Adrenoleucodistrofia

Cruz Lpez Pablo Jos Mara.
Trastorno gentico progresivo,

que afecta a las glndulas
suprarrenales, la mdula espinal
y la sustancia blanca del sistema
nervioso.

Enfermedad peroxisomal,
incapacidad para degradar
A.G.L.C.M.L.

Gen responsable en Xq28.

Expresin fenotpica variable.

1910: Haberfeld y Spieler presentan el primer caso.
o Nio de 6 aos previamente sano.
o Hiperpigmentacin en piel, deterioro de agudeza visual y disminucin
en rendimiento escolar.
o Meses posteriores: Incontinencia, pierde capacidad de hablar,
tetraparesia espstica, evoluciona a incapacidad para caminar.
o Hospitalizado a los 7 aos, fallece meses despus.
o Hermano mayor fallece a los 8 por enfermedad similar.

Examen histolgico post-mortem:
o Cambios en materia blanca del cerebro.
o Acumulacin de linfocitos y clulas plasmticas en S.N.C.
Historia de ALD-X. Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D
1923: Siemerling y Creutzfeldt.
o Nio con progresin similar a la enfermedad descrita por Haberfeld y
Spieler.
o Encuentran atrofia en corteza suprarrenal.

1963: 9 casos ms, todos los pacientes eran de sexo masculino.

1970: Se introduce el nombre: Adrenoleucodistrofia.

1972: Powers, Schaumburg, y Johnson.
o Clulas adrenales tenan inclusiones de lpidos. Esteres de colesterol con
exceso de cidos grasos de cadena muy larga.

1981: Se mapea el locus ALD-X en el segmento terminal del brazo
largo del cromosoma X, Xq28. (Migeon et al., 1981).
Historia de ALD-X. Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D
Se presenta pacientes de todo el mundo.

No es especfica de algn grupo tnico.
1:17.000 recin nacidos.
Datos sobre Adrenoleucodistrofia ligada al X. Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D. January
24th 2012.
De carcter gentico.

Ligada al cromosoma X.

Se ha localizado el gen ABCD1 en el
cromosoma Xq28, este gen codifica
una protena de la membrana
peroxisomal.
o ATP-binding cassete subfamilia D.
(1)

En las mujeres no se expresa, por la
presencia de una copia normal del
gen en el otro cromosoma X.
(2)

1.- Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Girs M1; Gutirrez-Solana L. G2; Pedrn C2; Coll J3;Pineda M4; Campistol J4; L Gmez4;
2.- Datos sobre Adrenoleucodistrofia ligada al X. Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D. January 24th 2012.
Enfermedad
metablica
hereditaria.

Defecto en
lignocerol-CoA
ligasa. (Enzima
del peroxisoma)
Los AGCML se
acumulan
principalmente
en cerebro y
suprarrenales.
Acumulacin
de cidos grasos
de cadena muy
larga en tejidos
del cuerpo.
La vaina de
mielina que
rodea los
nervios se
destruye.
El mal
funcionamien
to de las
suprrarenales
produce
Addison.
La acumulacin de cidos
grasos es debido a la
incapacidad para degradarlos,
por la falla enzimtica en el
peroxisoma.
Figura adaptada de: Engelen, Kemp & van Geel: Van gen naar ziekte; X-gebonden adrenoleukodystrofie (Del gen a la enfermedad;
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X). Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152:804-808. Con el permiso de la Nederlands Tijdschrift v
Se relaciona
directamente con la
acumulacin de
AGCML.
Los AG se degradan
en los peroxisomas.
Todas las clulas
tienen peroxisomas
(excepto eritrocitos)
Fallo esencial en la
protena ALDp.
La protena es
esencial para
transportar AGCML
hacia el peroxisoma.
No hay degradacin
de los AGCML.
Acumulacin en
tejidos: Cerebro y
suprarrenales.
Desmielinizacin de
las vainas en cerebro:
Problemas
neurolgicos.
Insuficiencia
suprarrenal.
1.- Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Girs M1; Gutirrez-Solana L. G2; Pedrn C2; Coll J3;Pineda M4; Campistol J4; L Gmez4; 2.-
Datos sobre Adrenoleucodistrofia ligada al X. Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D. Ja
En funcin de la edad de comienzo.
Adrenoleucodistrofia
Adrenoleucodistrofia Neonatal: Lactantes con deterioro
neurolgico, signos de disfuncin de la corteza suprarrenal.
Retraso mental, fallecen antes de los 5 aos de edad.
ALD Infantil: Enfermedad de Schilder, comienza en
infancia o adolescencia. Cuadro degenerativo neurolgico
que evoluciona hasta demencia grave. Deterioro en habla y
marcha.
ALD del adulto: Ms leve que la anterior; final de
adolescencia. Insuficiencia suprarrenal por muchos aos
antes que los sntomas neurolgicos.
Es la ms comn.
Adrenoleucodistrofia. Asociacin Espaola contra la Leucodistrofia. 06-Jul-2011.
Forma cerebral infantil
(CIALD)
Adrenomieloneuropata
(AMN)
Addison / Asintomtico.
Fenotipo de las mujeres
heterocigotas de X-ALD
La expresin fenotpica es variable. Desde la grave forma cerebral infantil, hasta la
asintomtica.
.- Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Girs M1; Gutirrez-Solana L. G2; Pedrn C2; Coll J3;Pineda M4; Campistol J4; L Gmez4;
Lesiones desmielinizantes en las zonas parieto-occipitales.

Asociacin a un importante componente inflamatorio.

Destruccin de mielina y oligodendrocitos por: Linfocitos,
astrocitos y macrfagos reactivos.

Linfocitos en bordes de zonas desmielinizadas y
astrocitos/macrfagos en zonas normales o leve afectadas.

Estas ltimas tienen: TNF-alfa / IL-1, MCH II, B-TGF y CD1.
CD8 infiltran materia
blanca normal
Los oligodendrocitos
mueren por citolisis.
No se sabe si la inflamacin es
primaria o secundaria a un
proceso inicial de
desmielinizacin.
Al parecer la presencia de
lpidos complejos son los
antgenos iniciales de la cascada
inflamatoria.
Estos antgenos seran
especficos del SNC.
Hay acumulacin de C26:0 en
la materia blanca de todos los
fenotipos y hay disminucin de
protenas relacionadas al
metabolismo de los AGCML
(Como la BG1 y PMP69)
Adrenoleucodistrofia
Adrenoleucodistrofia Cerebral Infantil (CCALD o
CCER)
Adrenomieloneuropata (AMN)
Addison / Asintomtico.
Fenotipo de las mujeres heterocigotas de X-ALD
.- Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Girs M1; Gutirrez-Solana L. G2; Pedrn C2; Coll J3;Pineda M4; Campistol J4; L Gmez4; 2.-
Forma clsica.

Se presenta en la infancia
(4 y 10).

35% de los px con ALD-
X.

Problemas de
concentracin y
aprendizaje.
Cambios en
comportamiento.

Problemas de visin y
audicin, coordinacin y
dificultad en la marcha.

Rpidamente progresivo y
conducen a una
discapacidad grave con
parapesia espstica.
Dificultades para tragar.

Alteracin de la
conciencia.

Muerte entre 2 y 4 aos
despus de la aparicin de
sntomas.

Deterioro de funcin
suprarrenal (Addison).
Addison se puede tratar
con reemplazo hormonal.

El pronstico de CCALD
sin tratar es pobre.

Discapacidad severa y
muerte.
Es la forma ms comn.

Casi todos los pacientes
con ALD-X que llegan a
edad adulta, desarrollan
AMN. (3/4 dcada).

Se afecta mdula espinal y
nervios perifricos.

70% Addison y/o Insuf.
Testicular.
Cierta dificultad para
caminar, alteraciones de
esfnteres.

Discapacidad progresiva.

Esperanza de vida normal,
a menos que desarrollen
desmielinizacin cerebral
(20%).
10-20% slo padecen
insuficiencia suprarrenal.

Addison primario, sin
afeccin neurolgica.

Otros son libres, solo
con elevacin de
AGCML.
Tienen riesgo elevado
de presentar fenotipos
antes mencionados.

X-ALD es la 2 causa de
Addison despus de la
tuberculosis.
Ms de la mitad de las
heterocigotas presentan alteracin
neurolgica.

A partir de la cuarta dcada.

Progresin muy lenta y sntomas
parecidos a la AMN.

Puede ser diagnosticada
errneamente como Esclerosis
Mltiple.
Se basa en:
o Presentacin clnica.
o Neuroimagen.
o Estudio de los AGCML.

Diagnstico bioqumico en los
familiares es crucial.
o Diagnostica a varones hemicigotos
presintomticos.
Posible instauracin de un tratamiento
preventivo.
o Mujeres heterocigotas.
Para ofrecer consejo gentico.
.- Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma
X Girs M1; Gutirrez-Solana L. G2;
Pedrn C2; Coll J3;Pineda M4; Campistol
J4; L Gmez4; 2.-
Incremento de AGCML.
o cido hexacosanoico (C26:0).
o cido ligncrico (C24:0).
o Relacin de ellos con el cido behnico (C22:0).

Dosificacin mediante cromatografa de gases.

Se recomienda utilizacin de sangre total recogida sobre EDTA
para el anlisis completo.

Estudio mutacional corrobora el diagnstico.
o No aade ms informacin sobre el curso clnico del paciente.
J4; L Gmez4; 2.-
Estudio de la mutacin.

Incrementos de AGCML en suero
y/o fibroblastos.
o Solo 80% de la deteccin de
heterocigotas obligadas.

En caso de normalidad de AGCML
, no se excluye el estado de portador
de X-ALD, hasta el estudio de
mutacin.
J4; L Gmez4; 2.-
Prerrequisito indispensable:
Determinacin del sexo fetal.

Estudio molecular directamente en
Vellosidades coriales.

Estudio de herencia del cromosoma X.
o A travs de marcadores polimrficos.

Segunda opcin: AGCML en clulas
fetales.
o Vellosidades coriales o clulas amniticas.
Cultivo de hasta 4 semanas. (Puede haber
errores).
Hasta el momento
No se ha conseguido un tratamiento
eficaz
Ni en curacin, ni en prevencin.
De las alteraciones neurolgicas.
Adrenoleucodistrofia ligada al cromoxoma X. A propsito de un nuevo caso. A. Mignorance Delgad, C. Tabernero Prez, J. Tapia Muoz, M.J.
Martn Aguado. An Esp Pediatr 1999.
Reemplazo de esteroides adrenales obligatorias para aquellos
con Addison.

Trasplante de clulas madre hematopoyticas, puede
funcionara para detener la progresin de la enfermedad.
o Jvenes.
o Pacientes pre-sintomticos.
o Signos de desmielinizacin cerebral demostrables.

Lovastatina puede tener efecto sobre los AGCML.
o Pero no se ha podido reproducir el hallazgo.

Datos sobre Adrenoleucodistrofia ligada al
X. Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi,
M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D. Ja
Tratamiento sintomtico.
o Control de la funcin adrenal.
o Tratamiento de la espasticidad (Bacofen) + Fisioteraputico.
o Crisis comiciales se tratan con frmacos antiepilpticos.

Tratamiento diettico preventivo.
o Bases bioqumicas.
Adicin de precursores que compitan con los cidos grasos saturados.
Glicerol trioleato / Glicerol trierucato 4:1 (Aceite de Lorenzo).
o Dieta: Disminuir maz, ssamo, cacahuate, y alimentos ricos en grasa
saturada.
J4; L Gmez4; 2.-
Pauta de seguimiento.
o En pacientes susceptibles de poder necesitar trasplante de progenitores
hematopoyticos, debe ser de forma peridica y protocolizada.
Exploracin neurolgica; estudios neuropsicolgicos; pruebas
neurorradiolgicas (RM cerebral/espectroscpica).

Parmetros clnicos.
o Peso y talla / Exploracin fsica completa.
o Examen neurolgico (Ecala de Kurtze o de Raymond).
o Evaluacin neuropsicolgica y de la inteligencia.
o Resonancia Magntica Cerebral (Siempre mismo protocolo).
o Funcionalismo adrenal.
o Potenciales evocados auditivos, visuales y somatosensoriales.
J4; L Gmez4; 2.-
Bases bioqumicas.
o Pueden entrar al S.N.C. y transformarse en microgla.
o Pueden degradar AGCML o proveer factores correctivos.

Fenotipos a aplicar:
o Pacientes con X-ALD confirmada con evidencia de enfermedad precoz
y bien definida.
o Nuevas lesiones en RMC y la RM espectroscpica.
o Captacin de gadolinio tpica.
o Afectacin neuropsicolgica progresiva.
o Nuevos sntomas neurolgicos.
J4; L Gmez4; 2.-
Bsqueda del donante compatible,
inmediatamente despus del dx bioqumico.

No utilizar una heterocigota de X-ALD.

Mortalidad de 10% si familiar; 30% si no hay
relacin.

TPH no corrige la insuficiencia adrenal.

No usarse en pacientes asintomticos, sin
evidencia en RMC.

No indicado en formas cerebrales avanzadas.
J4; L Gmez4; 2.-
Nathalie
Carter.

Patrick
Aubourg.

Et al.
Del hospital Saint Vincent de Paul,
en Pars.
Han tratado con xito a dos nios
de 7 aos. (Con signos tempranos)
La progresin de la enfermedad se
detuvo despus de 14-16 meses.
Datos sobre Adrenoleucodistrofia ligada al
X. Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi,
M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D. Ja
Se est usando como prueba
piloto.

Trasplantes autlogos de
mdula sea, tras correccin
gnica.

Correccin de la Beta-
oxidacin peroxisomal,
despus de la transferencia
viral del cDNA en fibroblastos
y clulas hematopoyticas.
.- Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Girs M1; Gutirrez-Solana L. G2;
Pedrn C2; Coll J3;Pineda M4; Campistol J4; L Gmez4; 2.-
Bases bioqumicas.
o Puede reducir o abolir la respuesta inflamatoria cerebral, asociada a la
forma rpida y progresiva de la enfermedad.
o Se ha experimentado con Beta-interfern, ciclofosfamida, ciclosporina,
Igs y pentoxifilina.

Terapia farmacolgica.
o Estatinas Para reduccin de los AGCML en el suero de los
pacientes.
As mismo, aumentan B-oxidacin del C24:0 en los fibroblastos.

o Lovastatina Bloquea la induccin de la ntrico xido sintasa
inducible.
As como de las citocinas proinflamatorias en los astrocitos, microgla y
macrfagos.
Varn. 45 aos, natural y procedente de Piura, agricultor.

Antecedentes personales: Enfermedad de Addison (EA) desde
los 22 aos, tratamiento con prednisona (7.5 mg/dl),
hospitalizado en 2 ocasiones, en el ao 2007.

Antecedentes familiares: Hermano mayor con diagnstico de
EA desde la infancia, falleci a los 20 aos.

Enfermedad actual: Ingresa por conducta deshinibida, agitacin
psicomotriz de instalacin progresiva, no poda caminar por
debilidad en miembros inferiores. Suspendi prednisona en las
2 semanas previas
Examen Fsico: 80/50 mmHg; FC: 104 lpm; FR: 12/min.
Deshidratado, piel pigmentada. Tiroides, Cardiorrespiratorio y
abdomen sin alteraciones. Sistema nervisio: Orientado, agitado,
inquieto, actitud desordenada; cuadriparesia flcida, a
predominio de miembros infriores; relfejos 3+/4+, reflejo
palmomentoniano positivo.

Exmenes auxiliares: Leucocitos, 4000/microL; linfocitos 16%;
Glucosa 150 mg/dL; Sodio, 99 mEq/L; Potasio: 4.2 mg/dL;
Creatinina 1.1 mg/dL; Urea 42 mg/dL; TSH 2.4 microUI/mL.

Electromiografa: Polineuropata axonal difusa en 4 miembros.
Test psicomtricos: Frontalizacin.

RM: Desmielinizacin a predominio de
lbulos parietoccipitales, en forma difusa;
atrofia cortical.

Evolucin: Tratamiento de hiponatremia,
reposicin de fluidos, electrlitos, se
reinstala corticoides, cuadro
neuropsiquitrico no mejor. Paciente
contina con conducta psictica y deterioro
neurolgico en forma progresiva. Ocho
meses despus del alta, postrado y sin
reconocer a familiares, fallece.
Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Girs M1;
Gutirrez-Solana L. G2; Pedrn C2; Coll J3;Pineda M4;
Campistol J4; L Gmez4; 2.-
Datos sobre Adrenoleucodistrofia ligada al X. Marc Engelen,
M.D., Cyntia Amorosi, M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D. Ja
Adrenoleucodistrofia ligada al cromoxoma X. A propsito de
un nuevo caso. A. Mignorance Delgad, C. Tabernero Prez, J.
Tapia Muoz, M.J. Martn Aguado. An Esp Pediatr 1999.
Adrenoleucodistofia: Reporte de un caso. Julio Sifuentes-
Moreno, Helard Manrique Hurtados, Jos Sols-Villanueva,
Valentn, Alberto Quintanilla, Magnolia Navarro-Falcn.

Adrenoleucodistrofia. Federacin Espaola de Enfermedades
Raras. Entidad de Utilidad Pblica.
Datos sobre Adrenoleucodistrofia ligada al X (Versin en
castellano). Aurora Pujol, Ph.D and Stephan Kemp, Ph.D.
Historia de ALD-X. Marc Engelen, M.D., Cyntia Amorosi,
M.Sc., and Stephan Kemp, Ph.D
Adrenoleucodistrofia ligada al X en ocho casos colombianos.
Olga Echeverri P., Eugenia Espinosa G., Hugo Moser W.,
Olga Pea S., Luis Barrera A.

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