Cáncer Renal Metastásico

(mRCC)

Evidencias y elucubraciones sobre la

terapia sistémica

Mauricio Lema Medina

- Medellín, 28 de Julio de 2009 -
Terapia sistémica en cáncer renal
metastásico
Conclusión

Flujograma
Flujograma
Segunda
Segunda línea
línea

Primera
Primera línea
línea

Nefrectomía
Nefrectomía

Generalidades
Generalidades
 Cáncer renal Metastásico
Generalidades Hombres
Hombres
Casos: 554 / año (3.5/100.000 habitantes)
Muertes: 242 / año (2.8/100.000 habitantes

Mujeres
Mujeres
Casos: 242 (1.6/100.000 habitantes)
Muertes: 199 (1.2/100.000 habitantes)

Histología
Histología (Casuística
(Casuística personal)
personal)
Colombia
Células claras 23
Sarcomatoide 1
Carcinoma no células claras 7
No establecido 7
Total 38

Magnitud del problema Referencias

Referencias
GLOBOCAN 2002 - http://www-dep.iarc.fr/
mRCC Histologías
mRCC
Caso clínico
 56
56 años,
años, Hombre
Hombre
 Hematuria
Hematuria yy dolor
dolor en
en flanco
flanco
 KPS
KPS 90%
90%
 Examen
Examen físico
físico normal
normal
 Hemoglobina
Hemoglobina –– 99 gr/dL,
gr/dL, LDH
LDH normal,
normal, Calcio
Calcio Normal
Normal
mRCC
Caso clínico
 56
56 años,
años, Hombre
Hombre
 Hematuria
Hematuria yy dolor
dolor en
en flanco
flanco
 KPS
KPS 90%
90%
 Examen
Examen físico
físico normal
normal
 Hemoglobina
Hemoglobina –– 99 gr/dL,
gr/dL, LDH
LDH normal,
normal, Calcio
Calcio Normal
Normal
 Factores pronósticos en mRCC

Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-
Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic
Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
 Supervivencia por grupos pronósticos mRCC

Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-
Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic
Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
 Supervivencia por grupos pronósticos mRCC

Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-
Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic
Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
 Opciones
• Citokinas
– IL-2
– Interferon alfa
• Terapia dirigida contra el VEGF
– Sunitinib
– Sorafenib
– Bevacizumab
• Terapia dirigida contra el mTOR
– Temsirolimus
– Everolimus
 mRCC – MSKCC Riesgo bajo / intermedio
 De acuerdo con la medicina basada en la evidencia NINGUNA
TERAPIA SISTÉMICA INCREMENTA LA SUPERVIVENCIA en cáncer
renal metastásico con riesgo bajo / intermedio al compararla con
interferón alfa

Primera línea
 mRCC
• Resultados con interferón alfa (Era anterior a
los biológicos)
– Supervivencia libre de progresión: 5 meses
– Supervivencia global: 11-13 meses
 Intención curativa en mRCC
 Relativamente raros (<10% de los pacientes)
 Alta toxicidad
 Alto costo
 Curación en < 15%

Interleucina-2
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Sindrome de derrame capilar (Capillary Leak
Syndrome – CLS)

• Aumento de peso
• Edema
• Congestión pulmonar
INTERVENCIONES PRETERAPIA

Descontinuar terapia 1 día antes

antihipertensiva
Iniciar acetaminofén, 8-12 horas antes de IL-2
indometacina y ranitidina

Iniciar fluidos intravenosos de Dos horas antes de iniciar IL-2

mantenimiento con Lactato de
Ringer 50-100 mL/hora

Premedicar paciente para Antes de cada dosis de IL-2

náuseas
 METAS DE PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA EN
TRATAMIENTO CON IL-2

Presión sistólica normal Objetivo en tratamiento con IL-2

para el paciente

<100 >80

100-120 >90

>120 >100
Cuándo retardar o suspender terapia con IL-2
Cualquier criterio Iniciar acción correctiva o retrasar
relativo infusión de IL-2
>2 criterios Iniciar acción correctiva y retrasar
relativos infusión de IL-2
Suspender IL-2 si no corrigen fácilmente
Cualquier criterio Iniciar acción correctiva y retrasar
absoluto infusión de IL-2
Suspender IL-2 si no corrige fácilmente
Schwartzentruber DJ. Cancer 1994;74: 3212-3222
Criterios absolutos y relativos para definir si se retrasa o descontinúa la administración
de IL-2 altas dosis
Sistema Criterios relativos Criterios absolutos
Cardíaco Taquicardia sinusal (120-130 bpm) Taquicardia sostenida (>130 bpm) que persiste después de
suspender dopamina y de haber tomado acciones para
corregir hipotensión, fiebre y taquicardia. Fibrilación
auricular. Taquicardia supraventricular. Arritmia ventricular
(Contracciones ventriculares prematuras, bigeminismo).
Elevación de la creatinina kinasa o troponina. Cambios
electrocardiográficos que indiquen isquemia
Dermatológica Descamación húmeda
Gastrointestinal Diarrea > 1L/ por turno de 8 horas. Diarrea >1L/turno en 2 turnos consecutivos. Vómito que no
Ileus o distensión abdominal. responda a medicación. Distensión abdominal severa que
Bilirrubina > 7 mg/dL. afecte la respiración. Dolor abdominal severo que no
mejore
Hemodinámico Fenilefrina máxima a 1-1.5 Fenilefrina máxima a 1.5-2 ug/kg/minuto. Mínima
ug/kg/minuto. Mínima Fenilefrina Fenilefrina a >0.8 ug/kg/minuto
a >0.5 ug/kg/minuto
Hemorrágico Sangre oculta en esputo, Sangre rutilante en esputo, vómito o fecal. Recuento
vómito o fecales. Recuento de de plaquetas <30k/mm3
plaquetas de 30-50 k/mm3
Infección Documentada, o fuerte sospecha
Schwartzentruber DJ. Cancer 1994;74: 3212-3222
 Criterios absolutos y relativos para definir si se retrasa o descontinúa la administración
de IL-2 altas dosis
Sistema Criterios relativos Criterios absolutos
Neuropsiquiá Sueños vívidos. Labilidad Alucinaciones. Llanto persistente. Cambios en
trico emocional el estado mental que no se recuperan en 2
horas. Incapacidad de sustraer 7s seriales, o
deletrear MUNDO al revés (ODNUM).
Desorientación.
Pulmonares Requerir 3-4 L/min por Requerir de más de 4L/min o FIO2 >40% por
cánula nasal para alcanzar máscara para alcanzar saturación de oxígeno
saturación de oxígeno >95 mmHg. Intubación endotraqueal. Crépitos
>95% húmedos mayor de la mitad del campo
Disnea de reposo pulmonar. Derrame pleural que requiera de
Crépitos hasta 1/3 inferior toracentesis o tubo a tórax durante el
tratamiento
Renal Gasto urinario de 80-160 Gasto urinario < 80 mL/turno de 8 horas. Gasto
mL/turno de 8 horas. Gasto urinario <10mL/hora. Creatinina >=3 mg/dL
urinario 10-20 mL/hora.
Creatinina 2.5-2.9 mg/dL
Sistémico Ganancia de peso >15%
Schwartzentruber DJ. Cancer 1994;74: 3212-3222
 Intención no curativa en mRCC
 Inmensa mayoría de los pacientes
 Terapia anti VEGF

Bevacizumab + Ifn
Sunitinib
Sunitinib
 Phase III Trial of First-line
Sunitinib vs IFN: Study Design

R Sunitinib
A 50 mg PO QD for
N 4 weeks on,
Eligibility Criteria D 2 weeks off
Clear cell histology O (n = 375)
No previous M
systemic treatment I
ECOG PS 0 or 1 Z
Measurable, metastatic A
RCC T IFN-α
(N = 750) I 9 MU SC TIW
O (n = 375)
N

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

 Phase III Trial of First-line
Sunitinib vs IFN: OS
1.0 Sunitinib (n = 375)
0.9 Median: 26.4 mos
(95% CI: 23.0-32.9)
0.8
IFN-α (n = 375)
0.7
OS Probability

Median: 21.8 mos

0.6 (95% CI: 17.9-26.9)
0.5
0.4
0.3
0.2 HR: 0.821 Total Deaths
0.1 (95% CI: 0.673-1.001) Sunitinib: 190
P = .051 (log rank) IFN-α: 200
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Sunitinib pts death/risk (n) Months
375 44/326 38/283 48/229 42/180 14/61 4/2
IFN-α pts death/risk (n)
375 61/295 46/242 52/187 25/149 15/53 1/1
Figlin RA, et al. ASCO 2008. Abstract 5024.
Sorafenib
 Randomized Phase II Trial of First-line
Sorafenib vs IFN: Study Design
R
Eligibility Criteria A Sorafenib Sorafenib*
Clear-cell histology N 400 mg BID 600 mg BID
No previous D (n = 97) (n = 43)
systemic therapy O
ECOG PS 0-1 M
All MSKCC risk I IFN-α Sorafenib*
groups Z 9 MIU TIW 400 mg BID
A (n = 92) (n = 50)
Stratification T
(n = 189) IO Period 2*
MSKCC risk group N Period 1
Dose escalation/
Country Comparison
crossover

Primary endpoints:
Period 1: PFS (sorafenib vs IFN-) *After first progression.
Period 2: PFS and clinical benefit
Secondary endpoint: quality of life
Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:1280-1289.
 Randomized Phase II Trial of
First-line Sorafenib vs IFN: Results

Sorafenib N = 65 with PD
400 mg PO BID
OR: 5%
(n = 97)
68% with tumor shrinkage

Progression
Median PFS: 5.7 mos

IFN N = 50 with PD
9 MU TIW
(n = 92) OR: 9%
39% with tumor shrinkage
Median PFS: 5.6 mos

Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:1280-1289.

 mRCC – MSKCC alto riesgo
 Aproximadamente 24% de los mRCC
 Supervivencia mediana de unos 6 meses
 Supervivencia libre de progresión con IFN aprox. 4
meses

Temsirolimus
 Phase III Trial of First-line Temsirolimus vs
IFN-α in Poor-Risk mRCC: Design

Eligibility Criteria IFN-α escalating to 18 MU SC TIW

Previously untreated mRCC (n = 207)
Poor prognosis (≥ 3 predictors of poor risk)
– LDH > 1.5 x ULN
– Hemoglobin < LLN
– Corrected calcium > 10 mg/dL Temsirolimus 25 mg IV weekly
– Diagnosis to first treatment < 1 yr (n = 209)
– KPS ≥ 60
– Multiple organ sites of metastasis

(N = 626)
Temsirolimus 15 mg IV weekly +
IFN-α 6 MU SC TIW
(n = 210)
• Randomized, international multicenter trial
• All histologies included
• Primary endpoint: OS
• Treatment continued until PD, toxicity, or symptom deterioration
Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.
 Phase III Trial of First-line Temsirolimus vs IFN-
α in Poor-Risk mRCC: Survival

1.00 OS* 1.00 PFS*

Temsirolimus Temsirolimus
Probability of Survival

Combination Combination
0.75 Interferon 0.75 Interferon

Probability of PFS
0.50 0.50

0.25 0.25

0.00 0.00
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Months Months
*Kaplan-Meier estimates.

Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.

 Bevacizumab

AVOREN CALGB 90206

ASCO 2009
Bevacizumab
 AVOREN Phase III Trial of First-line
Bevacizumab + IFN-α in mRCC: Design

IFN-α + Bevacizumab
Eligibility Criteria 10 mg/kg IV Q2W until progression
Nephrectomized patients
with advanced RCC (n = 327)
Stratification 1:1
– Country
– MSKCC risk group IFN-α 9 MU SC TIW (maximum 52
(N = 649) weeks; dose reduction allowed) +
placebo
(n = 322)
• Endpoints
– Primary: OS
– Secondary: PFS, TTP, time to failure, relapse rate, safety

Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111.

 CALGB 90206 Study Design
Eligibility Criteria IFN-α 9 MU TIW
Confirmed mRCC with a component of R
clear-cell histology ST
A
KPS ≥ 70% R
N
Measurable or evaluable disease (by A
D
RECIST) T
O
No prior systemic treatment for RCC I
M
Adequate end-organ function FY
I IFN-α 9 MU TIW
No CNS metastases
ZE +
BP < 160/90 mm Hg with meds
Bev 10 mg/kg IV
No DVT within 1 yr or arterial thrombotic
Q Day 1, 15
event within 6 mos
Prior nephrectomy not required

• Patients stratified for nephrectomy status (yes/no) and MSKCC risk group (0
risk factors vs 1-2 risk factors vs 3 or more risk factors)*

Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422-5428. *Motzer R et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296.
 AVOREN: Final overall survival
1.0
Avastin + IFN (n=327)
0.8 IFN + placebo (n=322)
HR=0.86 (95% CI: 0.72–1.04)
Probability of survival

0.6 p=0.1291 (stratified*)

0.4

0.2

21.3 23.3

0 6 12 18 24 30 36 42
Time (months)

*Stratified by Motzer score and region 41

 mRCC – MSKCC Riesgo bajo / intermedio
 De acuerdo con la medicina basada en la evidencia NINGUNA
TERAPIA SISTÉMICA INCREMENTA LA SUPERVIVENCIA en cáncer
renal metastásico con riesgo bajo / intermedio al compararla con
interferón alfa

Evidencia

 Recibiría Usted Inteferón alfa como es estándar de tratamiento?

 mRCC – MSKCC Riesgo bajo / intermedio
 La supervivencia global no es un desenlace principal apropiado
para los estudios contemporáneos de cáncer renal metastásico

Elucubraciones
 Phase III Trial of First-line
Sunitinib vs IFN: PFS
1.0 Sunitinib
0.9 Median: 11 mos
0.8 (95% CI: 10-12)
0.7
PFS Probability

IFN-α
0.6 Median: 5 mos
0.5 (95% CI: 4-6)
0.4
0.3
0.2 HR: 0.42
(95% CI: 0.32-0.54)
0.1
P < .001
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Months
No. at risk, sunitinib: 375 235 90 32 2
No. at risk, IFN-α: 375 152 42 18 0

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

 mRCC – MSKCC Riesgo bajo / intermedio
 El sunitinib es claramente más activo que el ifn
 Si usted sólo recibe interferón no vive mucho más de
13 meses (aproximadamente)

Elucubraciones
 Bevacizumab + IFN first-line:
Proven to extend PFS beyond 10 months
Avastin + IFN first-line
significantly improves median PFS in mRCC

Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111

 Bevacizumab + IFN first-line:

Bevacizumab + IFN attenuated

Escudier B, et al. ASCO 2009

 AVOREN: PFS by MSKCC Risk Status*

Median PFS, Mos

Risk Group % IFN-α + Bev IFN-α
(n = 327) (n = 322)
Favorable (0 risk factors) 27 12.9 7.6
HR (P value) 0.60 (.004)
Intermediate (1-2 risk factors) 56 10.2 4.5
HR (P value) 0.55 (.0001)
Poor (≥ 3 risk factors) 9 2.2 2.1
HR (P value) 0.81 (.457)

Risk factors associated with shorter survival are low Hb, high corrected calcium, high LDH, poor performance status,
and an interval of < 1 yr from diagnosis to treatment.
*Motzer R, et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296.
 First-line PFS in mRCC
by Risk Group

Agent(s) PFS, Good Int Poor

mos
Sunitinib[1] 11 14.5 10.6 3.7
Sorafenib[2] 5.7 ? ? ?
Temsirolimus[3] 3.7 NA NA 3.7
Bev + IFN (AVOREN)[4] 10.2 12.9 10.2 2.2
Bev + IFN (CALGB)[5] 8.5 11.1 8.4 3.3

1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 2. Szczylik C, et al. ASCO 2007.
Abstract 5025. 3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 4. Escudier B, et al.
Lancet. 2007;370:2103-2111. 5. Rini BI, et al. ASCO GU 2008. Abstract 350.
 mRCC – MSKCC Riesgo bajo / intermedio
 El bevacizumab + ifn es claramente más activo que el ifn
 Si usted sólo recibe interferón vive menos
 La atenuación de dosis de ifn no parece afectar la eficacia

Elucubraciones
Toxicidad de terapia antiangiogénica

Bevacizumab + Ifn
Sunitinib
Toxicidad de los antiangiogénicos
Toxicidades Bev + Ifn

Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111

 mRCC – MSKCC Riesgo bajo / intermedio
 El perfil de toxicidad del bevacizumab no parece ser inferior al
de otros medicamentos antiangiogénicos

Elucubraciones
 Clinical Trials of First-line Treatment
of mRCC: Summary
Published in Patients, Phase Treatment ORRC/CB, % Median PFS,
n Arms Mos
37 (31*)/
Motzer et al. N Engl J Sunitinib 11.0*
750 III 84 (79*)
Med. 2007;356:115-124.
IFN-α 9 (6*)/66 (55*) 5.0*
Escudier B, et al. 2007 Sorafenib 5 5.7
189 II
Intl Symposium on TAT. IFN-α 9 5.6
Temsirolimus 8.6/32.1 5.5
626
Hudes G et al. N Engl J (poor III IFN-α 4.8/15.5 3.1
Med. 2007;356:2271-2281.
prognosis) Temsirolimus +
4.8/15.5 4.7
IFN-α
AVOREN trial IFN-α + 31/77 10.2
Escudier B. Lancet. 649 III Bevacizumab
2007;370:2103-2111. IFN-α 13/63 5.4
CALGB Study 90206. Rini IFN-α +
25.5 8.5
B. 2008 ASCO GU Cancers 732 III Bevacizumab
Symposium. IFN-α 13.1 5.2

*Independent central review.

 Selected Trials of First-line Therapy in
Metastatic RCC
Agent Study Phase and Population N OR/TS, PFS,
% Mos
Sunitinib[1] Phase III: Untreated pts; ECOG PS 0 or 1 750 31/NA 11
Sorafenib[2] Phase II: Sorafenib vs IFN in untreated pts 189 5/68 5.7
Bev + IFN[3] Phase III: Nephrectomized pts with advanced RCC 649 31/70 9-10
(AVOREN and CALGB)
Temsirolimus[4] Phase II: Temsirolimus vs temsirolimus + IFN in 626 8.6/NA 5.5
untreated pts with poor prognosis mRCC
Bev/temsirolimus[5] Phase III: Bev + temsirolimus vs bev + IFN-α 800
Everolimus + bev[6] Phase II: Everolimus + bev vs IFN + bev 360
Sunitinib[7] Phase III: Sunitinib vs pazopanib 876
Bev, temsirolimus, Phase II: Bev vs bev + temsirolimus, bev + 360
and sorafenib sorafenib, and sorafenib + temsirolimus
combos[8]

1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 2. Szczylik C, et al. ASCO 2007. Abstract 5025.
3. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111. 4. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 5.
ClinicalTrials.gov. NCT00631371. 6. ClinicalTrials.gov. NCT00719264. 7. ClinicalTrials.gov. NCT00720941. 8.
ClinicalTrials.gov. NCT00378703.
Terapia de segunda línea en mRCC

Sorafenib
Everolimus
 TARGET Phase III Trial of Sorafenib in
Cytokine-Refractory mRCC: Design

Sorafenib
Eligibility Criteria 400 mg BID
Clear-cell histology (n = 451)
Previous systemic therapy
MSKCC prognostic score (low or intermediate)
(N = 903) Placebo
(n = 452)

• Randomized, double-blind, multicenter phase III trial

• Treatment continued until PD or toxicity
• Primary endpoint: OS
• Secondary endpoint: PFS

Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.

 TARGET Phase III Trial of Sorafenib in
Cytokine-Refractory mRCC: PFS
100 Median PFS,* Mos
Sorafenib (n = 451) 5.50
Placebo (n = 452) 2.80
HR (S/P) 0.44
Probability of PFS (%)

75 Censored observation

50

25

0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 20
Time From Randomization (Mos)
*Investigator assessment.
Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.
 TARGET Phase III Trial of Sorafenib in
Cytokine-Refractory mRCC: Final Results
TARGET Final OS Analysis: TARGET Preplanned
16 Months Post Crossover, ITT Secondary Analysis: OS for
• Placebo patients, median duration of therapy Patients on Placebo, Censored†
– Placebo exposure: 12.0 wks
– Sorafenib exposure: 40.1 wks Sorafenib: 17.8 mos
100 Sorafenib: 17.8 mos 100 Placebo: 14.3 mos
Placebo: 15.2 mos HR (sorafenib/placebo): 0.78
75 HR (sorafenib/placebo): 0.88 75 95% CI: 0.62-0.97
95% CI: 0.74-104 P = .0287‡
OS (%)

OS (%)
P = .146*
50 50

25 25

0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Time From Randomization (Mos) Time From Randomization (Mos)
561 events. †
Censored at June 30, 2005, approx start of crossover.
*Nonsignificant; O’Brien-Fleming threshold for statistical ‡Statistically significant; O’Brien-Fleming threshold for
significance: α = 0.037 statistical significance: α = 0.037
Bukowski RM, et al. ASCO 2007. Abstract 5023.
 TARGET Phase III Trial of Sorafenib in
Cytokine-Refractory mRCC: Best Response
Response, n (%) Sorafenib Placebo
(n = 451) (n = 452)
CR 1 (< 1) 0 (0)
PR 43 (10) 8 (2)
SD* 333 (74) 239 (53)
PD 56 (12) 167 (37)
Not evaluated 18 (4) 38 (8)
Disease control rate† 279 (62) 167 (37)

*Unchanged for  28 days.

†
CR + PR + SD for at least 2 cycles.

Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.

 Everolimus vs Placebo After Progression on
a VEGFR-TKI: Phase III Study Design
R Everolimus +
Stratification A
N Best Supportive Care
Previous VEGFR-TKI: D (n = 272)
1 or 2 O
M
MSKCC risk group I
– Favorable (29%) Z
A
– Intermediate (56%) T
– Poor (15%) I
O Placebo +
(N = 410) N Best Supportive Care
2:1 (n = 138)

• 410 patients randomized between September 2006 and October 2007

• Second interim analysis cutoff: October 15, 2007, based on 191 PFS events
• Independent data monitoring committee recommended termination of study
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
 Everolimus vs Placebo After Progression on
a VEGFR-TKI: Prior Therapies
100 Median PFS
Everolimus (n = 272): 4.0 mos
80 Placebo (n = 138): 1.9 mos
HR: 0.30
95% CI: 0.22-0.40
60 Log rank P < .0001
PFS (%)

40

20

0
0 2 4 6 8 10 12
Months
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
 Everolimus vs Placebo: % Change in Target
Lesions and Objective Response Rates*
Best Response, n (%) Everolimus Placebo
(n = 277) (n = 139)
PR 5 (2) 0
SD 185 (67) 45 (32)
PD 57 (21) 74 (53)
Not evaluated 30 (11) 20 (14)

*Central Radiology Review.

Escudier B, et al. ESMO 2008. Abstract 720.

 Second-line Everolimus vs Placebo
in mRCC: Phase III Trial
HR P Value N
Central review 0.30 < .0001 410
Investigator review 0.31 < .0001 410
MSKCC risk
Favorable 0.35 < .0001 118
Intermediate 0.25 < .0001 231
Poor 0.39 .009 61
Previous treatment 0.29 < .0001 119
Sorafenib only 0.30 < .0001 184
Sunitinib only
Both 0.28 < .0001 107
Age 0.32 < .0001 259
< 65 yrs 0.29 < .0001 151
≥ 65 yrs 0.29 < .0001 317
Sex 0.36 .002 93
Male
Female 0.24 < .0001 130
Region 0.37 < .0001 251
US and Canada 0.10 .001 29
Europe
Japan and
Australia
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
In favor of everolimus In favor of placebo
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
 Second-line Everolimus vs Placebo
in mRCC: Adverse Events
Everolimus Placebo
Adverse Event, % (n = 269) (n = 135)
All Grades Grade 3 All Grades Grade 3
Stomatitis* 40 3 8 0
Fatigue 20 3 16 <1
Asthenia 18 1 8 <1
Rash 25 <1 4 0
Diarrhea 17 1 3 0
Nausea 15 0 8 0
Mucosal inflammation 14 1 2 0
Cough 12 0 4 0
Infections* 10 2 2 0
Pneumonitis* 8 3 0 0
Dyspnea 8 1 2 0

*Significant difference between sum of grade 3/4 events for everolimus and placebo groups (P < .05).
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
 Sunitinib in Bevacizumab-Refractory mRCC
(Phase II): Best Response
Response* n %
(N = 61)
PR 14 23
95% CI: 13% to 36%
SD 36 59
No. with tumor shrinkage 32 52
No response
Progression 5 8
Indeterminate/missing 6 10

*Assessed with RECIST.

Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3743-3748.

 Axitinib in Patients With Sorafenib-
Refractory mRCC: Best Response
Response n %
(N = 62)
PR 14* 23
95% CI: 13% to 35%
SD 20 32
No. with tumor shrinkage 18† 29

No response
Progression 16 26
Indeterminate/missing 12 19
*1/14 patients who had previous sorafenib and sunitinib treatment had a PR.
†
9/14 patients who had previous sorafenib and sunitinib treatment had tumor shrinkage.

Rini B, et al. ASCO 2007. Abstract 5032.

 High-Dose IL-2 for TKI Failures
• Retrospective analysis of 16 mRCC patients previously treated with anti-VEGF TKI
– All 16 assumed they could receive IL-2 therapy after treatment
• Median doses for cycle 1: 18/28 (64%)
• Toxicities that prevented further treatment
– Bullous pemphigoid
– Irreversible cardiomyopathy
– Myocarditis and severe angina
– Sudden fatal cardiac arrest
– Hypotension and bowel ischemia
• Incidence of severe (grade 3-5) cardiac toxicities: 50%
– Compare with 8.5% in Cytokine Working Group phase III trial
• No objective responses seen

Schwarzberg T, et al. ISBTC 2007. Abstract.

 Selected Trials of Second-Line
Agents + Targeted Agents
Agent Population N OR/TS, Median PFS,
Mos Mos
Sunitinib[1] Phase II: Bev refractory 62 23/75 7.1
Axitinib[2] Phase II: Sorafenib refractory 62 23/55 7.4
Sorafenib[3] Phase II: Bev or sunitinib 26 3/38 3.8
refractory each
Everolimus[4] Phase III: Everolimus vs placebo 410 1/50 4.0
in TKI refractory
Temsirolimus[5] Phase III: Temsirolimus vs 480
sorafenib in patients previously
treated with sunitinib
Axitinib[6] Phase III: Axitinib vs sorafenib in 540
previously treated patients

1. Rini B, et al. J Clin Oncol. In press. 2. Rini B, et al. ASCO 2007. Abstract 5032. 3. Sheppard D, et
al. ASCO 2008. Abstract 5123. 4. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456. 5. ClinicalTrials.gov.
NCT00474786. 6. ClinicalTrials.gov. NCT00678392.
 RCC: Current NCCN Treatment
Paradigm
First Line Second Line
(Clear-cell histology) 1. Clinical trial
Nephrectomy + 1. Clinical trial 2. Sorafenib‡
metastasectomy or 2. Sunitinib* 3. Sunitinib‡
Stage IV CRN 3. Temsirolimus 4. Temsirolimus§
(metastatic) (if unresectable, (poor-prognosis 5. IFN¶
proceed to first-line pts)* 6. High-dose IL-2¶
systemic therapy) 4. Bev + IFN* 7. Low-dose IL-2 ±
IFN¶
5. High-dose IL-2† 8. Bev¶
6. Sorafenib† 9. BSC
*Category 1.
†
Selected patients.
‡
Category 1 following cytokine therapy and category 2A following TKI.
§
Category 2A following cytokine therapy and category 2B following TKI.
¶
Category 2B.

NCCN. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

 Mensajes para mRCC
 El sunitinib conserva eficacia después de Bevacizumab
 IL-2 es tóxico y sin eficacia en >= 1 línea

Elucubraciones
 Sequencing data will strengthen Bev + IFN
1st-line position
1 year 2 years 3 years

IFN 13 months

Sunitinib
~2 years

Avastin + IFN

Avoren (retrospective analysis) >3 years

Avastin, 1st line Subsequent TKI 38.6 months vs.
n=113
33.6 months,
HR=0.8
 Terapia sistémica en mRCC
Opciones y flujos
 Curación en 6-10%
Última línea
 Alta toxicidad
 Aprox. 5-10% de mRCC Sorafenib
Sorafenib
5
IL-2
IL-2 altas
altas dosis
dosis

Bevacizumab
Bevacizumab ++ IFN
IFN Everolimus
Everolimus
MSKCC 1
MSKCC no
no riesgo
riesgo alto
alto
4
5

Asignación de riesgo 2 Sunitinib

Sunitinib
6

MSKCC
MSKCC riesgo
riesgo alto
alto4 Temsirolimus
Temsirolimus Sorafenib
Sorafenib
3

 Duplica supervivencia libre

de progresión
 Pobre pronóstico

1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111; Rini, BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422-5428.
2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281
 Evidencia 1
4. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
5. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
6. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134
 Bevacizumab en cáncer renal metastásico
primera línea
Conclusiones

Eficacia
Eficacia
 En
En combinación
combinación concon ifn
ifn es
es superior
superior al al ifn
ifn
 Buen
Buen perfil
perfil de
de seguridad
seguridad
 Toxicidad
Toxicidad aceptable
aceptable
 Permite
Permite reducción
reducción de
de dosis
dosis de
de ifn,
ifn, sin
sin pérdida
pérdida de
de respuesta
respuesta
 Buena
Buena respuesta
respuesta con
con TKIs
TKIs luego
luego dede Bevacizumab
Bevacizumab ++ ifn
ifn

No
No incrementa
incrementa la
la supervivencia
supervivencia global
global
 Como
Como tampoco
tampoco la
la incrementan
incrementan los
los TKIs
TKIs en
en mRCC
mRCC riesgo
riesgo intermedio
intermedio oo bajo
bajo