las protenas diana es con frecuencia necesaria para
esta actividad.
Cataliza la ubiquitinizacin de protenas reguladoras
implicadas principalmente en la salida de la mitosis,
incluyendo la segurina y las ciclinas M; regulado a travs
de la asociacin con subunidades activadoras.
Subunidad activadora del APC en todas las clulas;
desencadena la activacin inicial del APC en la transicin
de la metafase a la anafase; estimulado por la actividad
Cdk-M.
Mantiene la actividad del APC despus de la anafase y
durante G
1
; inhibido por la actividad Cdk.
Protenas reguladoras de genes
E2F




p53

Activa la transcripcin de los genes necesarios para la
progresin G
1
/S, incluyendo los genes que codifican para
las ciclinas G
1
/S, las ciclinas S y las protenas que se
requieren para la sntesis del DNA; activada cuando Cdk-G
1

fosforila Rb en respuesta a mitgenos extracelulares.
Activa la transcripcin de genes que inducen la detencin
del ciclo celular (especialmente p21) o la apoptosis en
respuesta al dao en el DNA u otro tipo de estrs celular;
regulada mediante la asociacin con Mdm2, la cual
promueve la degradacin de p53
PUNTOS DE CONTROL EN LA REGULACION DEL CICLO
CELULAR
PROFASE
Es la etapa que inicia la mitosis, en ella ocurren los siguientes eventos:
Comienza con la conversin de la cromatina en cromosomas por un proceso de espiralizacin de las
cadenas, los centrolos migran hacia los polos (extremos) de la clula apareciendo entre los dos pares
de centrolos una serie de fibras de protena dispuestas de polo a polo que reciben el nombre en conjunto
de huso acromtico. Los cromosomas ya formados se mueven y se unen a una fibra del huso por su
centrmero (un slo cromosoma por fibra) de manera que las cromtidas migran hacia los polos de la
clula. En la clula vegetal no existen centrolos
PROMETAFASE
La membrana nuclear se disgrega , por que la lmina nuclear se fosforila y los micotbulos invaden el
espacio nuclear. Esto se denomina mitosis abierta, y ocurre en una pequea parte de los organismos
multicelulares. Los hongos y algunos protistas, como las algas o las tricomonas, realizan una variacin
denominada mitosis cerrada, en la que el huso se forma dentro del ncleo o sus microtbulos pueden
penetrar a travs de la membrana nuclear intacta
Cada cromosoma ensambla dos cinetocoros hermanos sobre el centrmero uno en cada cromtida.
METAFASE
A medida que los microtbulos encuentran y se anclan a los cinetocoros durante la prometafase, los
centrmeros de los cromosomas se congregan en la "placa metafsica" o "plano ecuatorial", una
lnea imaginaria que es equidistante de los dos centrosomas que se encuentran en los dos polos del
huso. Este alineamiento equilibrado en la lnea media del huso se debe a las fuerzas iguales y
opuestas que se generan por los cinetocoros hermanos. Dado que una separacin cromosmica
correcta requiere que cada cinetocoro est asociado a un conjunto de microtbulos (que forman las
fibras cinetocricas), los cinetocoros que no estn anclados generan una seal para evitar la
progresin prematura hacia anafase antes de que todos los cromosomas estn correctamente
anclados y alineados en la placa metafsica. Los cromosomas alcanzan su mxima condensacin y
se da el silencio gnico
ANAFASE
ANAFASE A:
Los centrmeros se
separan. Esta
separacin ocurre
por la degradacin
de una protena de
adhesin de las
cromtides
(cohesina), por
accin del ciclosoma
(APC- Cdc20)


ANAFASE B
Se caracteriza por el
alargamiento del huso,
gracias a la accin de
protenas motoras (MAP) y el
alejamiento de los polos de la
clula









TELOFASE

Es la reversin de los procesos que tuvieron lugar durante la profase y prometafase. Durante
la telofase, los microtbulos no unidos a cinetocoros continan alargndose, estirando an
ms la clula. Los cromosomas hermanos se encuentran cada uno asociado a uno de los polos.
La membrana nuclear se reforma alrededor de ambos grupos cromosmicos, utilizando
fragmentos de la membrana nuclear de la clula original. Ambos juegos de cromosomas,
ahora formando dos nuevos ncleos, se descondensan de nuevo en cromatina. La cariocinesis
ha terminado, pero la divisin celular an no est completa. Sucede una secuencia inmediata
al terminar.

CITOCINESIS
La citocinesis es un proceso independiente, que se inicia simultneamente a la telofase. Tcnicamente no
es parte de la mitosis, sino un proceso aparte, necesario para completar la divisin celular. En las clulas
animales, se genera un surco de escisin (cleavage furrow) que contiene un anillo contrctil de actina en el
lugar donde estuvo la placa metafsica, estrangulando el citoplasma y aislando as los dos nuevos ncleos
en dos clulas hijas.Tanto en clulas animales como en plantas, la divisin celular est dirigida por
vesculas derivadas del aparato de golgi se mueven a lo largo de los microtbulos hasta la zona ecuatorial
de la clula. En plantas esta estructura coalesce en una placa celular en el centro del fragmoplasto se
desarrolla generando una pared celular que separa los dos ncleos. El fragmoplasto es una estructura de
microtbulos tpica de plantas superiores, durante la citocinesis.

Al final del proceso, cada clula hija tiene
una copia completa del genoma de la clula original. El final de la citocinesis marca el final de la fase M.
FASES DE LA MITOSIS
MEIOSIS
Proceso de divisin celular en la cual una clula
diploide (2n), experimenta dos divisiones sucesivas
con capacidad de generar 4 clulas haploide (n).
Este proceso se lleva a cabo en dos divisiones
nucleares y citoplasmticas llamadas primera y
segunda divisin meiotica o simplemente Meiosis I
y Meiosis II.
Ambas comprenden Profase, Metafase, Anafase y
Telofase.


Meiosis I
Los miembros de
cada par de
homlogos se
unen primero y
luego se separan
en dos ncleos
diferentes.
Meiosis II
Las cromtidas
hermanas que
forman cada
cromosoma se
separan y se
distribuyen en los
ncleos de las
clulas hijas.
MEIOSIS : PROFASE I, SE SUBDIVIDE EN 5 ETAPAS
LEPTOTENO:
La cromatina
comienza a
condensarse en
filamentos largos
dentro del ncleo.
Cromosomas en
Bouquet
ZIGOTENO :
Los cromosomas comienzan
a acercarse hasta quedar
apareados.
Esto se conoce como
sinapsis, y el complejo
resultante se denomina
bivalentes o ttrada,
gracias al complejo
sinaptonmico
Asocindose 4 cromtidas
hermanas por apareamiento
de cromosomas homlogos.
PAQUITENO :
Una vez apareados se
produce el
entrecruzamiento
(crossing over), en el
cual las cromtidas NO
hermanas intercambian
material gentico.
Favorecido por los ndulos
de recombinacin
Este proceso permite la
variacin gentica entre las
especies.

DIPLOTENO:
Son observables las
cromtidas hermanas en su
totalidad.
Se observa el lugar de
recombinacin entre los
cromosomas llamada
QUIASMA. Desaparece el
complejo sinaptonmico
En algunas clulas entran
en un periodo de reposo
llamado dictioteno,
ejemplo la formacin de
vulos.
RECOMBINACIN
DIACINESIS
Esta etapa apenas se distingue del
diploteno.
Podemos observar los cromosomas algo
ms condensados y los quiasmas.
El final de la diacinesis y por tanto de la
profase I meitica viene marcado por la
rotura de la membrana nuclear.
Al final de la diacinesis desaparece el
nuclelo.
PROMETAFASE
I:
La membrana
nuclear
desaparece.
Se forma el
cinetocoro por
cromtida
hermana.
Los cromosomas
se adosan al
huso mittico.
METAFASE I:
Los cromosomas
se encuentran
alineados en el
eje ecuatorial de
la clula al azar.

ANAFASE I :
Los quiasmas se
separan.
El huso se acorta, por lo
que los cinetocoro
separan los
cromosomas
homlogos.
Al separarse los
cromosomas las
cromtidas hermanas de
cada cromosoma son
mixtas.
TELOFASE I:
Las clulas hijas tienen la
mitad del nmero de
cromosomas, pero cada
cromosoma tiene un par
de cromtidas.
Desaparece el huso
mittico.
Se forma la membrana
nuclear.
Ocurre citocinesis.
MEIOSIS II
PROFASE II:
Comienza a desaparecer
la envoltura nuclear y el
nucleolo. Se hacen
evidentes largos cuerpos
filamentosos de cromatina,
y comienzan a
condensarse como
cromosomas visibles
PROFASE TARDIA II:
Los cromosomas
continan acortndose
y engrosndose. Se
forma el huso entre los
centrolos, que se han
desplazado a los polos
de la clula
METAFASE II:
Las fibras del huso se
unen al cinetocoro del
cromosoma, alinendose
en la lnea ecuatorial de la
clula.
La primera y segunda
metafase se diferencias
en que la metafase I las
cromatidas se disponen
en haces de cuatro
(ttrada) y en la metafase
II lo hacen en grupos de
dos (como en la metafase
mittica).
ANAFASE II:
Durante la Anafase II las
cromatidas, unidas a
fibras del huso en sus
cinetocros, se separan y
se desplazan a polos
opuestos, como lo hacen
en la anafase mittica.
Como en la mitosis, cada
cromtida se denomina
ahora cromosoma.
TELOFASE II
Existe un miembro de cada par homlogo en
cada polo, cada uno no duplicado.
Se ensambla la membrana nuclear.
Desaparece el huso mittico.
Se forma la cromatina.
Se produce la citocinesis.