TOXICOLOGIA OCUPACIONAL

Sixto Alfonso Pramo

Quintero
Mdico Especialista En
Salud Ocupacional
Corporacin Universitaria
Minuto de Dios
Regional Huila
18/02/14 1 TODA SUBSTANCIA ES
TXICA, DEPENDE DE LA
DOSIS
Sndrome del Pez Rojo
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EVALUACIN
1. Un examen escrito con valor del 35%
2. Segundo examen escrito con valor del 35%
3. Un examen final Oral con un valor del 30%
CONDICIONES
1. Siempre habr llamado a lista y se anotan
todas las fallas.
2. No se permite en clase dispositivos
electrnicos prendidos: celulares, tablas y PC
3. Durante las pruebas los dispositivos
electrnicos no se admitir en el saln de
clases.
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3
Todos buscamos proteccin
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TOXICOLOGIA OCUPACIONAL
TEXTOS
RECOMENDADOS
Toxicologa
Ambiental
Ocupacional
Autora: Maritza
Rojas M.
Bogot. Editorial U.
Rosario
526 Pginas.
. Toxicologa Laboral
Autor: Nelson F.
Albiano
(Bajar de internet)
Enciclopedia de la
OIT
Toxicologa Captulo
33
Directora del
captulo
Ellen K. Silbergeld
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Temas de la materia
1. Introduccin a la Toxicologa
2. Historia de la Toxicologa General y Ocupacional.
3. Toxicologa Ocupacional y Principios.
4. Importancia de la Toxicologa en la Salud.
5. Ambiente Laboral y uso de drogas licitas e ilcitas.
6. Generalidades sobre metales y metaloides de importancia
ocupacional.
7. Plomo, Mercurio, Arsnico y Cadmio, Cromo y Nquel
8. Plaguicidas e hidrocarburos.
9. Disruptores endocrinos
10. Toxicogenmica y medio ambiente
11. Toxicologa de la Reproduccin y neurotoxicologa
12. Toxicologa Analtica

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1. Introduccin a la Toxicologa
1. PRINCIPIOS GENERALES DE LA
TOXICOLOGA
A. EXPOSICIN, DOSIS, RESPUESTA:
Toxicidad: Es la capacidad intrnseca que
posee un agente qumico de
producir efectos adversos sobre un
rgano.
Xenobiticos: Toda sustancia extraa al
organismo. Ej: Los Frmacos, las
sustancias qumicas industriales,
los venenos naturales, y los
contaminantes del medio
ambiente.
Compuestos Endgenos: Son aquellos
que no son extraos al organismos,
como las hormonas, enzimas,
pptidos, saliva, semen, leche.


Peligro : La posibilidad de que la
toxicidad sea efectiva en un contexto
o situacin determinados.
Riesgo: La probabilidad de que produzca
un efecto adverso especfico. Suele
expresarse n % de casos en una
poblacin dada en un periodo
Relacin dosis-efecto es la relacin entre
la dosis y el efecto a nivel individual.
Un incremento de la dosis puede
incrementar la intensidad de un
efecto o su gravedad. Puede
obtenerse una curva de dosis-efecto
a nivel de todo el organismo, de la
clula o de la molcula diana. Hay
algunos efectos txicos, como la
muerte o el cncer, que no tienen
grados, sino que son efectos de
todo o nada. tiempo.


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Introduccin a la Toxicologa
La relacin dosis-
respuesta es la
relacin entre la
dosis y el porcentaje
de individuos que
presentan un
determinado efecto.
Al incrementarse la
dosis lo normal es
que aumente el
nmero de individuo
afectados en la
poblacin expuesta.
El establecimiento de
las relaciones dosis-
efecto y dosis-
respuesta es esencial
en toxicologa.
En lo estudios
mdicos
epidemiolgicos
suele utilizarse como
criterio para aceptar
una relacin causal
entre un agente y
una enfermedad el
hecho de que el
efecto o la respuesta
sean proporcionales
a la dosis.
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Efectos: Curvas dosis respuestas
Pueden establecerse varias curvas de dosis-
respuesta respecto de una misma sustancia
qumica una curva para cada tipo de efecto.
En la mayora de los efectos txicos (estudios
en poblaciones grandes), la curva de dosis-
respuesta tiene una forma sigmoidea.
Hay por lo general un intervalo de dosis bajas
en el que no se detecta respuesta alguna; al
aumentar la dosis, la respuesta sigue una curva
ascendente que normalmente llega a una
meseta cuando la respuesta es del 100 %.
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Curva de Dosis- Respuesta: lineal
La pendiente de la curva vara segn la
sustancia qumica de que se trate y tambin
entre los diferentes tipos de efectos. En el caso
de algunas sustancias que tienen efectos
especficos (carcingenos, iniciadores,
mutgenos) la curva de dosis-respuesta podra
ser lineal desde la dosis cero dentro de un
determinado intervalo de dosis. Esto significa
que no hay un umbral y que hasta las dosis
pequeas representan un riesgo. Por encima de
ese intervalo de dosis, el riesgo puede
incrementarse a una tasa superior a la lineal.
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Variacin de la Exposicin
La variacin de la exposicin a lo largo del da
y la duracin total de la exposicin a lo largo de
toda la vida del sujeto pueden ser importantes
para el resultado (respuesta) ya sea como un
nivel de dosis media, promediado o incluso
integrado.
Los picos de exposicin muy altos pueden ser
ms nocivos que un nivel de exposicin ms
uniforme. As ocurre en el caso de algunos
disolventes orgnicos.
En el de algunas sustancias carcingenas, en
cambio, se ha demostrado experimentalmente
que el fraccionamiento de una nica dosis en
varias exposiciones con la misma dosis total
puede ser ms eficaz en la produccin de
tumores.
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LA DOSIS
La dosis suele definirse como la cantidad de
un xenobitico que entra en un organismo (en
unidades como mg/kg de peso corporal). La
dosis puede expresarse de diferentes maneras
(ms o menos informativas): dosis de
exposicin, que es la concentracin en el aire
del contaminante que se inhala durante un
determinado perodo de tiempo (en el mbito
de la higiene industrial, normalmente ocho
horas), o dosis absorbida o retenida (llamada
tambin carga corporal en higiene industrial),
que es la cantidad presente en el cuerpo en
un determinado momento durante la
exposicin o despus de ella. La dosis tisular
es la cantidad de sustancia en un determinado
tejido, y la dosis diana es la cantidad de
sustancia (por lo general un metabolito) unida
a la molcula crtica
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TXICO = TOXICOZ = PROPIO PARA
ARCOS Y FLECHAS
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La dosis Diana
La dosis diana puede expresarse en mg de
sustancia qumica unida por mg de una
determinada macromolcula del tejido. Para la
aplicacin de este concepto se precisa
informacin sobre el mecanismo de la accin
txica a nivel molecular. La dosis diana est
asociada con ms precisin al efecto txico. La
dosis de exposicin y la carga corporal pueden
obtenerse con ms facilidad, pero su relacin
con el efecto es menos precisa.
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Dosis = Concentracin x Tiempo de
Exposicin
En el concepto de dosis se suele incluir un
elemento temporal, aun cuando no se exprese
siempre. Segn la ley de Haber, la dosis terica
es:
D = ct
donde D es la dosis,
c es la concentracin del xenobitico en el
aire y
t la duracin de la exposicin a la sustancia
qumica.
Cuando este concepto se utiliza al nivel de
rganos o molculas diana, puede utilizarse la
cantidad por mg de tejido o de molcula en un
perodo de tiempo determinado.
El aspecto temporal suele ser ms
importante para comprender
las exposiciones reiteradas y los efectos
crnicos que en el caso
de las exposiciones nicas y los efectos
agudos.
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Efectos Aditivos
Se producen efectos aditivos cuando hay una
exposicin a una combinacin de sustancias
qumicas en la que simplemente se suman las
diversas toxicidades individuales
(1+1= 2)
Cuando varias sustancias actan a travs del
mismo mecanismo se presupone la aditividad de
sus efectos, aunque no siempre ocurre as en la
realidad.
La interaccin entre varias sustancias puede
tener como resultado una inhibicin
(antagonismo), en la que el efecto es menor de
lo que sera la suma de los efectos individuales
(1+1< 2)
Tambin puede ocurrir lo contrario, es decir,
que una combinacin de sustancias produzca un
efecto mayor que la suma de los efectos
individuales (mayor respuesta entre individuos o
incremento de la frecuencia de respuesta en una
poblacin), y entonces se habla de sinergismo
(1+1>2)
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EL TIEMPO DE LATENCIA
El tiempo de
latencia es el tiempo
que transcurre entre
la primera
exposicin y la
aparicin de un
efecto o respuesta
observable. Esta
expresin suele
utilizarse en el caso
de los efectos de los
carcingenos, en los
que los tumores
pueden aparecer
mucho tiempo
despus del
comienzo de la
exposicin y a veces
mucho tiempo
despus de que sta
haya cesado.
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LA DOSIS UMBRAL
Un umbral de dosis es un nivel de la dosis por
debajo del cual no hay ningn efecto
observable. Se cree que existen umbrales en el
caso de determinados efectos, como los efectos
txicos agudos, pero no en el de otros, como los
efectos carcingenos (por iniciadores de la
formacin de aductos de ADN).
No obstante, la mera ausencia de respuesta
en una poblacin dada no debe entenderse
como prueba de la existencia de un umbral. La
ausencia de respuesta podra deberse a sencillos
fenmenos estadsticos: es posible que un
efecto adverso que se produce con baja
frecuencia no sea detectable en una poblacin
pequea.
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La Dosis Letal 50 o DL/50
y la Dosis Efectiva 50 p DE/50
La DL50 (dosis letal) es la dosis que produce
una mortalidad del 50 % en una poblacin
animal. La DL50 sola considerarse en la
bibliografa ms antigua como una medida de la
toxicidad aguda de las sustancias qumicas. A
mayor DL50, menor toxicidad aguda. De una
sustancia qumica muy txica (con una DL50
baja) se dice que es potente. No hay una
correlacin necesaria entre la toxicidad aguda y
la toxicidad crnica.
La DE50 (dosis efectiva) es la dosis que
produce en el 50% de los animales un efecto
especfico no letal.
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El nivel sin efecto adverso observado
NOEL (NOAEL)
El NOEL (NOAEL) es el nivel sin efecto
(adverso) observado, o la dosis ms alta que
no produce efecto txico.
Para establecer un NOEL se necesitan
mltiples dosis, una poblacin amplia e
informacin complementaria para garantizar
que la ausencia de respuesta no es un mero
fenmeno estadstico. El LOEL es la mnima
dosis efectiva observada en una curva de
dosis-respuesta,(es decir, la dosis mnima) que
produce un efecto.
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Factor de Seguridad o Factor de
Proteccin
Un factor de seguridad es un nmero
convencional, arbitrario, por el que se divide el
NOEL o el LOEL obtenidos en experimentos con
animales para establecer una dosis permisible
provisional en los seres humanos. Suele
utilizarse en la esfera de la toxicologa
alimentaria, pero puede emplearse tambin en
la toxicologa laboral. A veces se utiliza tambin
un factor de seguridad para extrapolar a
poblaciones mayores datos obtenidos en
poblaciones pequeas. Los factores de
seguridad van de 100 a 103. Tpicamente, un
factor de seguridad de 2 puede ser una
proteccin suficiente contra efectos menos
graves (como la irritacin), mientras que en
efectos muy graves (como el cncer) puede
utilizarse hasta un factor de 1.000
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LAS EXTRAPOLACIONES
Las extrapolaciones son estimaciones
tericas, cualitativas o cuantitativas, de la
toxicidad (extrapolaciones del riesgo) que se
obtienen trasladando datos de una especie a
otra o bien una serie de datos de dosis-
respuesta (generalmente en el intervalo de dosis
altas) a zonas de la dosis-respuesta sobre las que
no existen datos. Por lo general han de hacerse
extrapolaciones para predecir las respuestas
txicas fuera del intervalo de observacin.
Para las extrapolaciones se elaboran modelos
matemticos que se basan en el conocimiento
del comportamiento de la sustancia qumica en
el organismo (modelos toxicocinticos) o en el
conocimiento de las probabilidades estadsticas
de que se produzcan determinados hechos
biolgicos (modelos biolgicos o mecanicistas).
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El rgano Diana
El rgano diana es el rgano principal o ms
sensible afectado tras la exposicin. Una misma
sustancia qumica que entra en el cuerpo por
diferentes rutas de exposicin, tasa de dosis,
sexo y especie puede afectar a diferentes
rganos diana. La interaccin entre las
sustancias qumicas, o entre las sustancias
qumicas y otros factores, puede afectar
tambin a diferentes rganos diana.
Los efectos agudos son los que se producen
tras una exposicin limitada y poco tiempo
despus de sta (horas, das), y pueden ser
reversibles o irreversibles.
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Efectos Crnicos, Exposicin Aguda y
Tolerancia
Los efectos crnicos se producen tras una
exposicin prolongada (meses, aos, decenios)
y/o persisten despus de que haya cesado la
exposicin.
La exposicin aguda es una exposicin de
corta duracin, mientras
que la exposicin crnica es una exposicin de
larga duracin (a veces toda la vida).
La tolerancia a una sustancia qumica es el
fenmeno que se produce cuando repetidas
exposiciones tienen como resultado una
respuesta ms baja de la que sera de esperar
sin tratamiento previo.
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Captacin y disposicin
Procesos de transporte
Difusin: Para entrar en el organismo y llegar
al lugar en el que producen el dao, las
sustancias extraas han de atravesar varias
barreras, entre ellas las clulas y sus
membranas.
La mayora de las sustancias txicas atraviesa
las membranas pasivamente, por difusin. Por
este proceso, las molculas hidrosolubles
pequeas pasan por los canales acuosos, y las
molculas liposolubles se disuelven en la
parte lipdica de la membrana despus la
atraviesan por difusin.
El etanol, que es una pequea molcula hidro
y liposoluble, se difunde rpidamente a travs
de las membranas celulares
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Difusin Facilitada
Difusin de cidos y bases dbiles.
Los cidos y bases dbiles pueden atravesar
fcilmente las membranas en su forma
liposoluble no ionizada, mientras que las formas
ionizadas son demasiado polares para pasar. El
grado de ionizacin de estas sustancias depende
del pH. Si entre un lado y otro de una membrana
hay un gradiente de pH, se acumularn en slo
uno de los lados.
La excrecin urinaria de los cidos y bases
dbiles depende en gran medida del pH de la
orina.
El pH fetal o embrionario es algo ms alto que
el pH materno, lo que produce una ligera
acumulacin de cidos dbiles en el feto o
embrin
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Transporte Activo
Transporte activo
Algunas sustancias atraviesan las membranas
celulares mediante un transporte activo. Ese
transporte se realiza con la mediacin de
protenas transportadoras en un proceso
anlogo al de las enzimas. El transporte activo es
similar a la difusin facilitada, pero puede
producirse en contra de un gradiente de
concentracin.
Necesita un aporte de energa, y un inhibidor
metablico puede bloquear el proceso. Los
contaminantes ambientales casi nunca se
transportan activamente. Una excepcin es la
secrecin y reabsorcin activas de metabolitos
cidos en los tbulos renales.
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Fagocitosis, transporte en los flujos
corporales y Filtracin
LA FAGOCITOSIS
Es un proceso en virtud del cual clulas
especializadas, como los macrfagos, capturan
(engloban) partculas y despus las digieren.
Esta modalidad de transporte desempea un
papel importante por ejemplo en la eliminacin
de partculas de los alveolos.
TRANSPORTE EN LOS FLUJOS CORPORALES.
Las sustancias se mueven asimismo por el
cuerpo con el movimiento del aire en el sistema
respiratorio durante la respiracin y con los
movimientos de la sangre, la linfa o la orina.
FILTRACIN.
Debido a la presin hidrosttica u osmtica,
grandes cantidades de agua atraviesan los poros
del endotelio. Todo soluto que sea
suficientemente pequeo se filtrar junto con el
agua. Hay cierto nivel de filtracin en el lecho de
capilares de todos los tejidos, pero es
importante sobre todo en la formacin de la
orina primaria en el glomrulo renal.
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La Absorcin
La absorcin:
Es el paso de una sustancia del medio
ambiente al organismo. Por lo general se
entiende no slo como el hecho de atravesar la
barrera tisular sino tambin como su llegada
ulterior a la circulacin sangunea.
Absorcin pulmonar.
Los pulmones son la principal ruta de
depsito y absorcin de pequeas partculas
suspendidas en el aire, gases, vapores y
aerosoles.
En el caso de los gases y vapores muy
hidrosolubles, una parte importante de la
absorcin se produce en la nariz y el rbol
respiratorio, pero en el caso de las sustancias
menos solubles se produce principalmente en
los alveolos pulmonares. Los alveolos poseen
una superficie enorme (alrededor de 100 m2 en
los humanos).
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Absorcin Percutnea
Absorcin percutnea.
La piel es una barrera muy eficiente. Aparte
de su funcin termorreguladora, protege al
organismo de los microorganismos, la radiacin
ultravioleta y otros agentes nocivos, y tambin
de la prdida de agua excesiva. La distancia de
difusin en la dermis es del orden de dcimas de
milmetro.
Adems, la capa de queratina opone mucha
resistencia a la difusin de la mayora de las
sustancias. No obstante, en el caso de algunas
sustancias suele producirse una absorcin
drmica significativa con resultado de toxicidad
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Absorcin Gastrointestinal
Absorcin gastrointestinal.
Se produce tras la ingestin accidental o
deliberada de las sustancias. A veces se tragan
partculas de mayor tamao originalmente
inhaladas y depositadas en el tracto respiratorio,
de donde llegan a la faringe por transporte
mucociliar. Prcticamente todas las sustancias
solubles se absorben de manera eficiente desde
el tracto grastrointestinal. El bajo pH del
intestino puede facilitar por ejemplo la
absorcin de los metales.
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Barreras Corporales
BARRERAS.
Los vasos sanguneos del cerebro, los
testculos y la placenta tienen unas
caractersticas anatmicas especiales que
inhiben el paso de las molculas grandes, como
las protenas.
Esas caractersticas, que suelen denominarse
barreras hematoenceflica, hematotesticular y
hematoplacentaria, pueden dar la falsa
impresin de que impiden el paso de cualquier
sustancia, pero la realidad es que tienen poca o
ninguna importancia en el caso de los
xenobiticos capaces de atravesar por difusin
las membranas celulares.
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Transporte unido a la sangre
UNIN A LA SANGRE.
Las sustancias pueden unirse a los glbulos
rojos o a componentes del plasma, o pueden estar
tambin en forma libre en la sangre. El monxido
de carbono, el arsnico, el mercurio orgnico y el
cromo hexavalente tienen una gran afinidad por
los glbulos rojos, mientras que el mercurio
inorgnico y el cromo trivalente prefieren las
protenas plasmticas.
Hay otras sustancias que tambin se unen a las
protenas del plasma. Slo la fraccin libre puede
llegar por filtracin o difusin a los rganos de
eliminacin. Por consiguiente, la unin a la sangre
puede incrementar el tiempo de retencin de una
sustancia en el organismo y sin embargo reducir
su captacin por los rganos diana.
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Eliminacin y curva de Concentracin y
Tiempo
Eliminacin
La eliminacin es la desaparicin de una
sustancia del cuerpo. Puede consistir en su
excrecin al exterior del organismo o en su
transformacin en otras sustancias que no son
captadas por un determinado mtodo de
medicin. La velocidad de desaparicin puede
expresarse mediante la constante de
eliminacin, la vida media biolgica o el
aclaramiento.
Curva de concentracin-tiempo.
La curva de concentracin en sangre (o
plasma) en relacin con el tiempo es una forma
cmoda de describir la captacin de un
xenobitico por el organismo y su desaparicin
de l.
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Vida Media Biolgica
LA VIDA MEDIA BIOLGICA (O VIDA MEDIA)
Es el tiempo que se necesita, a partir del
momento en que cesa la exposicin, para
reducir a la mitad la cantidad presente en el
organismo.
Como muchas veces es difcil valorar la
cantidad total de una sustancia, se emplean
mtodos de medicin como la concentracin en
sangre (plasma).
El concepto de vida media debe utilizarse con
prudencia, ya que sta puede modificarse, por
ejemplo, con la dosis y la duracin de la
exposicin. Adems, muchas sustancias poseen
complejas curvas de declinacin, con varias
vidas medias.
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La biodisponibilidad
LA BIODISPONIBILIDAD
Es la fraccin de una dosis administrada que
entra en la circulacin sistmica. Cuando no hay
aclaramiento presistmico, o metabolismo de
primer paso, la fraccin es 1.
En la exposicin oral, el aclaramiento
presistmico puede deberse al metabolismo en
el contenido gastrointestinal, las paredes
intestinales o el hgado. El metabolismo de
primer paso reduce la absorcin sistmica de la
sustancia y en cambio incrementa la absorcin
de sus metabolitos. Ello puede hacer que se
modifique el cuadro de toxicidad.

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ACLARAMIENTO PLASMTICO
El aclaramiento es el volumen de sangre
(plasma) por unidad de tiempo del que se ha
eliminado por completo una sustancia.
Para distinguirlo del aclaramiento renal, se
suele hablar por ejemplo de aclaramiento total,
metablico o sanguneo (plasmtico).
El aclaramiento intrnseco es la capacidad
que poseen las enzimas endgenas de
transformar una sustancia, y se expresa tambin
en volumen por unidad de tiempo. Si el
aclaramiento intrnseco de un rgano es muy
inferior al flujo sanguneo, se dice que el
metabolismo est limitado por la capacidad. A la
inversa, si el aclaramiento intrnseco es muy
superior al flujo sanguneo, se dice que el
metabolismo est limitado por el flujo
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37
LA EXCRECIN
EXCRECIN
La excrecin es la salida del organismo de una
sustancia y de sus productos de
biotransformacin.
EXCRECIN EN LA ORINA Y LA BILIS.
El principal rgano excretor ES EL RIN.
Algunas sustancias, especialmente los cidos
de alto peso molecular, se excretan con la
bilis. Una fraccin de las sustancias biliares
excretadas puede reabsorberse en el
intestino. Este proceso, denominado
circulacin entero heptica, es habitual en las
sustancias conjugadas tras la hidrlisis
intestinal del conjugado.
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Otras vas de excrecin
Algunas sustancias, como los disolventes
orgnicos y productos de descomposicin como
la acetona, son lo suficientemente voltiles para
que una fraccin considerable pueda excretarse
en el aire espirado despus de la inhalacin.
Pequeas molculas hidrosolubles y tambin
liposolubles se segregan fcilmente al feto a
travs de la placenta y a la leche en los
mamferos. Para la madre, la lactancia puede ser
una ruta excretora cuantitativamente
importante en el caso de sustancias liposolubles
persistentes. Los hijos pueden estar expuestos
secundariamente a travs de la madre durante
el embarazo y durante la lactancia

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TXICA, DEPENDE DE LA
DOSIS
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BIOTRANSFORMACIN
La biotransformacin es un proceso que lleva
a una conversin metablica de los compuestos
extraos (xenobiticos) presentes en el
organismo. Suele denominarse tambin
metabolismo de xenobiticos.
Por regla general, el metabolismo convierte
los xenobiticos liposolubles en grandes
metabolitos hidrosolubles que pueden
excretarse con facilidad.
La biotransformacin se realiza
principalmente en el hgado. Todos los
xenobiticos captados en el intestino son
transportados al hgado por un nico vaso
sanguneo (la vena porta).
Cuando se capta en pequeas cantidades,
una sustancia extraa puede metabolizarse
completamente en el hgado antes de llegar a la
circulacin general y a otros rganos (efecto de
primer paso).
Los xenobiticos inhalados se distribuyen por
la circulacin general hasta llegar al hgado. En
ese caso slo se metaboliza en el hgado una
fraccin de la dosis antes de llegar a otros
rganos.
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BIBLIOGRAFA
1. Toxicologa Ambiental y Ocupacional. Maritza Rojas M.
Editorial Universidad El Rosario. Bogot. 526 pginas.
2. Toxicologa Laboral. Nelson F. Albiano

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TOXICOLOGIA OCUPACIONAL
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42
Ha sido un paseo
acadmico
por la Toxicologa
MUCHAS GRACIAS