Ensayo de Disolucin

Etapas a las que un medicamento se halla sometido

antes de ser absorbido en el intestino delgado.

Desintegracin Grnulos
Desagregacin Partculas
Forma de
Dosificacin
o Agregados
Finas
Slida
Disolucin
Menor

Disolucin
Mayor

Frmaco en
Solucin

Disolucin
Mayor

(In vitro o in vivo)

Absorcin
in vivo

Frmaco en la Circulacin
Sistmica
4

Propiedades fisicoqumicas del frmaco que influyen

en su disolucin y paso a travs de membranas

Constante de disociacin
(pKa)
(pH)

Coeficiente de partcicin
Lpido /agua
(Solubilidad lipdica)
Estabilidad qumica

FRMACO
Potencial de formacin
de complejos

Velocidad de disolucin

ABSORCIN
DIFUSIN PASIVA
5

La absorcin de un Ingrediente
Farmacutico Activo (IFA) desde una
forma farmacutica slida depende de:
1.- La liberacin desde la forma
farmacuica.
2.- La disolucin en condiciones
fisiolgicas.
3.- La permeabilidad a travs de la
membrana.
6

En la actualidad existe una fuerte

tendencia por reemplazar estudios in vivo
por estudios in vitro (disolucin),
CONSIDERANDO QUE!

Base: absorcin se produce a partir

del frmaco disuelto.

Ello es posible cuando se ha logrado

establecer una correlacin in vivo in
vitro
(CIVIV).

La CIVIV brinda la posibilidad de

predecir en forma precisa y exacta las
caractersticas de
biodisponibilidad
para
un producto a partir de sus 7
perfiles de
disolucin.

HISTORIAL DEL USO DEL

ENSAYO DE DISOLUCIN
Absorcin: a partir del frmaco disuelto
Originalmente se desarrollaron los requisitos de
disolucin basados en el comportamiento in vitro de
formulaciones clnicamente exitosas
Criterio actual: el desafo del farmacutico es
encontrar una relacin entre una caracterstica in vitro
de una forma farmacutica y su comportamiento in
vivo.
Tambin se ha ido simplificando el criterio para la
eleccin de los medios de disolucin
8

La habilidad de predecir, precisa y

exactamente,
las
caractersticas
de
biodisponibilidad esperadas para un
producto a partir de las caractersticas del
perfil de disolucin es una meta que se ha
intentado lograr durante mucho tiempo.
Varios talleres y publicaciones han provisto
informacin en apoyo de esta meta.!!
9

Aplicacin de las pruebas de

disolucin
1.- Gua para el desarrollo de nuevas
formulaciones.
2.- Establecer calidad lote a lote.
3.- Asegurar calidad y comportamiento
continuo,
despus de ciertos cambios
(mejoramiento de formulaciones).
4.- Usarla en reemplazo de una
prueba
in vivo para evaluar BD y
BE (aspectos
ticos y econmicos)
10

Anlisis de la prueba de disolucin

Problemas:
Favorecer tanto la solubilizacin que la prueba
pierda su poder discriminador.
Poner tantas dificultades a la disolucin de forma
que se puedan observar diferencias importantes in
vitro que despus no se vean reflejadas en una
diferencia clnicamente significativa.
Velocidad de agitacin: ocurre el mismo fenmeno
anterior; muy alta pierde poder discriminatorio.
Muy baja genera diferencias que no existen en la
realidad.
11

ASPECTOS TERICOS
Velocidad de la Disolucin: se
define como la cantidad de frmaco
que se disuelve por unidad de tiempo
bajo condiciones estandarizadas de
la
interface
lquida/slida,
la
temperatura y la composicin del
solvente.
12

TEORA DE DISOLUCIN
1.- NOYES Y WHITNEY (1893)
Velocidad de disolucin del cido Benzoico

Una cara expuesta al medio de disolucin

dc
K (Cs C )
dt

SUPERFICIE
CONSTANTE

K = Constante de velocidad de disolucin

Cs = Concentracin de saturacin (solubilidad)
C = Concentracin a tiempo t

13

Ecuacin de Noyes-Whitney modificada

por Underwood y Cadwallader (1978)

M=
A=

masa de sustancia remanente para ser disuelta

rea superficial del frmaco expuesta al medio de
disolucin
Cs = concentracin de disolucin (solubilidad)
C = concentracin del frmaco en el medio al tiempo t
k=
constante de velocidad de disolucin intrnseca
14

TEORA DE DISOLUCIN
2.- NERST - BRUNNER (1905 - 1910)
Factores que influyen en K
K

D. S .
V . h.

D = Coeficiente de difusin (afectado por viscosidad); V = Volumen lquido

(afectado por volumen fisiolgico)
h = Capa de difusin de Nerst (afectado por agitacin); S = Superficie
expuesta a la disolucin (afectado por surfactantes)
S
O

Cs Lquido

Capa estacionaria del

slido (solucin saturada)

L
I

Gradiente

Concentracin

Agitacin
(PERISTALTISMO)

Aumenta

CAPA ESTACIONARIA O CAPA

DE DIFUSIN DE NERST

DISMINUYE h

VELOCIDAD DE
15
DISOLUCIN

TEORA DE DISOLUCIN
Interfase slido- lquido

Cs
h
S

Gradiente

Concentracin

D
O

h
CAPA ESTACIONARIA O CAPA
DE DIFUSIN DE NERST

DISTANCIA
(Segn Nerst 1 a 100 um)
16

Teoras sobre la disolucin

LEVICH ---- considera factor importante a la
VISCOCIDAD
HIXSON Y CROWELL -----Ley de la RAZ
CBICA
HIGUCHI
Se trata de encontrar un mtodo que simule las
condiciones In vivo y permita obtener una
CORRELACIN IN VITRO IN VIVO
17

Condiciones para estudios de

disolucin
Condiciones SINK: Cs >>> C

dC
dt = K Cs

SISTEMA DE FLUJO CONTINUO

VOLUMEN INFINITAMENTE GRANDE DE MEDIO DE
DISOLUCIN

Condiciones NO SINK: Css = C

dC
dt

= O

Se produce Saturacin del medio y el sistema se FRENA

Por CONVENCIN los estudios de CINTICA de

DISOLUCIN se deben realizar en condiciones PSEUDO
SINK: C < 1/5 Cs
18

Ecuacin de la Condicin Sink

Las condiciones Sink existen cuando el volumen
del medio de disolucin es de 5 a 10 veces mayor
que el volumen requerido para hacer una solucin
saturada de un frmaco (C < 0.15Cs o C << Cs).
Por lo tanto,

19

ANALIZANDO!

Generalmente, la velocidad de disolucin

aumenta cuando;
aumenta la constante de velocidad
aumenta el rea superficial A
aumenta la solubilidad Cs
Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de
disolucin se puede determinar adecuadamente.
20

Factores que Influyen en la Disolucin de

Formas Farmacuticas Slidas
Caractersticas fsicas de las formas farmacuticas
slidas
Capacidad de humectacin de la forma
farmacutica
Capacidad de penetracin en el medio de
disolucin
Proceso de hinchazn
Desintegracin
Disgregacin
Propiedades fsico-qumicas del frmaco
21

INFLUENCIA DEL pH EN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIN DE

CIDOS Y BASES DBILES (Noyes y Whitney)

1. Cs = [HA] + [A ]
-

2. [HA]

[H+] + [A-]
[H ] [A ]
+

3. Ka =

4.

[A ] =

5. Si
6.

[HA]
Ka [HA]
[H+]

Ka
7. Cs = Co (1+ [H+] )
8. Si dC/dt = DSCs/h
DS/h = K

Cs =
Solubilidad
del cido
dbil.
Co =
Solubilidad
intrnseca del
cido
completamen
te sin
disociar.

Ka
dC/dt =KCo(1+ + )
[H ]
Para Acidos

Co = [HA]

+
[H
dC/dt =KCo(1+ ] )
Ka
Ka Co
Cs = Co +
[H+] Para Bases

22

Ka
a) Para cido dbil: dC/dt =KCo(1+
)
+
[H ]
La velocidad de disolucin aumenta, cuando aumenta el pH
(baja H+)
+
[H
b) Para base dbil: dC/dt =KCo(1+ ] )
Ka
La velocidad de disolucin aumenta cuando disminuye el pH
(aumenta H+).
Estas frmulas permiten establecer condiciones tericas de
Trabajo para asegurarse las condiciones PSEUDO SINK.

23

Ejemplo de la Influencia del pH

cido dbil : pKa = 6,1

Cpsulas de: 300 mg.
Solubilidad a pH = 2 = 60mg/L.
Qu medio ocupo?, cido?,
Alcalino?.
A pH = 2
[H+] = 10-2
Si pKa = 6,1 Ka = 0,8-6

[H+] > Ka

El cido est prcticamente no disociado.

El equilibrio se desplaza a la izquierda
24

Si 60 mg se disuelven en un litro (Css)

300 mg se disolvern en 5 L.
Pero las condiciones son
PSEUDO SINK: C < 1/5 Css
C ser 5 Css = 25 L
Conclusin: El ensayo debe realizarse al pH en el cual se
obtenga una condicin PSEUDO SINK, auque se aleje
del pH fisiolgico
25

ECUACION DE HIGUCHI PARA CUANTIFICAR

LA VELOCIDAD DE DISOLUCION DE FARMACOS
CONTENIDOS EN TABLETAS DE LIBERACION
CONTROLADA
DCs
Q = [(
) ( 2A - Cs) t ]1/2

Q = Cantidad de droga liberada por unidad de superficie en el tiempo t (g/cm2)

D = Coeficiente de difusin del frmaco en el medio de elucin (cm2 /seg)
= Es la tortuosidad de la matriz (ramificacin y curvaturas de los poros)

= Porosidad de la matriz
Cs = Es la solubilidad del frmaco en el medio de elucin (g/cm3)
A = Es la cantidad de frmaco por unidad de volumen de la matriz (g/cm3)
26