Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias HISTORIA NATURAL Macrfago alveolar Inhalacin de M. tuberculosis Virulencia Capacidad microbicida Fagocitosis Muerte del bacilo No resp inmune espec No infeccin Tuberculina negativa
Multiplicacin M. Tb 10 3 -10 4
Diseminacin a ganglios linfticos Rinn, hueso, cerebro Respuesta inmune celular Tuberculina positiva (2-12 sem) Formacin de granulomas Destruccin local Focos latentes Tuberculosis Primaria progresiva 5% TB postprimaria Reactivacin 5% Focos latentes Toda la vida Renata Bez Saldaa INER Mycobacterium tuberculosis CARACTERSTICAS GENERALES Orden: Actinomycetales Familia: Mycobacteriaceae Complejo M. tuberculosis: M. tuberculosis, M. bovis, M. Africanum, M. Microti y M. canetti Crecimiento lento (duplicacin 15-24 hs) Murray, Baron. Manual of Clinical Microbiology. 400-420: 1995 Renata Bez Saldaa INER COMPLEJO M. tuberculosis Requieren de 35-37C Aerobios, no esporulados, intracelulares facultativos. Baja permeabilidad a los colorantes bsicos. Requieren exposicin prolongada al calentamiento para teirse. Murray, Baron. Manual of Clinical Microbiology. 400-420: 1995 COMPLEJO M. tuberculosis
Retiene el colorante despus de la decoloracin con cido y alcohol. cido alcohol resistentes. Murray, Baron. Manual of Clinical Microbiology. 400-420: 1995 Renata Bez Saldaa INER Diagnstico Antecedentes Cuadro Clnico Radiologa Sospecha de Tuberculosis Renata Bez Saldaa INER LABORATORIO DE MICROBIOLOGIA
Diagnstico presuncional Aislamiento e identificacin (Diagnstico definitivo) Evaluar la respuesta al tratamiento Pruebas de sensibilidad farmacolgica Renata Bez Saldaa INER ENFERMEDAD TUBERCULOSA MUESTRAS BIOLGICAS Pulmonar Expectoracin, lavado y cepillado bronquial, aspirado gstrico. Biopsia pulmonar. Extrapulmonar Lquidos: pleural, cefalorraqudeo, peritoneal, sinovial, etc. Orina, heces, sangre, mdula sea. Cualquier tejido (biopsia o autopsia). Baciloscopia y cultivo Dra. Renata Bez Saldaa INER TINCIN DE MICOBACTERIAS Ziehl Neelsen Fucsina + fenol + calor Alcohol cido (HCl y etanol) Azul de metileno (contratincin) Microscopa Bacilos rojos delgados en una base azul Murray, Baron. Manual of Clinical Microbiology. 400-420: 1995 Dra. Renata Bez Saldaa INER TINCIN DE MICOBACTERIAS
Auramina-Rhodamina Fluorocromo En micorscopio fluorescen (40x 20x) Bacilos amarillos o color oro Poco ms sensible que Ziehl Neelsen Dra. Renata Bez Saldaa INER BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIN
Primera evidencia bacteriolgica de la enfermedad. Se inicia el proceso de confirmacin del diagnstico. Ayuda al monitoreo de la respuesta al tratamiento.
Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509 Dra. Renata Bez Saldaa INER BACILOSCOPIA
Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509 BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIN
Tres muestras Das diferentes (consecutivos) 5-10 ml 1 ml / 6,000 BAAR (50% positiva) 1 ml/10,000 BAAR (100% positiva, 3 BAAR) Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509 BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIN CONSIDERACIONES Baciloscopa positiva no asegura M. tb. Proporciona rpidamente elementos para un diagnstico presuncional Baciloscopia positiva, cuadro clnico y radiolgico = Diagnstico Presuncional. Baciloscopia negativa no excluye enfermedad. Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509 BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIN LIMITACIONES Poco sensible (comparada con el cultivo) ya que requiere de 6,000-10,000 bacilos/ml. No es til en la infeccin tuberculosa. En las formas extrapulmonares y tuberculosis infantil la sensibilidad es an menor. No discrimina bacilos viables de los no viables Iseman, Clinics in Chest Med. 1997;18(1):35-54 Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509 BACILOSCOPIA
Fibrobroncoscopia Lavado y cepillado bronquial Baciloscopia positiva en el 34% de los casos de baciloscopia negativa en expectoracin. Cultivo positivo para M. tb en el 95%
CULTIVO Aislamiento Identificacin Confirmacin del diagnstico Pruebas de susceptibilidad farmacolgica Curacin MEDIOS DE CULTIVO SLIDOS Lowenstein Jensen Huevo, papa y glicerol. Agar opaco
7 H10 y 7 H11 Agar transparente Glicerol, albmina Schlossberg, Tuberculosis W.B. 1999; 57-64 Saunders Company MEDIOS DE CULTIVO 7H 10 y 7H 11 Ventajas Las colonias se ven mejor sobre agar transparente. Las pruebas de susceptibilidad son ms estables. Desventajas La exposicin al calor o a la luz causa la produccin de formaldehdo. Se requiere una atmsfera de CO2 5- 10% Schlossberg, Tuberculosis W.B. 1999; 57-64 Saunders Company MEDIO DE CULTIVO LQUIDO 7 H9 Lquido claro libre de huevo. Sirve para producir colonias aisladas en medios slidos para pruebas de identificacin y susceptibilidad farmacolgica. Schlossberg, Tuberculosis W.B. 1999; 57-64 Saunders Company CULTIVO EN SISTEMA BACTEC Medio de cultivo lquido (7H 12) Radiomtrico (cido palmtico + 14 C Produccin de CO 2 radioactivo. ndice de crecimiento Frotis para confirmacin del crecimiento y pruebas de sensibilidad farmacolgica. Crecimiento en 1 a 2 semanas. Schlossberg, Tuberculosis W.B. 1999; 57-64 Saunders Company CULTIVO ESP Medio de cultivo lquido Mide la produccin de CO2 y consumo de oxgeno. Crecimiento en 1-2 semanas Pruebas de susceptibilidad farmacolgica No requiere 14 C Ms barato que BACTEC
TRATAMIENTO TUBERCULOSIS Generalidades
Diagnosticable, prevenible y curable. Mltiples frmacos (tiempo y frecuencia suficiente). Mltiples esquemas de tratamiento. Generalidades Esquema ms seguro y efectivo en el tiempo ms corto. Fase inicial es crucial para prevenir fmaco- resistencia. Tasa de curacin del 95% en tuberculosis Frmacosensible. ATS Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1395 Objetivos del Tratamiento
Erradicar los microorganismos de los ambientes en el husped. Prevenir frmaco-resistencia Ambientes Bsicos del microorganismo Extracelular: paredes de la cavidad y necrosis lquida (mayor parte). Isoniacida Extracelular: Caseum (bacilos semidormidos) Rifampicina Intracelular: (bacilos de crecimiento lento, semidormidos) pH 5.5 Pirazinamida Organismos latentes (dormidos) Lloyd N. Friedman Tuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press 1994, pgs. 259-284, Mecanismos de Resistencia Mutantes resistentes a: Rifampicina 1x10 8 Isoniacida, estreptomicina, etambutol, kanamicina 1x10 6 Etionamida, capreomicina, tiacetazona 1x10 3
Lloyd N. Friedman Tuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press 1994, pgs. 259-284, Mecanismos de Resistencia Ocurre an en ausencia de exposicin al antibitico. La exposicin a un antibitico selecciona los resistentes. La mutacin a ms de un frmaco es genticamente improbable.
Iseman, NEJM 1993;329:784-791 Determinantes de un tratamiento exitoso
Isoniacida 5-15 mg/da (300 mg/da) Bactericida Inhibe la sntesis del cido miclico Se absorbe bien por TGI y tiene buena penetracin en tejidos Efectos adversos Hepatitis (0.3%-2.3% de acuerdo a la edad) Neuropata perifrica Aumento de la excrecin de piridoxina En el 20% de alcohlicos, desnutridos, diabticos Poco comn a 5 mg/Kg) Toxicidad del SNC (raro) Interacciones farmacolgicas Aumenta los niveles sricos de carbamacepina y difenilhidatona Rifampicina 10 mg/Kg/da (600 mg/da) Inhibicin de la RNA polimerasa dependiente de DNA (suprime la formacin de la cadena), bactericida intra y extracelular TGI, 75% se une a protenas sricas, buena penetracin en tejidos, pobre en meninges no inflamadas Intolerancia GI, tie orina, lgrimas y sudor de color naranja, erupciones cutneas, hepatitis, trombocitopenia, anemia hemoltica, IRA (poco usual a 10 mg/Kg) Disminuye la actividad de warfarina, anticonceptivos orales, sulfonilureas, corticoesteroides, digoxina, DFH, barbitricos, beta bloqueadors, teofilina Etambutol 15-25 mg/Kg da (2.5 g/da) Bacteriosttico Inhibe la sntesis de arabinogalactan TGI, se acumula en insuficiencia renal, no penetra bien en SNC Neuritis ptica Visin borrosa, escotoma central, ceguera a rojo y verde 1% con dosis a 15 mg/Kg, mayor si se aumenta la dosis Pirazinamida 15-30 mg/Kg (2 g) Bactericida en ambiente cido TGI, buena penetracin en tejidos y SNC Efectos adversos Toxicidad heptica (aumenta los niveles de transaminas sricas y bilirrubinas Hiperuricemia El cido piranozoico compite con la excrecin tubular renal de cido rico Erupcin cutnea Intolerancia gastrointestinal Estreptomicina 15 mg/Kg/da (1 gr/da) Dosis acumulada no mayor de 180 g Bactericida, inhibicin de la sntesis de protenas (unin a la subunidad ribosomal 30S) IM, IV, buena penetracin tisular y en SNC Ototxico, nefrotxico sobre todo en mayores de 60 aos Medicamentos Antituberculosos Dosis diaria mg/kg Dosis intermitentes mg/Kg Fase intensiva Fase de Sostn Frmacos Presentacin Nios Adultos Nios Adultos Dosis total mxima Combinacin fija Combinaci n fija Isoniacida Comprimido 100 mg 10-15 5-10 10-15 800-900 75mg 200 mg Rifampicina Cpsulas 300 mg Jarabe 100 mg/5 ml 600 mg 150 mg 150 mg Pirazinamida Comprimido 500 mg 3 g 400 mg Combinacin de Agentes Solo isoniacida (Elevada incidencia de fracaso y recada). Isonicida y rifampicina, esencial en todo el tiempo de tratamiento. Pirazinamida (en la fase inicial mejora la eficacia de los regmenes < 9 meses. Etambutol vs pirazinamida disminuye la efectividad del tratamiento. Lloyd N. Friedman Tuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press 1994, pgs. 259-284, Ventajas de combinaciones fijas Favorece la adherencia en adultos Evita riesgo de monoterapia encubierta Previene el desarrollo de resistencia secundaria. Isoniacida, rifampicina, pirazinamida (Rifater, Finateramida) Isoniacida, rifampicina (Rifinah) ATS Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1395 Caso Nuevo (UICTER/OMS, NOM) Tuberculosis en un paciente que nunca ha tomado medicamentos antituberculosos. Prioridad mxima para tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva y enfermos con formas graves de tuberculosis (miliar, menngea)
Casos graves 12 meses de tratamiento
Tratamiento Enfermos I niciales 2 HRZE / 4 H 3 R 3
Caso Nuevo Tratamiento EMB PZM RMP INH Meses 1 2 3 4 5 6 Tratamiento Norma Oficial Mexicana
Caso Nuevo (50 Kg o ms) Fase intensiva Cuatro grageas diario de la combinacin fija de H,R,Z (60 dosis) Fase de sostn Cuatro cpsulas de la combinacin fija (H, R) tres veces por semana (45 dosis)
Quimioterapia de la TB Pautas Recomendadas UI CTER/OMS Tratamiento Enfermos I niciales 2 HRZE / 4 H 3 R 3
Retratamiento Estndar Frmacos 1 Lnea 2 HRZES / 1 HRZE / 5H 3 R 3 E 3
Retratam Estndar 2 Lnea 3 Z-Of-Prt-Kn / 15 Z-Of-Prt Ret. I ndivid. 2 Lnea Fracaso Teraputico con baciloscopa positiva (UICTER, OMS) Paciente con tuberculosis recin diagnosticada en cuya expectoracin siguen encontrndose bacilos a los cinco meses o ms de haber iniciado la quimioterapia; tambin en paciente tuberculoso que ha interrumpido el tratamiento durante ms de dos meses antes de transcurridos cinco meses desde su comienzo y en el que se encuentra ulteriormente un frotis positivo Recada (UICTER/OMS)
Reaparicin de la tuberculosis en un paciente al que se ha considerado curado en el pasado Fracaso y Recada
Retratamiento Estndar Frmacos 1 Lnea 2 HRZES / 1 HRZE / 5H 3 R 3 E 3
Fracaso y Recada Tratamiento SM PZM EMB RMP INH Meses 1 2 3 4 5 6 7 8 Tratamiento Norma Oficial Mexicana
Fracaso o Recada Retratamiento Estandar con frmacos de primera lnea Fase intensiva (tres meses) Cuatro grageas diario de la combinacin fija (H,R,Z) (90 dosis) Estreptomicina 1 gr IM (60 dosis) Fase de sostn (cinco meses) Combinacin fija (H,R) cuatro cpsulas tres veces por semana ms etambutol 1200 mg diario durante cinco meses Monitoreo de Efectos Adversos Perfil heptico, cido rico, agudeza visual y percepcin de colores, qumica sangunea, examen general de orina, biometra hemtica. En nios agudeza visual Clnico Individualizar ATS Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1395 Tratamiento de la Tuberculosis Extrapulmonar
Igual al de la forma pulmonar excepto: Miliar, sea y menngea (12 meses) Considerar ciruga y esteroides
ATS Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1395 Tratamiento en Patologa Asociada Insuficiencia Renal: evitar aminoglucsidos y capreomicina. Insuficiencia Heptica: Monitoreo de la funcin heptica, no hay evidencia de mayor riesgo de hepatotoxicidad. Embarazo: I+R+E, (9 meses) + piridoxina. Estreptomicina contraindicada No contraindicar la lactancia ATS Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1359-1374 BTS Thorax 1998; 53:536-548 Frmacos Secundarios Cicloserina Etionamida Rifabutina Rifapentina Capreomicina Acido p-aminosaliclico Tiacetazona Clofazimina Fluoroquinolonas Macrlidos Beta lactmicos Sulfonamidas Aminoglucsidos
Lloyd N. Friedman Tuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press 1994, pgs. 259-284, Ejercicios 1.- Escribe tres razones por las que deben utilizarse mltiples frmacos en el tratamiento de la tuberculosis
Prevenir frmacorresistencia Inhibir la multiplicacin de los microorganismos en sus diferentes ambientes (extracelular e intracelular) Disminuir rpidamente la carga bacilar 2.- Enuncia tres ambientes en donde se multiplica y desarrolla el bacilo de la tuberculosis en el hospedero Paredes de las cavidades Necrosis caseosa licuificada Intracelular 3.- Cual es la duracin mnima aceptable del tratamiento antituberculoso en nios y adultos
Ejercicios Seis meses 4.- Cual es frmaco antituberculoso que gracias a su utilizacin en la fase intensiva del tratamiento ha permitido reducir a seis meses el tiempo del mismo.
Pirazinamida
5.- Enuncie los medicamentos esenciales para el tratamiento de la tuberculosis Ejercicios 5.- Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol, Estreptomicina Indica a que frmaco corresponde cada una de las siguientes aseveraciones 6.- Dosis mxima al da 2.5gr 7.- Dosis mxima al da 300 mg 8.- Dosis mxima al da 600 mg 9.- Dosis mxima al da 2 gr 10.- Dosis mxima al da 1 gr Ejercicios 11.- El riesgo de hepatitis aumenta con la edad, este es uno de sus efectos adversos ms graves 12.- Es ototxico y nefrotxico 13.- Bactericida en ambiente cido 14.- Puede producir hiperuricemia al competir con la excrecin tubular del cido rico 15.- Puede producir visin borrosa y dificultad para discriminar entre los colores verde o rojo 16.- Su dosis total acumulada preferiblemente no debe ser mayor de 180 gr Ejercicios 17.- Incrementa la excrecin de piridoxina y produce neuropata perifrica 18.- Tie la orina, sudor y lgrima de rojo 19.- Est contraindicado en el embarazo Caso Clnico Paciente mujer de 19 aos de edad, quin present hemoptisis en tres ocasiones una semana previa a la consulta, no refiere ningn otro sntoma. Talla 1.62 m, peso 52 Kg. Se le practic una telerradiografa de trax que demostr un infiltrado en lbulo superior derecho y una cavitacin de aproximadamente 8 cm de dimetro. Se le solicitaron baciloscopias en expectoracin, una de ellas negativa y dos con escasos bacilos.
Caso Clnico Instrucciones: Para cada una de las siguientes afirmaciones indique si es cierta o falsa. Para confirmar el diagnstico: 1.- Es necesario un cultivo positivo para Mycobacterium tuberculosis. 2.- El diagnstico est confirmado en base a la baciloscopia positiva con escasos bacilos. 3.- Con el resultado de esta baciloscopia (escasos) podemos establecer un diagnstico presuncional de tuberculosis pulmonar. 4.- Basta este resultado de la baciloscopia para iniciar tratamiento Caso Clnico Referente a la clasificacin del caso: 4.- El caso se clasifica como un caso nuevo. Con respecto al tratamiento que le corresponde a la paciente: 5.- Se debe iniciar tratamiento con isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinacin fija cuatro grageas, diario por dos meses (60 dosis), seguido de cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y rifampicina, separados o en combinacin fija, cuatro cpsulas tres veces por semana. Caso Clnico 6.- De acuerdo a los informes en la literatura, se sabe que a los dos meses de tratamiento adecuado, se negativiza el 30% de los pacientes con baciloscopia y cultivo positivo. 7.- El esquema de tratamiento ms adecuado para esta paciente es con isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinacin fija (cuatro grageas), ms etambutol diario por dos meses (60 dosis); seguido de cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y rifampicina, separados o en combinacin fija, cuatro cpsulas tres veces por semana.
Caso Clnico 2 Hombre de 38 aos de edad, diabtico de reciente diagnstico, controlado con hipoglucemiantes orales. Se presenta por un cuadro de tres meses de evolucin caracterizado por sndrome febril, tos en accesos con expectoracin amarilla y ataque al estado general. La radiografa de trax demostr opacidades reticulonodulares en ambos lbulos superiores, con engrosamiento pleural en lbulo superior izquierdo. Se solicit una baciloscopia en expectoracin que fue positiva con numerosos bacilos. El paciente previamente tom antiinflamtorios no esteroideos. Instrucciones: Indica la respuesta correcta a cada una de las preguntas. 1.- Que clasificacin le corresponde a este paciente. a) Caso nuevo b) Fracaso teraputico c) Recada d) Caso crnico
Caso Clnico 2 2.- De acuerdo a esta clasificacin que esquema de tratamiento le corresponde en la fase inicial. a) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinacin fija (cuatro grageas), mas etambutol diario por dos meses (60 dosis). b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinacin fija (cuatro grageas), diario por dos meses (60 dosis), seguido de cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinacin fija (cuatro cpsulas) tres veces por semana. c) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinacin fija (cuatro grageas), mas etambutol y estreptomicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinacin fija (cuatro cpsulas) tres veces por semana, ms etambutol diario. d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses administrados en forma intermitente tres veces por semana.
Caso Clnico 2 3.- Al trmino de la fase inicial el paciente persiste con baciloscopias positivas en expectoracin. Seale usted cual es la mejor opcin para este paciente: a) Agregar al tratamiento un frmaco secundario b) Prolongar la fase inicial dos a cuatro semanas mas c) Cambiar a la fase de sostn d) Continuar con el esquema de la fase intensiva durante los seis meses de tratamiento Caso Clnico 2 4.- Dos posibles causas de que el paciente haya presentado esa mala respuesta bacteriolgica son la falta de adherencia y farmacorresistencia. En el paciente se descart falta de adherencia y, el resultado del cultivo y las pruebas de frmacosensibilidad no demostraron resistencia los frmacos empleados. Por lo tanto seleccione usted con cual esquema de tratamiento puede continuar el paciente:
a) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinacin fija (cuatro capsulas) tres veces por semana. b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separado o en combinacin fija (cuatro cpsulas) tres veces por semana, mas etambutol diario. c) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinacin fija (cuatro capsulas) tres veces por semana, mas etambutol diario. d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses administrados en forma intermitente tres veces por semana.
Ejercicios Escribe la definicin de fracaso y recada en tuberculosis Escribe cual es el esquema de tratamiento para cualquiera de estos dos casos Fracaso Teraputico con baciloscopa positiva (UICTER, OMS) Paciente con tuberculosis recin diagnosticada en cuya expectoracin siguen encontrndose bacilos a los cinco meses o ms de haber iniciado la quimioterapia; tambin en paciente tuberculoso que ha interrumpido el tratamiento durante ms de dos meses antes de transcurridos cinco meses desde su comienzo h en que se encuentra ulteriormente un frotis positivo Recada (UICTER/OMS)
Reaparicin de la tuberculosis en un paciente al que se ha considerado curado en el pasado Fracaso y Recada Tratamiento SM PZM EMB RMP INH Meses 1 2 3 4 5 6 7 8 Fracaso y Recada
Retratamiento Estndar Frmacos 1 Lnea 2 HRZES / 1 HRZE / 5H 3 R 3 E 3