ANTIDIABTICOS ORALES

R1MF Enrique Ros Guzmn

Mejora sintomtica. Prevencin de
complicaciones agudas.
Permitir una buena calidad de vida
Uso de frmacos mnimo necesario
(polimedicados)
Mantener glucemias normales. Evitar
hipoglucemias
Tratamiento de las enfermedades
metablicas concomitantes (HTA,
dialipemias, obesidad, etc.)


OBJETIVOS DEL
TRATAMIENTO
DROGAS
HIPOGLUCEMIANTES
TRATAMIENTO
DIETA EJERCICIO EDUCACIN
AUTO
CONTROL
Segn estado fsico del paciente
Mejora intolerancia a H de C y
densidad sea
Mejora los niveles de Lpidos
Mejora la insulino resistencia
Disminuye la prdida de masa
muscular.
EJERCICIO
CLASES DE AGENTES
FARMACOLGICOS EN EL
TRATAMIENTO DE LA DM2
Glitazonas:
rosiglitazona pioglitazona
Clase
Biguanidas:
metformina
Inhibidor de alfa-
glicosidasa:
acarbosa
Insulina
Secretagogos de insulina:
sulfonilureas: gliburida,
gliclazida, glimepirida
meglitinidas: repaglinida,
nateglinida
Se unen al PPAR-gama en el msculo, tejido
adiposo e hgado para disminuir la resistencia
insulnica
Estimulan las clulas-beta del pancreas para
aumentar la produccin de insulina
Acta en el hgado, disminuyendo la
produccin heptica de glucosa
Inhibe las enzimas intestinales que digieren
los carbohidratos, retardando su absorcin
Acta sobre los tejidos insulino-sensibles,
aumentando la captacin de la glucosa
Accin
SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ORALES
Retardan la absorcin de los
carbohidratos
Acarbosa
Miglitol
Reduce Hiperglucemia
Estimulan la secrecin
defectuosa de insulina
Sulfonilureas
Reducen la resistencia
perifrica a la insulina
Glitazonas
Metformina
Repaglinida
Nateglinida
Reducen la excesiva
produccin de glucosa
heptica
Metformina
Glitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
POTENCIAL DE REDUCCIN DE HbA
1c
DE LAS
SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABTICOS ORALES
CLASE
TERAPUTICA
ACCIN SOBRE
RESISTENCIA
INSULNICA

ACCIN SOBRE
LA SECRECIN
DE INSULINA

REDUCCIN DEL
NIVEL DE HbA
1c
SULFONILUREAS
Tradicionales
Glimepirida

0/+
+ +

+ + + +
+ + +

1% a 2%
1% a 2%
GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%
METFORMINAS + + + 0 1% a 2%
GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%
INHIBIDORES DE
-GLUCOSIDASA
0 0 0,5% a 1%
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIN DE INSULINA
Sulfonilureas
Meglitinidas

B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA
Biguanidas
Glitazonas

C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA
Inhibidores alfa-glucosidasa

ANTIDIABETICOS ORALES
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
SULFONILUREAS

Reducen la glucemia estimulando la secrecin de
insulina por el pncreas.
Todas son metabolizadas por el hgado y sus
metabolitos son excretados por el rin.
Pueden provocar hipoglucemias severas.
Pueden asociarse en tratamientos combinados a
glitazonas, metformina e insulina.

SU MECANISMO DE SECRECIN
DE INSULINA
SULFONILUREAS
despolarizacin
GLUCOSA
AMINOCIDOS
cierra
(ATP)
(ADP)
Ca
++

(Ca
++
)
PROINSULINA
M
E
T
A
B
O
L
I
S
M
O

K
+

K
+

INSULINA & PEPTIDO - C
CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS
DE LAS SU
Glimepirida
30
RENAL 60%
BILIAR 40%
2
Dosis media
equivalente
(mg)
Dosis diaria
mxima (mg)
Vida media
(h)
Duracin de
la accin
Va de
eliminacin
RENAL 50%
BILIAR 50%
RENAL 70%
BILIAR 30%
RENAL 20%
BILIAR 80%
Medicamento
Renal
RENAL 70%
BILIAR 30%
Clorpropamida
Glibenclamida
Gliclazida
Glicazida
Glipizida
250
5
80
5
120
8
500
20
320
40
20
9
36
10
6-12
2-4
24
24
60
18-24
16-24
16-24
LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS
GENERACIN
PRINCIPIO
ACTIVO
PRIMERA
GENERACIN
Clorpropamida
Acetohexamida
Tolazamida
Tolbutamida
SEGUNDA
GENERACIN
Glibenclamida
(Gliburida)
Glipizida
Gliclazida
LTIMA
GENERACIN*
Glimepirida
PERFIL TERAPUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE
LTIMA GENERACIN (GLIMEPIRIDA)
Dosis nica diaria: niveles teraputicos adecuados por 24 horas.
Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad
Patrn de secrecin de insulina ms fisiolgico: las necesidades de
insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicmico.
(Efecto ahorrador de insulina)
Doble mecanismo de accin: efecto pancretico y extrapancretico
(accin sobre la deficiencia y la resistencia insulnicas).
Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar
incluso a una reduccin ponderal.
Menor interaccin cardiovascular: conserva el preacondicionamiento
isqumico.
Eficacia :

- Ningn ensayo clnico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea
sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la
mxima dosis efectiva

- Reduccin en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl

- Reduccin Hb1Ac: 1-1.5 %

Seguridad:

- Hipoglucemia (ms frecuente con sulfonilureas de vida media larga
clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es ms
recomendable utilizar gliclazida o glipizida

Si insuficiencia renal leve gliquidona
Si insuficiencia heptica leve glipizida




SULFONILUREAS
Duracin (h) Dosis inicial
(mg/da)
Dosis mxima
(mg/da)
GLIBENCLAMIDA 10-16 2.5 - 5 15
GLICLACIDA 6-15
12-24
80
30
320
120
GLIPIZIDA 8-24 2.5 - 5 20
GLIQUIDONA 6-12 15 - 30 120
GLIPENTIDA 6-12 2.5 - 5 20
GLIMEPIRIDA 8-24 1 8
SULFONILUREAS
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
MEGLITINIDAS

Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.
Actan sobre la clula b, en un sitio diferente a las
sulfonilureas.
Su rpida y corta accin intenta semejar el 1 pico de
secrecin insulnica.
Si mi l ar a l as SU a traves de l os canal es de K+
Absorci n Rpi da: 15 mi n post admi ni straci n
Pi co de Acci n: 0. 5-2. 0 h
Duraci n de l a Acci n: Corta: 3 a 4 h
Restaura pri mera fase de secreci n de
Insul i na
MEGLITINIDAS
Clasificacin
Mecanismo de Accin
Definicin
Metabolismo
Va de Eliminacin
Nuevos insulinotrpicos, no SU
Repaglinida: Derivado del cido Benzoico
Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina
80 % renal
Va sistema de oxidasas de funcin mixta
Repagl i ni da 0, 5 mg 16 mg 0, 5 - 4 mg 3 - 4 h
Nategl i ni da 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h
DOSIS Y CARACTERSTICAS
FARMACOLGICAS DE LAS MEGLITINIDAS
Medicamento
Dosis Media
Equivalente
Dosis Diaria Mx
(mg)
Dosis Diaria
recomendada
en c/comida
Duracin de la
Accin
- Comienzo de accin rpido (30 min)
- Corta duracin accin, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)
facilita el horario de las ingestas.
MEGLITINIDAS
Repaglinida y Nateglinida
Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima (mg/da)
REPAGLINIDA 0,5-1
(1)
16
NATIGLINIDA 30-60 360
(1)
1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabtico, recomendndose comenzar a
las 24 horas de haber administrado el antidiabtico que se suprime
Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado
EFICACIA EN MONOTERAPIA:
Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reduccin de 0,5-1,5%), con un mejor
control de las glucemias postprandiales.

No ha demostrado beneficio en las complicaciones clnicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucmico con la terapia
convencional
MEGLITINIDAS
EN COMBINACIN:

Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia



Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:


Niveles ms bajos y reducciones mayores respecto a nivel
basal de HbA1c
Efectos secundarios similares
MEGLITINIDAS
Nateglinida, no debera recomendarse hasta que la combinacin nateglinida y
metformina se compare en un ensayo clnico frente a la combinacin
metformina y sulfonilurea, que es la ms evaluada.
EN COMBINACIN:

SECRETAGOGOS DE INSULINA
(SULFONILUREAS Y GLINIDAS)
Mejores candidatos en Duracin de la enfermedad < 5 aos
No recomendados en Insuficiencia renal y heptica
Dosis inicial
Glimepirida: 1-2 mg QD
Gliclazida: 40-80 mg QD o BID
Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID
Nateglinida: 60 mg TID
Repaglinida 1 mg TID
Ajuste de dosis Semanal, si es necesario
Mtodo de monitorizacin Automonitorizacin glucmico
Muy raras
EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y LAS
GLINIDAS
Hipoglucemia
Aumento de peso

Reacciones Alrgicas

Manifestaciones Gastrointestinales



Trastornos hematolgicos

Efecto de tipo antabuse e hiponatremia
(clorpropamida)

Raras
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al frmaco
Insuficiencia Heptica
Insuficiencia Renal
CONTRAINDICACIONES A LAS SU
Y LAS MEGLITINIDAS
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
METFORMINA

Reduce la produccin heptica de glucosa y aumenta
su consumo perifrico.
Util en diabticos obesos.
Esta contraindicada en: Insuficiencia Renal,
Insuficiencia Heptica y en diabticos con antecedentes
de acidosis lctica.
Puede asociarse en tratamientos combinados a
meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

METFORMINA
Mejores candidatos
Todos los pacientes con
hiperglucemia leve
No recomendada en
Creatinina seriada elevada
1,5 mg/dl (hombres)
1,4 mg/dl (mujeres)
ICC
Enfermedad heptica
Dosis inicial 500 mg 2/ da
Ajuste de la dosis Semanal, si es necesaria y tolerada
Mtodo de
monitorizacin
Automonitorizacin glucmico
BIGUANIDAS: CARACTERSTICAS
BSICAS DE LA METFORMINA
Mecanismo de
accin
Disminuye la produccin de glucosa
heptica
Dependiente de Presencia de insulina
Potencia Disminuye HbA
1c
1% a 2%
Dosis 1 a 3 grs/da
Efectos adversos Nauseas, epigastralgia, diarrea
Riesgo principal Acidosis lctica (rara)
Contra-indicaciones Falla renal, heptica, hipoxia
Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia
BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima (mg/da)
METFORMINA 850 3000
MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS
Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
Disminuye la gluconeognesis heptica
Mejora la captacin de glucosa por tejidos perifricos
No afecta la secrecin pancretica
No causa hipoglucemia
Mejora el perfil lipdico
Disminuye el apetito y el peso corporal

Condicin de riesgo
Hipertensin Dislipemias Obesidad Central Homeostasia glucosa
Presin arterial LDL
TG
Peso
ndice cintura-
cadera
Resistencia insulina
Insulina
Niveles glucosa
Resistencia a la insulina
Progresin DM tipo 2
Complicaciones macrovasculares
BIGUANIDAS
Efectos de la metformina en individuos obesos
con riesgo de Diabetes Tipo 2
GLITAZONAS

Son agonistas selectivos del PPAR-.
Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los
tejidos perifricos (msculo, tejido adiposo).
Disminuyen la produccin heptica de glucosa y
normalizan la secrecin de insulina por el pncreas.
Estn contraindicadas en la insuficiencia cardaca y
heptica.
Pueden asociarse en tratamientos combinados a
meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulina.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
GLITAZONAS
CARACTERSTICAS BSICAS
Mecanismo de accin
Aumenta la respuesta tisular a la
insulina (msculo y grasa)
Depende de
Presencia de insulina y resistencia a su
accin
Potencia Disminuye HbA
1c
0,5% a 1,3%
Dosis 1 vez al da
Efectos adversos Edema, aumento de peso, anemia, ICC
Riesgo principal Falla heptica
GLITAZONAS
Mejores candidatos Obesidad, resistencia a la insulina
No recomendado
Si ALT > 1,5 valor superior del normal (?)
Si ICC presente
Dosis inicial
Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1/ da
pioglitazona 30 mg 1/ da, con alimentos
Ajuste de dosis
Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg
Pioglitazona 60 1/ da en 4-8 semanas
Parar si no hay mejora en 8-12 semanas
Mtodo de
monitorizacin
ALT mensual por 8 meses y despus
bimensual por 4 meses
Automonitorizacin glucmica
Parar tratamiento ALT 3 x valor superior del normal
ROSIGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

PIOGLITAZONA:
- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea


GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima (mg/da)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
EFICACIA:
La disminucin de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clnicos
monoterapia y biterapia con pioglitazona y rosiglitazona es similar al
conseguido con los frmacos comparadores metformina y
sulfonilureas.

SEGURIDAD:

GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima (mg/da)
ROSIGLITAZONA 4 8
PIOGLITAZONA 15 45
PREVENCIN DE COMPLICACIONES
MACROVASCULARES?
Variable combinada: muerte por todas las causas,
infarto de miocardio no fatal, ACV, sndrome
coronario agudo, intervencin endovascular o
quirrgica de arterias coronarias o de
extremidades inferiores y amputacin por encima
del tobillo:

No disminuye las
complicaciones
macrovasculares de los
pacientes DM 2 en
prevencin secundaria

Incrementa los casos
de insuficiencia
cardiaca.
GLITAZONAS
La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo
de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia
de diabetes, pero no disminuye la
mortalidad total y adems incrementa el
riesgo de insuficiencia cardiaca.

En pacientes con riesgo de ser diabticos: no
utilizar la rosiglitazona, al menos hasta
confirmar que hay algn tipo de beneficio
adicional sobre las modificaciones del estilo de
vida, en resultados en salud y descartar que no
se incrementan los episodios de Insuficiencia
cardiaca.

Variable combinada:
muerte por cualquier causa o diagnstico de diabetes.
GLITAZONAS
SEGURIDAD
Estudio ADOPT Estudio PROactive
Grupos
tratamiento
% Fracturas Grupos de
tratamiento
% Fracturas
Rosiglitazona 9,3% Pioglitazona 5,1%
Metformina 5,09% Placebo 2,5%
Glibenclamida 3,47%
RIESGO DE
FRACTURAS SEAS
en mujeres,
procedente del
anlisis de los datos
del estudio ADOPT y
PROactive, de
rosiglitazona y
pioglitazona
respectivamente.
2,47 fracturas por cada 100
mujeres ao tratados con
rosiglitazona y 1,9 con
pioglitazona
GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO CARDIOVASCILAR
DE ROSIGLITAZONA
GLITAZONAS
SEGURIDAD
RIESGO CARDIOVASCILAR
DE ROSIGLITAZONA
GLITAZONAS
May, 2010
GLITAZONAS
GLITAZONAS
INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA:
EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL
Absorcin normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Con acarbosa
Acarbosa bloquea la absorcin proximal
Duodeno
Yeyuno Ilen
Tiempo (min)
140
30 0 60 120 180 240
120
100
80
*
*
Alimentacin
Placebo
Acarbosa
* P <.05
G
l
u
c
e
m
i
a

p
l
a
s
m

t
i
c
a

(
m
g
/
d
l
)

INHIBIDORES DE ALFA-
GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y
MIGLITOL)
Mejores candidatos Hiperglucemia post-prandial importante
No recomendados en Enfermedad heptica o intestinal
Dosis inicial
25 mg 1x por 2 a 4 semanas
25 mg 2x por 2 a 4 semanas
25 mg 3x por 2 a 4 semanas
50 mg 100 mg x 3, si es necesario
Ajuste de dosis Semanal, si es necesario o tolerado
Mtodo de monitorizacin
Automonitorizacin, incluyendo post-
prandial
Efectos adversos: Alteraciones gastrointestinales
INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/da) Dosis mxima (mg/da)
ACARBOSA 150 600
MIGLITOL 150 300

EFICACIA:

- Menor que sulfonilureas y metformina:


reduccin



- Posible utilidad clnica en correccin de hiperglucemias posprandiales

glucemia basal: 25-30 mg/dl
glucemia postprandial: 40-50 mg/dl
HbA1c: 0,5 1%
SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevacin transaminasas cuando se utilizan a dosis mxima.
Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Problema Evitar (o valorar)
Ganancia de peso
Efectos adversos GI
Hipoglucemia
Insuficiencia renal
Insuficiencia heptica
Insuficiencia cardiaca
Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina
Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas
Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)
Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas
Glitazonas, biguanidas
Limitaciones de los actuales tratamientos
Hipoglucemia
Efectos adversos GI
Acidosis lctica
Aumento de peso
Edema
transaminasas
Contraindicaciones
poblacionales
Eficacia
monoterapia
Baja tasa respuesta
Sulfonil-
ureas
Insulina Metformina
Inh.- glu-
cosidasas
Glitazonas
Limitaciones de los actuales tratamientos
Poltica sugerida para la seleccin de un antidiabtico oral
Estado glucometablico Frmaco
Hiperglucemia postprandial

Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de
accin corta, meglitinidas, insulina regular o
anlogos de insulina
Hiperglucemia en ayunas

Biguanidas, sulfonilureas de accin
prolongada, glitazonas, insulina de accin
prolongada o anlogos
Resistencia a la insulina Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfa-
glucosidasas
Secrecin insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina
Seleccin del frmaco ms adecuado...
Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Aadir
insulina
Combinar
3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico
HbA
1c
<7%
OK
HbA
1c
7%
HbA
1c
<7%
OK
HbA
1c
7%
CAMBIO ESTILO DE
VIDA + METFORMINA
SULFONILUREA
GLITAZONA
HbA
1c
7%
GLITAZONA SULFONILUREA
INSULINA BASAL Y PRANDIAL
+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)
HbA
1C
>7%
Se pasar al nuevo escaln
terapetico si HbA>
1c
7%
durante 6 meses.
HbA
1c
<7%
OK
HbA
1C
>7%
HbA
1c
7%
+ +
+
+
EASD- ADA DM 2 (2006)
+
INSULINA BASAL (NPH) +
FARMACO ORAL
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico
Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA

METFORMINA +GLITAZONA
- Los estudios ADO + NPH al
acostarse muestran control
glucmico equivalente a la
monoterapia con insulina
(administrada dos veces al
da, o inyecciones diarias
mltiples).



- Es la asociacin con mayor
experiencia de uso.

- Reduccin adicional HbA1c de
1- 2 puntos.

- Pacientes delgados y sin
datos clnicos que sugieran
insulino-resistencia.




- Experiencia de uso ms
limitada.

- Reduccin adicional de
HbA1c de 1 a 2 puntos.

- Pacientes:
pacientes con sndrome
metablico.
Obesidad, sobrepeso o
permetro abdominal > 102
cm en varn y 88 cm en
mujeres; HTA, dislipemia
(aumento TGC, descenso de
HDL)
Presencia de acantosis
nigricans o poliquistosis
ovrica. Esteatosis heptica o
esteatohepatitis


METFORMINA +INSULINA

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores -glucosidasas
0,5 1%
Biguanidas 1 1,5%
Glinidas 0,5 1,5%
Glitazonas 1 1,5%
Sulfonilureas 1 1,5%
Insulina

1 2%
Descenso esperado en la HbA1c con frmacos orales
en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 2%
Sulfoniluras + inhibidores -glucosidasas
0,5 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 1,5%
Metformina + inhibidores -glucosidasas
0,5 1%
Metformina + glitazonas 1 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado con frmacos orales
Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos

1-2%

Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores -glucosidasas

0,51%

Insulina + glitazonas 11,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado de insulina con frmacos orales
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Inhibidores -glucosidasas
0,5 1%
Biguanidas 1 1,5%
Glinidas 0,5 1,5%
Glitazonas 1 1,5%
Sulfonilureas 1 1,5%
Insulina

1 2%
Descenso esperado en la HbA1c con frmacos orales
en monoterapia
Tratamiento combinado Descenso de la HbA1c
Sulfonilureas + metformina 1 2%
Sulfoniluras + inhibidores -glucosidasas
0,5 1%
Sulfoniluras + glitazona 1 1,5%
Meglitinida + metformina 0,5 1,5%
Meglitinida + glitazona 0,5 1,5%
Metformina + inhibidores -glucosidasas
0,5 1%
Metformina + glitazonas 1 1,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado con frmacos orales
Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c
Insulina + secretagogos

1-2%

Insulina + metformina 1-2%
Insulina + inhibidores -glucosidasas

0,51%

Insulina + glitazonas 11,5%
Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento
combinado de insulina con frmacos orales
INCRETIN MIMTICOS
Incretinas
Son hormonas enteroendcrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):

GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)

Mantienen el control glucmico aumentando la produccin de insulina y
disminuyendo la produccin de glucagon en respuesta a una elevacin de
la glucemia.

Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicacin de las clulas beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clnica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.


GLP-1 y GIP
La glucosa oral estimula en mayor medida la secrecin de insulina ( en
comparacin con la va IV)
El efecto incretina es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa
La enzima DPP 4 es responsable de la degradacin rpida de las
incretinas biolgicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el efecto incretina esta ausente o reducido de
manera significativa
Incretinas
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010
Fisiologa de las incretinas
Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2010
Fisiologa de las incretinas: GLP-1
Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagn se ha visto que
dependen de la glucosa
*p<0,05 GLP-1 frente al placebo
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.
Con hiperglucemia, el GLP-1
estimul la insulina y
suprimi el glucagn.
Placebo
Infusin de GLP-1
Cuando los niveles de
glucosa eran casi normales,
los niveles de insulina bajaron
y el glucagn dej de estar
suprimido.
G
l
u
c
o
s
a

(
m
m
o
l
/
L
)

G
l
u
c
a
g

n

(
p
m
o
l
/
L
)

Tiempo (minutos)
250
200
150
100
50
15,0
12,5
10,0
7,5
5,0
20
15
10
5
0 60 120 180 240
I
n
s
u
l
i
n
a

(
p
m
o
l
/
L
)

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*
*
*
*
Infusin
GLP-1 (Glucagon-like peptide) GIP (glucose dependent
insulinotropic peptide)


Secretado por las clulas L en el
intestino distal (leon y colon)

Estimula la liberacin de insulina
dependiente de glucosa
Secretado por las clulas K en el
intestino proximal (duodeno)

Estimula la liberacin de insulina
dependiente de glucosa
Inhibe la secrecin de glucagn de
forma dependiente de glucosa

Suprime la produccin heptica de
glucosa
Potencia la proliferacin y la
supervivencia de la clula beta en
modelos animales e islotes humanos
aislados
Potencia la proliferacin y la
supervivencia de la clula beta en
las lneas celulares de los islotes

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol
2002;174:233246.
Fisiologa de las incretinas
Fisiologa de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
Degradacin
rpida (minutos)
Fisiologa de las incretinas
Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV
LIMITA SU UTILIDAD CLNICA
Degradacin
rpida (minutos)
Frmacos incretin mimticos
A) Anlogos GLP-1 resistentes a DPP-IV
Exenatida
Liraglutida
B) Inhibidores de la DPP- IV
Sitagliptina
Vildagliptina
Saxagliptina
Frmacos incretin mimticos
Inactivacin de GLP-1 por la DPP-IV
La corta semivida del GLP-1 endgeno ( < 2 min), limita su
utilidad clnica (degradado por la DPP- IV)
Frmacos incretin-mimticos: indicaciones
Frmaco Indicaciones FDA Indicaciones EMEA
Anlogos incretinas
Exenatide
(Byetta

, Lilly)

- Terapia combinada con
metformina, o sulfonilurea o
glitazona o
metformina+sulfonilurea o
metformina+glitazona
- Terapia combinada con
metformina sulfonilurea
metformina+sulfonilurea
Liraglutide (Novo
Nordisk)
EECC Fase III
Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina
(Januvia

, MSD)

- Monoterapia
- Terapia combinada con
metformina o glitazonas
- Terapia combinada con
metformina o sulfonilurea o
glitazona o
metformina+sulfonilurea
Vildagliptina
(Galvus

, Novartis)
Pendiente comercializacin - Terapia combinada con
metformina sulfonilurea
glitazona
Saxagliptina
(Bristol-Myers)
EECC Fase III
Anlogos GLP-1: eficacia
- Exenatide (Byetta) - Liraglutide (Fase III)
GLUCEMIA. Comparacin con insulina (glargina o NPH):
a) reduccin HbA1c similar ( 0,8 1%)
b) reduccin glucemia ayunas similar
c) reduccin glucemia posprandrial mayor con exenatide
PESO: prdida de peso dosis dependiente
PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminucin LDL
Anlogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta) - Liraglutide (Fase III)
HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo
tambin una sulfonilurea
GASTROINTESTINALES. nauseas ( 57%)
vmitos ( 17%)

- Disminuyen con el tiempo ( > 8 semana de tratamiento)
- Liraglutida no parece causar nauseas y vmitos
PANCREATITIS AGUDA
Anlogos GLP-1: efectos adversos
- Exenatide (Byetta) - Liraglutide (Fase III)
DESARROLLO ANTICUERPOS:
67% con exenatide !!!!
- Parece no tener importancia clnica
- No asociados a efectos adversos
- No detectados con liraglutida
Exenati de (Byetta, Li l l y)
Se une a los receptores del GLP-1
Semivida: 2,5 horas
Dosis: 5 mcg dos veces / da (1 hora antes de las comidas).
Al mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos
veces / da
Administracin subcutnea
Reduccin de HbA1c: 0,8 1%
Induce prdida de peso
Efectos secundarios:
Nausea
Pancreatitis
Desarrollo de anticuerpos
Contraindicado en IR severa

Anlogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
Prdi da de peso
Moti vos:
a) GLP-1 sensaci on saci edad di smi nuye i ngesta
b) Nauseas (si n embargo, tambi n se produce prdi da
de peso en subgrupo de pacientes sin nauseas)
Anlogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)
Inhibidores DPP-IV: eficacia
- Sitagliptina (Januvia) - Vildagliptina
- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reduccin HbA1c 0,8 %
b) reduccin glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)
PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)
- menor que con sulfonilureas
- mayor que con metformina
PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.
- ligera reduccin TG
HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES.
- No nauseas, vmitos o diarrea
Inhibidores DPP-IV: efectos adversos
En general, parecen ser frmacos bien tolerados, con pocos
efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:
CEFALEA ( 5%)
- Sitagliptina (Januvia) - Vildagliptina
- Saxagliptina
Si tagl i pti na (Januvi a, MSD)
Dosis: 100 mg /da
Via oral
Terapia combinada
Efecto neutro sobre el peso
Reduccin adicional de HbA1c 0,6 1%
Efectos secundarios
Nausea, dolor abdominal, diarrea
Cefalea, artritis, lceras cutneas (raras)
Contraindicado en IR severa
Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina
Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos
Fuente: Goldstein et al, 2010
s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Frmacos incretin-mimticos: conclusiones
Iniciar tratamiento con 1 ADO
Combinar 2 ADOs
Aadir
insulina
Combinar
3 ADOs
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico
HbA
1c
<7%
OK
HbA
1c
7%
HbA
1c
<7%
OK
HbA
1c
7%
Aadir
incretina
La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.

Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. J AMA
2007:2982): 194-206 ) muestra riesgo aumentado de infecciones.

Poca experiencia en la practica clnica.

Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.

Frmacos incretin-mimticos: conclusiones
RESPUESTA INADECUADA AL
TRATAMIENTO ORAL (FALLA SECUNDARIA)
Seales
Glucemia de ayuno > 140 mg/dl
HbA
1c
> 8%
Causas
Disminucin de la funcin de la clula
beta
No adhesin al tratamiento
Obesidad
Ejercicio insuficiente
Enfermedad intercurrente
Incidencia 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)
PROBLEMAS DE ADHERENCIA
CON TERAPIA DE
COMBINACIONES LIBRES
Hallazgos

1. 87% de pacientes no
siguieron las
recomendaciones
prescriptas

2. 2 das de 7 fueron
tomados como vacaciones
de medicacin
N=2920 diabticos tipo 2
Intervencin en comunidad
Adherencia a la terapia
Das cubiertos por droga