Fisiopatologia de DM2 2014 NUEVO - PPT Dr. Marcial

Fisiopatologa de la Diabetes
Mellitus
DR. MARCIAL FLORES
TRUJILLO
EDUCADOR EN DIABETES
CERTIFICADO

Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes
DIABETES TIPO 2
Funcin de Clula Beta
Insulinoresistencia
Otros defectos
liplisis
Liberacin de cidos Grasos No Esterificados
Produccin heptica de glucosa
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.
Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.
Patologa de DM2
Insulinoresistencia Funcin de Cl. Beta
Glucemia
Respuesta a la insulina
Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2
Adecuada Inadecuada
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad FFA
Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-
618.
Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
Factores relacionados con el
desarrollo de DM-2
Obesidad, dieta y sedentarismo
Edad avanzada
Resistencia a la insulina
Antecedentes familiares
Origen tnico
La falla en la funcin de la
clula beta y la resistencia a la
insulina son los mayores
predictores de diabetes.

C. Lorenzo et al Diabetes Care 33:6772, 2010
RESISTENCIA A LA INSULINA
La RI es un fenmeno
fisiopatolgico en el cual, para una
concentracin
dada de insulina, no se logra una
reduccin adecuada de los niveles
de glucemia.
HOMA
(Homeostatic model assesment)
HOMA-IR=

[Insulina UI/mL * Glucemia
mg/dL]/405
ADIPOCITO
Clula que acumula cidos grasos (AG)
en forma de triglicridos (TG) pero que
adems, a travs de mltiples seales,
conocidas como adipocinas, puede
influenciar otros rganos.
ADIPOCITO
Su capacidad de almacenamiento se ve
limitada por su tamao; al alcanzar ocho
veces el mismo, no puede seguir
almacenando AG, generando migracin
de stos a rganos que en condiciones
normales no lo hacen, como son el
msculo esqueltico (ME) y el hgado.
PANCREAS
Tejido excrino: 80-85% de la glndula,
produce enzimas como amilasa, lipasa y
proteasas.
Tejido endocrino: son los islotes de
Langerhans, tienen clulas alfa que
producen glucagon; clulas beta que
segregan insulina; clulas delta que
segregan somatostatina.
INSULINA
Proviene de la palabra ISLA, relativa a los
islotes. Es una hormona proteica,
hipoglucemiante, anablica, secretada por
las clulas beta del pncreas, metabolizada
por el hgado y los riones. En un adulto
sano se producen de 40 a 50 unidades por
da.
SECRECIN DE INSULINA
Es un proceso muy regulado diseado para
proveer concentraciones estables de glucosa
en cualquier situacin. Esto se alcanza por la
interaccin coordinada de nutrientes,
hormonas gastrointestinales, hormonas
pancreticas y neurotransmisores. La
glucosa, los cidos grasos y los cuerpos
cetnicos promueven la secrecin de
insulina.
Secrecin de Insulina

Modulada por:

Naturaleza del secretagogo
La ruta de su administracin
La concentracin de glucosa en el
momento del estmulo
El grado de sensibilidad a la insulina

Fajans, S. S. et al. N Engl J Med 2001;345:971-980
La Clula Beta del Pncreas
Glucosa
Retculo
endoplsmico
Ncleo
Transportador
de glucosa
Mitocondria
Grnulos
de Insulina
Gluclisis
Despolarizacin
Secrecin
de Insulina
Canal de K
sensible a
ATP
Depsitos
intracelulares
de Ca2+
Canal de Ca2+ dependiente
de voltaje
El metabolismo de la glucosa es
fundamental para la obtencin de energa
por parte de la clula (ATP).
Para que todo el proceso tenga lugar son
necesarias la accin de la insulina, que
introduce la glucosa en la clula, y la
integridad de la mitocondria, donde tiene
lugar el ciclo de Krebs.
Efectos fisiolgicos de la Insulina
Insulina
Captacin de Glucosa en
msculos y tejido adiposo
Sntesis de Glucgeno en
Msculo e Hgado
Supresin de la sntesis
heptica de Glucosa
Activacin de la bomba de Na/K
en Msculo y Tejido Adiposo
Sntesis de Protenas
Expresin Gentica
Captacin de aminocidos
Taylor
1998
Bessesen DH: J Nutr 2001;131:2782S-2786S

Acciones Clsicas de la Insulina
Hgado
Insulina
Glucosa
Tejido adiposo
Msculo estriado
SGI
Carbohidratos
AGL
Pncreas
Glucogenolisis
Gluconeognesis
Accin de la Insulina a Nivel
Celular
Llegada a tejidos sensibles
Interaccin con el receptor de membrana: IR
Secuencia:
Unin Insulina- subunidad extracelular
Activacin de Tirosina cinasa en el receptor
Autofosforilacin de residuos en la regin
intracelular
Cambios de configuracin en el receptor

LeRoith D, Zick Y: Diabetes Care 2001;24:588-597
Accin de la Insulina a Nivel
Celular
Secuencia:
Autofosforilacin de residuos en la regin
intracelular
Unin escalonada de protenas, incluyendo:
Protenas de IRS
Cbl
CAP
Unin a receptores incracelulares y fosforilacin
Schiner S y cols: Diabet Med 2005;22:674-682
Sealizacin de Insulina
Insulina
Receptor de Insulina
Subunidades alfa
Subunidades
Transcripcin gentica
Efectos sobre el Crecimiento
Efectos Metablicos
IRS 1/2
Fosforilacin
serina/treonina
Bessesen DH: J Nutr 2001;131:2782S-2786S

Vas de Sealizacin del Receptor de Insulina
Receptor de Insulina
SHC
Grb2
mSOS
RaS
Grb2
mSOS
p85
p110
P13K
PDK1 (PDK2)
RAF
MEK
MAPK
90rsk
Expresin gentica
mitognesis
AkT
p70rsk
Sntesis de
protenas
ToR Gsk3
Sntesis de
Glucgeno
aPKCs PDE BAD
Transporte de
Glucosa
Antilipolisis Antiapoptosis
Le Roith D, Zick Y:
Diabetes Care
2001;24:588-597
Gloyn A et al. N Engl J Med 2004;350:1838-1849
La Clula Beta Pancretica y Papel de los Canales de
Potasio Sensibles a ATP (KATP) en la Secrecin de
Insulina
Accin de la Insulina y
Homeostasis de la Glucosa
Captacin de Glucosa por Adipocitos y Msculo
Cantidad de Transportadores de Glucosa en
la Superficie Celular
Translocacin de una Isoforma Especfica de
Transportador GLUT4 a la membrana
plasmtica
Activacin del Receptor de Insulina
Activacin de Vas de Sealizacin de Insulina
MAP Cinasa
P13-K
Insulina y Glucosa
Mellitus

Homeostasis de la Glucosa
Estado preprandial - en ayuno
Sntesis heptica de glucosa
Degradacin de depsitos de glucgeno glucogenolisis
Sntesis de glucosa gluconeognesis
Sustratos gluconeognicos:
Lactato glucolisis en msculo estriado
Alanina glucolisis en msculo estriado
Glicerol liplisis en tejido adiposo
Estado postprandial postabsorcin
Salida de la circulacin sistmica: 2 mg/kg/min
Captacin de glucosa glucolisis
Sntesis de lactato y alanina
80% independiente de insulina: SNC, tejido esplcnico,
eritrocitos
20% dependiente de insulina: msculo, adipocitos,
hgado

Dinneen S, et al: N Engl J Med 1992;327:707-713
Transportadores y Homeostasis
de Glucosa
Sistema Nervioso Central
Transporte facilitado; 16 veces mayor que
otras hexosas en condicin fisiolgica
Consumo: 5.5 mg de glucosa/minuto/100
gramos de tejido cerebral = 120 g/da
Independiente de accin de insulina
Glucosa libre en reserva: 1 mmol/k
Glucgeno: 3 mmol/k
Duracin de los depsitos: 14 segundos
Plum F, Posner JB: The Diagnosis of Stupor and Coma, 3 Ed, 1980
Fases de Secrecin de Insulina
Preprandial
Pulstil
Posprandial
Rpida o de Primera Fase
Lenta o Progresiva

Relacin glucemia en ayunas y
concentracin de insulina
25
20
15
10
5
0
60 140 220 300
I
n
s
u
l
i
n
a

e
n

P
l
a
s
m
a

(
U

/

m
l
)

Glucemia en ayunas ( mg / dl )
De Fronzo RA
AJM 1987
Factores que Mantienen la
Tolerancia a la Glucosa
Accin de Incretinas
Secrecin de Insulina
Captacin de glucosa por los tejidos
Perifrica: msculo
Esplcnica: hgado, intestino
Supresin de la gluconeognesis
heptica
Captacin de glucosa mediada por insulina en tejido adiposo: 1 a 2 %
Efecto Fisiolgico de Incretinas
y Diabetes Tipo 2
Efecto de Incretinas: aumento en la secrecin de
insulina estimulado por va oral, comparado con la
secrecin de insulina despus de la administracin
de glucosa IV
75% de la secrecin fisiolgica de insulina ocurre en
respuesta a la accin insulinotrpica de incretinas
Diabetes Tipo 2: prdida casi total del efecto de
incretinas
Holst JJ, Orzkov C: Diabetes 2004;53(Supl 3):S197-S204
Hormonas con Accin de Incretinas:
GIP: Polipptido insulinotrpico dependiente de
glucosa
42 AA; precursor de 153 AA
Origen: islotes, intestino, tejido adiposo, corazn,
hipfisis, corteza suprarrenal, SNC
Secretado por las clulas K: duodeno
Estmulos: comidas, CHO, grasas; t 7 min
Interaccin con clulas : cAMP Ca+
intracelular exocitosis de insulina
Menos potente que GLP-1
Hormonas con Accin de Incretinas:
GLP-1: Pptido parecido a glucagon-1
Origen: clulas , clulas L del intestino
Islotes: proglucagon glucagon
Intestino: proglucagon GLP-1, GLP-2
Estmulos: comidas; t 2 min
Interaccin con clulas : cAMP Ca+
intracelular exocitosis de insulina
Ms potente que GIP
Efecto de Incretinas en
Diabetes Tipo 2
Se han demostrado defectos en la Secrecin de
Insulina al inicio de la Diabetes Tipo 2
Progresin por deterioro en funcin de las clulas
Prdida hasta de 50%, sin paralelo al deterioro
funcional
Otros factores que producen trastornos de regulacin:
Disfuncin de la innervacin autonmica
Alteraciones de la regulacin endocrina de la
funcin de los islotes
El efecto Incretina demuestra la
respuesta a la glucosa Oral vs IV
Media EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusin de la glucosa.
Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
G
l
u
c
e
m
i
a

V
e
n
o
s
a

(
m
m
o
l
/
L
)

Tiempo (min)
P
p
t
i
d
o

C

(
n
m
o
l
/
L
)

11
5.5
0
0
1
60 120 180 0
1
60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tiempo (min)
0
2
0
2
Efecto Incretina
Glucosa Oral
Glucosa IV
*
*
*
*
*
*
*
INCRETINAS
Adquieren un papel central en el control de la
glucemia posprandial tras su secrecin en
respuesta a la ingesta.
Aumentan la secrecin de insulina por la clula
beta.
Disminuyen la inapropiadamente elevada secrecin
de glucagn que se observa en los diabticos de tipo
2.
= El descenso de glucagn disminuye la produccin
heptica de glucosa.
INCRETINAS
Disminuyen el vaciado gstrico y, de este modo,
enlentece la llegada de nutrientes a las zonas de
absorcin, con los beneficios que ello conlleva.
Aumentan la sensacin de saciedad a travs de una
serie de mecanismos que tienen lugar, posiblemente,
a nivel central.
Adems, estudios experimentales apuntan a la
posibilidad de que tambin preserven la masa
celular beta, e incluso favorezca su incremento.

Tipo 2

La diabetes tipo 2 resulta de una
interaccin en sujetos genticamente
predispuestos y su medio ambiente,
as como un incremento en la
prevalencia de obesidad.

Nat. H. L. & Blood I. 1998
Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus
1. Resistencia a la insulina por mecanismos
hereditarios y adquiridos: MECANISMO
PRINCIPAL
2. Hiperglucemia posprandial crnica
3. Hiperglucemia en ayunas crnica
4. Falla tarda de las clulas beta
Diabetes Tipo 2
Manifestaciones de disfuncin de
Clula
Disminuye respuesta a glucosa oral e IV
Disminuye respuesta a primera fase de
secrecin de insulina
Falla en el proceso de convertir pre
insulina a insulina
Reduccin en la liberacin de amilina

Factores que afectan la sensibilidad a
la Insulina
Genes
Edad
Ejercicio extremo
Nutrientes
Medicamentos
Obesidad
Distribucin de grasa corporal

Kahn. Diabet (2003) 46:319
Genes Identificados como
asociados a DM2

PPARG
KCNJ11
WFS1
HNF1B

Grant. D. Care (2009) 32: 1107-1114
AL INICIO DE LA DM2
La concentracin de glucosa de
ayuno declina cuando la resistencia a
la insulina aumenta y esta a su vez
produce incremento en la
produccin de insulina como una
respuesta adaptativa

Kahn (1989) Diab 38:562-568
Patognesis de DM 2

Mientras que la hiperglucemia se
desarrolla se reduce la sensibilidad a
la insulina y la funcin de la clula .

Kahn, SE (1996) Diab. M. 487-512
La resistencia a la insulina en el msculo
esqueltico es la primera anormalidad
que se detecta en la fisiopatologa de la
diabetes tipo 2.
Mientras que los cambios en la secrecin
de insulina determinan la aparicin de la
hiperglucemia y la progresin de la
enfermedad para ser necesaria la terapia
con insulina.
Resistencia a la Insulina
Falla en las seales de produccin
Defectos en el transporte de glucosa
Lipotoxicidad
Falla en la celula beta
Depsitos amiloides en los islotes.
Estrs oxidativo.
Exceso de cidos grasos libres.
Falla en el efecto incretina.
Relacin Entre la Funcin de Clulas
y la Sensibilidad a la Insulina
Stumvoll M y cols: Lancet 2005;365:1333-1346
Resistencia a la insulina con
compensacin de clulas
Resistencia a la insulina sin
compensacin de clulas
DMT2
ITG
TGN
F
u
n
c
i
n

d
e

c
l
u
l
a
s

Sensibilidad a la insulina

Definicin:
Efecto biolgico de la insulina menor
que el esperado, con base en la captacin
de glucosa por el msculo estriado y la
capacidad para inhibir la produccin
endgena de glucosa, principalmente por
el hgado
Dinnneen S et al: N Engl J Med 1992;327:707-713
Ocurre cuando los tejidos no responden a la
insulina y la glucosa no es captada por las
clulas.
Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las
clulas
Como compensacin, inicialmente se produce
ms insulina.
Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e
hiperglucemia

Progresin de
Insulinoresistencia
Insulinoresistencia
Produccin
Insulina
Glucemia
Tiempo
No-
diabetes
Pre-
diabetes
DM2
Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.
Mecanismos de Insulinoresistencia
Pancreas
y captacin de Glc en grasa y
disminuye en msculo
Insulina
Insulinoresistencia interfiere con la
sealizacin de la insulina
Aumenta salida de Glucosa
del hgado
Hgado Grasa
Msculo
Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.
Incrementa salida
de FFA
RI y disfuncin de la clula
GLUCOTOXICIDAD Y
LIPOTOXICIDAD
Desde el punto de vista fisiolgico, tanto la
glucosa como los cidos grasos libres estimulan
la secrecin de insulina. La hiperglucemia
crnica puede afectar negativamente a la clula
beta. Es lo que se conoce como glucotoxicidad
(capacidad de la glucosa para estimular la
muerte de la clula beta).

LIPOTOXICIDAD
De manera similar, el aumento de
cidos grasos libres tiene un efecto
txico sobre la clula beta o
lipotoxicidad (capacidad de los
cidos grasos libres para estimular
la muerte de la clula beta).
DM2: Progresin y defectos
subyacentes
Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.
Insulina: Insulina: Enfermedad
Sensibilidad Secrecin Macrovascular

30% 50% 50%

50% 70%-100% 40%

70% 150% 10%

100% 100%
Diabetes tipo 2
IOG
Alteracin en
Metabolismo de la
Glucosa
Metabolismo Normal de la Glucosa
Complicaciones de la DM-2
Microvasculares:
Retinopata
Nefropata
Neuropata
Macrovasculares:
Enfermedad cardiovascular
Enfermedad cerebrovascular

Hiperglucemia y complicaciones

Factores Hereditarios en la
Tipo 2

Factores Hereditarios en la
Fisiopatologa de la Diabetes Tipo 2
Aspectos Generales
Historia Familiar: Riesgo de DM2 2-4
15-25% de Consanguneos de Pacientes con DM2
presentan ITG o DM2
Riesgo de Desarrollar DM2 en la vida: 38% si uno
de los padres la padece
Prevalencia de 60% a 60 aos si ambos padres estn
afectados
Concordancia en gemelos monogicotos: 35-58%
Concordancia en gemelos dicigotos: 17-20%

Stumvoll M y cols: Lancet 2005;365:1333-1346
El Concepto del Gen Ahorrador
en la Patogenia de la Diabetes
Capacidad de ahorro del
genotipo diabtico antes
de la aparicin de
diabetes
Diferencias metablicas
en personas
predispuestas al
compararlas con
personas sin
predisposicin
Obesidad en hijos de
mujeres con diabetes
subclnica o establecida
Mayor peso en hijos de
hombres con diabetes
Desarrollo adelantado a
la edad cronolgica
Genotipo muy eficaz
para el aprovechamiento
de alimentos
Aumento en la respuesta
pancretica a la
glucemia
Agotamiento pancretico
temprano
Neel JV: Am J Hum Genet 1962;14:353-362
Ventajas y Desventajas del Gen
Ahorrador
Liberacin rpida de Insulina
Esperanza de vida
Consumo caloras
Actividad fsica
Hiperinsulinemia Postprandial
Glucosuria mnima Resistencia a la Insulina
Almacenamiento de energa
Falla de clulas
Sobrevivir el ayuno
Diabetes Tipo 2
Reaven GM
Factores Genticos y Diabetes Tipo 2: La Conexin Carnvora
Primates ancestros
sensibles a la insulina
dieta CHO
Seleccin de Genes
de RI
dieta CHO
Era del Hielo
Factores geogrficos
Inanicin
Desarrollo agrcola corto
Desarrollo agrcola
prolongado
dieta CHO
Seleccin presionada Seleccin relajada
Occidentalizacin Revolucin industrial
Frecuencia de
Genes de RI
Dieta CHO con ndice
glucmico
Frecuencia de
Genes de RI

Dieta CHO con
ndice glucmico
Prevalencia de
Diabetes Tipo 2
Prevalencia de
Diabetes Tipo 2
Modif. de Brand-Miller JC, Colaguiuri S: Diabetologia 1994;37:1280-1286
300
200
100
0
Matsuda M, de Fronzo RA Diabetes Care 1999; 22: 1462-70
Concentraciones de Glucosa durante la
CTOG en distintas personas
150
100
50
0
Concentraciones de Insulina durante
la CTOG en distintas personas
Matsuda M, de Fronzo RA Diabetes Care 1999; 22: 1462-70
Mecanismos que Controlan la
Cantidad de Clulas
Replicacin: divisin mitognica de clulas
Tamao de las clulas
Neognesis: aparicin de nuevas clulas a partir de
clulas epiteliales del coldoco
Apoptosis de clulas
La contribucin de cada mecanismo es variable,
especfica por especies y se modifica en diferentes
etapas de la vida
Rhodes CJ: Science 2005:304:380-384
Morfologa Pancretica Normal, en
Obesidad y en Diabetes Tipo 2
Rhodes CJ: Science 2005;307:380-384
Normal
Obesidad sin Diabetes
Diabetes Tipo 2
Mecanismos que Incrementan
la Apoptosis de Clulas
Factores que afectan la expresin de IRS-2
Estrs del retculo endoplsmico
Hiperglucemia crnica
Dislipidemia
Estrs oxidativo
Accin de citocinas:
Induccin local de IL-1: promotor de apoptosis en DM1 y DM 2
citocinas derivadas de adipocitos: leptina, TNF , IL-6
Activacin del factor de transcripcin NFB
degradacin de IRS-1

Rhodes CJ: Science 2005:304:380-384
Resistencia a la Insulina y
Sndrome Metablico

Banting Lecture 1988

Role Of Insulin Resistance In
Human Disease

Gerald M. Reaven
Glucosa
Metabolizada ( M )
Mg / Kg : min
Insulina
Plasmtica
U / ML
10

8

6

4

2

0
80

60

40

20

0
16

14

12

10

8

6

4

2

0
Sensibilidad a la
Insulina ( M / I )
Mg / Kg . min por U / ML

Joven Adulto Anciano Joven Adulto Anciano Joven Adulto Anciano
500

400

300

200

0
CONTROL ITG DM2
Rd ( MG / M
2
/ MIN )
Captacin de Glucosa en Controles,
Intolerancia a la Glucosa y Diabetes Tipo 2
Reaven GM Diabetes
1988;37:1595-1607
7

6

5

4

3

2

1

0
Controles Diabetes
Tipo 2
M
G

/

K
G

.

M
I
N

Esplcnico
Adiposo
Msculo
Cerebro
Distribucin de la Captacin de
la Glucosa
Trastornos relacionados con
Intolerancia a la Glucosa
En ayunas
Posprandial
Metabolismo anormal del
cido rico
Concentracin
plasmtica
Depuracin renal
Dislipidemia
Triglicridos
HDL
LDL densas, pequeas
Lipemia posprandial
Hemodinmicos
Actividad simptica
Retencin de sodio
Presin arterial

Trastornos relacionados con
Hemostticos
Activador del
inhibidor 1 de
plasmingeno
Fibringeno
Reproductivos
Sndrome de Ovarios
Poliqusticos
Disfuncin endotelial
Adherencia de macrfagos
Molculas de adherencia
celular
Dimetil-Arginina
plasmtica
Vasodilatacin
dependiente del endotelio
Reaven GM.
Circulation 2002;106:286-288
El Sndrome Metablico
Hiperinsulinemia
ITG
Influencias
ambientales
Resistencia
a la Insulina
Influencias
Genticas
TG HDL TA
LDL densas Acido rico PAI-1
Enfermedad coronaria
Reaven GM Physiol Rev
1995;75:473
Fisiopatologa: Resistencia a la
Insulina y Sndrome Metablico
Mecanismos:
Consecuencias de la hiperglucemia leve o
moderada
Efectos de la hiperinsulinemia
compensadora
Desequilibrio en las vas de accin de la
insulina
Miranda PJ et al: Am H Journal 2005;149:33-45

Hiperglucemia Posprandial y
Aterosclerosis
Hiperglucemia Posprandial
Va de Aldosa
Reductasa
Glicacin Lbil Estrs Oxidativo Va de Protena
Cinasa C
Glucotoxinas: MetabolitosReactivos
Disfuncin Endotelial y Dao Celular
Activacin de Molculas de Sealizacin Celular
Trastornos de Expresin Gentica Sntesis de colgena IV y fibronectina
MEDLINE. Acceso 310305
Trastornos de
Permeabilidad
endotelial
Aterosclerosis
PCR Reclutamiento
de neutrfilos
Linfocitos
IL-6, IL-8
Endotelina
Estado Inflamatorio Subclnico
Disfuncin Endotelial y Dao Celular
Activacin de Molculas de Sealizacin Celular
Trastornos de Expresin Gentica Trastornos Funcionales de las Protenas
Sntesis y
funcin de
NO
Aterosclerosis
PAI-1 tPA vWF Factor VII
Trastornos de la Fibrinolisis
Trombosis
Hipercoagulabilidad
Trastornos de Expresin Gentica Trastornos Funcionales de las Protenas
Fragmentos
de Protrombina
Fisiopatologa: Efectos de la
Hiperinsulinemia Compensadora
1. Resistencia a la accin de la insulina en msculo
estriado, hgado y adipocitos
2. Hiperglucemia persistente
3. Incapacidad para suprimir gluconeognesis
heptica
4. Hiperinsulinemia posprandial persistente
5. Sobreestimulacin de rganos menos resistentes
a la accin de la insulina
Fisiopatologa: Desequilibrio en las
Vas de Accin de la Insulina
Vas de sealizacin de la insulina:
Fosfatidil inositol cinasa-3: PI-3K
Fosforilacin de tirosina IRS1/2/3/4
Efectos metablicos, translocacin de GLUT 4
Protena cinasa activada por mitgenos: MAP
Fosforilacin de SHC
Efectos mitognicos y proinflamatorios
Superposicin entre Diabetes Tipo 2
Obesidad e Hipertensin Arterial
Hipertensin
Arterial
Diabetes
Obesidad
Fisiopatologa: Trastornos en el
Almacenamiento de Energa y Obesidad
Resistencia a la insulina como mediador del
sndrome metablico, pero no como causa
Disfuncin en almacenamiento de energa
Trastornos en almacenamiento de AGL y TG
Saturacin de adipocitos perifricos
Almacenamiento de TG en hepatocitos, miocitos
y adipocitos viscerales
Resistencia heptica y muscular a la insulina
Fisiopatologa: Interaccin de
Factores
Papel del adipocito como rgano endocrino
Trastornos en la homeostasis de glucosa
Alteraciones en el metabolismo de AGL
Dislipidemia
Hipertensin arterial
Disfuncin endotelial: microalbuminuria
Inflamacin y trastornos de coagulacin
Dislipidemia y Resistencia a la
Insulina
Secrecin heptica de VLDL
Hipertrigliceridemia
Secrecin de apo B - AGL al hgado
Resistencia para inhibir la sntesis heptica de apo
B dependiente de insulina
HDL: intercambio de VLDL por HDL
LDL densas y pequeas; circulacin prolongada
por afinidad al receptor de LDL
Krauss RM: Med Clin NA 2004;88:897-909
Dislipidemia y Resistencia a la
Insulina
Defectos en la depuracin de lpidos y LP
Trastornos en la actividad de LPL:
hidrlisis de TG en AGL
actividad de lipasa heptica:
hidrlisis de fosfolpidos en LDL y HDL
LDL densas y pequeas
HDL2
Dislipidemia y Resistencia a la Insulina
Resistencia a la Insulina por Dislipidemia
concentracin de cidos grasos libres AGL
antes de la aparicin de hiperglucemia
secrecin de AGL por tejido adiposo
captacin de AGL por msculo estriado
Interferencia del metabolismo de la glucosa
captacin de glucosa por msculo estriado
gluconeognesis heptica
extraccin de insulina - Hiperinsulinemia
Depsito en hgado, corazn y pncreas
Dislipidemia, Resistencia a la Insulina y
Riesgo CV
Resistencia a la Insulina por Dislipidemia
Efectos aterognicos directos de los TG
HDL
HDL pequeas por aumento en la transferencia
de HDL por VLDL
Efectos aterognicos de las LDL densas y
pequeas:
afinidad por el receptor de LDL
penetracin subendotelial
unin a proteoglicanos de la pared arterial
Predisposicin a modificacin oxidativa
Conclusiones

Conclusiones
La concentracin de glucosa est controlada por
un asa que incorpora dos componentes:
Las clulas beta que secretan insulina
Los tejidos sensibles a la insulina que responden a su
accin
La prdida del control en la glucemia resulta de la
falla de las clulas beta para producir insulina, de
la resistencia de los tejidos para responder a su
accin, o por ambos defectos
Wilkin T: Diabetologia 2001;44:914-922
Conclusiones
La distincin entre diabetes Tipo 1 y Tipo 2 es cada vez
ms difcil desde el punto de vista clnico y etiolgico, en
vista de que en las dos existe algn grado de falla en las
clulas beta
La Hiptesis del Acelerador idenfica tres procesos que
aceleran en forma variable la prdida de clulas beta
por apoptosis:
Factores estructurales
Autoinmunidad
Wilkin T: Diabetologia 2001;44:914-922
Aspectos que demuestran la
Heterogeneidad de la Diabetes Tipo 2
Genotipo
Factores ambientales
Edad de inicio
Secrecin de insulina
Autoinmunidad
Diferencias clnicas
Diferencias tnicas
Diferencias geogrficas
Diabetes y embarazo
Sndrome metablico
Zimmet PZ
Diabetes care
1995; 18:1050-1064
Conclusiones
La clasificacin de una persona con diabetes era muy
simple:
Un tipo apareca en la infancia y requera insulina
Otro tipo apareca en la edad adulta y no requera
insulina
Los nios con diabetes presentaban prdida de peso y
cetoacidosis en forma aguda
Los adultos con diabetes presentaban cifras elevadas
de insulina, los nios no
Wilkin T: Diabetologia 2007;26 de Abril
Conclusiones
Esta clasificacin se basaba en 3 observaciones,
aplicables en nios, pero no en adultos:
Presencia de infiltrado linfocitario en islotes
Asociacin con genes de histocompatibilidad
Autoanticuerpos contra protenas de islotes
Paradigma: la diabetes Tipo 1 es autoinmune; la
diabetes Tipo 2 es metablica
Conclusiones
Por comparacin, la DM Tipo 1 a mayor edad
tiene genotipo diferente y es de inicio ms lento
La diabetes Tipo 1 y Tipo 2 parecen ser
manifestaciones del mismo espectro clnico,
traslapadas en la edad de inicio
En los ltimos aos, la secuencia ha cambiado
con rapidez:
Diabetes Tipo 1 a menor edad
Diabetes Tipo 2 en adolescentes
Autoanticuerpos vs clulas de los islotes en nios con
acantosis nigricans
Conclusiones
La independencia a la insulina no es una entidad
clnica, sino slo una etapa breve o prolongada- por
la que pasan todos los pacientes antes de requerir
insulina
Todos los pacientes pasan por 3 etapas:
Prediabetes
Independencia a la Insulina
Dependencia a la Insulina
La clasificacin que hemos utilizado para la diabetes
ha dejado de ser til, en vista de que los mecanismos
en los que se basaba no han sido esclarecidos
Conclusiones
La Diabetes Tipo MODY abarca un grupo de
enfermedades monognicas en las que se han
identificado trastornos en el sensor o en la
sntesis de insulina
Est demostrada la presencia de RI en DM2
En DM1 sigue sin identificarse la causa y el
mecanismo de destruccin de las clulas , y no
es posible prevenirla
Factores que Contribuyen a
Restaurar la Tolerancia a la
Glucosa
Estimular la Accin de Incretinas
Sustituir la secrecin de Insulina
Corregir la captacin de glucosa por
los tejidos
Perifrica: msculo
Esplcnica: hgado
Suprimir la gluconeognesis heptica
El incremento en la obesidad parece ser
importante en el desarrollo de la
resistencia a la insulina y en presencia de
un individuo genticamente determinado
a una disfuncin de la clula da como
resultado alteracin de la tolerancia a la
glucosa.

Olefsky, (1973) Diabetes 22: 507-513
UKPDS DPP

Estos estudios nos muestran que
la historia natural de la diabetes
es un deterioro progresivo en la
glucosa de ayuno y A1c.

UKPDS

Despus de 9 aos slo el 25%
de los pacientes lograron A1c
<7%

UKPDS 33 (1998) Lancet. 352: 837-853
DPP

En sujetos con intolerancia a la
glucosa, una intervencin intensiva
en el estilo de vida redujo el
desarrollo de DM 58% y con el uso
de Metformina 31%.

DPP (2002) NEJM 346:393-403

Fisiopatologia de DM2 2014 NUEVO - PPT Dr. Marcial

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