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Receptores Celulares

e
Transduo de Sinais
Farmcia e Bioqumica
2 semestre / 2009
UNIFESP - DIADEMA

Receptores Celulares
-1907: Langley
Introduo do conceito de substncias receptivas nas clulas
-1913: Erlich
Deteco do alto grau de especificidade entre molculas,
definindo o termo receptor
-Dcada de 40
Primeiras caracterizaes de receptores de ao enzimtica
-Final da dcada de 70
Reconhecimento de receptores na superfcie celular
-Dcada de 80
Identificao gentica, sequncia de aminocidos, clonagem

Receptores so protenas que interagem com seus ligantes,


ativando vias de sinalizao intracelulares, gerando

efeitos biolgicos.

ligante

vias de sinalizao

receptor
efeitos biolgicos

ncleo

Ligantes
so substncias capazes de ativar receptores
e desencadear efeitos biolgicos
Peptdeos, neurotransmissores, aminocidos,
hormnios, drogas, etc..
ligante
extracelular

receptor
intracelular

vias de sinalizao

efeito biolgico

Vias de Sinalizao
so reaes em cascata no meio intracelular,
que traduzem os sinais extracelulares,
via ativao de segundos mensageiros.

ligante
extracelular

receptor
intracelular

vias de sinalizao
efeito biolgico

Ativao
de segundos mensageiros

Efeitos Biolgicos:
correspondentes ao tipo celular e natureza do ligante

ligante
extracelular

receptor
intracelular

vias de sinalizao

efeito biolgico

alterao no potencial de membrana


dilatao/contrao celular
estimulao/inibio de expresso gnica
etc....

Receptores Celulares
Existem 4 modelos estruturais propostos de protenas receptoras:

1 Receptores acoplados Protena G


2 Receptores com Atividade Enzimtica
3 Receptores do tipo Canal Inico
4 Receptores Intracelulares

1 Receptores acoplados Protena G


2 Receptores com Atividade Enzimtica
3 Receptores do tipo Canal Inico
4 Receptores Intracelulares

O receptor ativa uma protena


localizada na membrana (protena G)
para retransmitir os sinais
ao interior da clula e gerar efeitos biolgicos

ncleo

1 Receptores acoplados Protena G


2 Receptores com Atividade Enzimtica
3 Receptores do tipo Canal Inico
4 Receptores Intracelulares
2
1
P
S

O receptor sofre autofosforilao


ou fosforila um substrato,
dando incio sinalizao

ncleo

1 Receptores acoplados Protena G


2 Receptores com Atividade Enzimtica
3 Receptores do tipo Canal Inico
4 Receptores Intracelulares

2
1

+
O receptor permite a passagem
de determinados ons,
alterando o potencial de membrana e
gerando efeitos biolgicos

ncleo

+
+

1 Receptores acoplados Protena G


2 Receptores com Atividade Enzimtica
3 Receptores do tipo Canal Inico
4 Receptores Intracelulares
2
3

4
O receptor localiza-se no citoplasma;
o complexo droga-receptor
migra para o ncleo
e regula a transcrio gnica

1) Receptores acoplados protena G:


Protena G = GTP-binding protein

- protenas integrais que se inserem na membrana


citoplasmtica atravs de um feixe de 7 hlices;
- a formao do complexo com o ligante se d numa fenda
extracelular;
- a protena G liga-se face citoplasmtica do receptor
- utilizam vias sinalizadoras dependentes de AMPc,
GMPc,Fosfolipase C, Fosfolipase A2, Ca++, etc.

Estado de repouso: Protena G ligada ao GDP


Heterotrmero est inativo

extracelular

intracelular

GDP

Protena G

A ativao do receptor pelo ligante promove


mudana conformacional na unidade :
ocorre a troca do GDP por GTP

ligante
extracelular

intracelular

GTP
GDP

A subunidade se dissocia do complexo


e ativa uma unidade efetora, iniciando
cascatas de reaes que resultam em efeitos biolgicos
ligante

Unidade efetora

extracelular

intracelular

GTP

propagao da
mensagem
(2 mensageiro)

efeitos
biolgicos

A hidrlise de GTP em GDP


desfaz o complexo subunidade / unidade efetora

Unidade efetora

ligante
extracelular

intracelular

GTP

GDP
hidrlise

A protena G se liga novamente ao GDP,


at a prxima ativao pelo ligante

extracelular

intracelular

GDP

Subtipos de Protenas G
A expresso de subtipos de Protena G varia de acordo com o tecido,
a espcie animal e as funes celulares.
Exemplos:

Estmulo

Tipo celular Protena G

Efetor

Efeito

adrenalina

hepatcitos

Gs

Adenilato
Ciclase

degradao
de glicognio

adrenalina

adipcitos

Gs

Adenilato
Ciclase

degradao
de gordura

angiotensina

msculo liso
vascular

Gq

Fosfolipase C

contrao

opiides

neurnios

Gi / Go

Canais inicos

alterao de
atividade
eltrica

Exemplo de Receptor Acoplados Protena G


Receptor adrenrgico no ndulo sino-atrial
(gerao de impulso eltrico regulao de FC)
Adenilato-Ciclase

adrenalina

AC

GTP

ATP

AMPc
Protenas quinases

Ativao de canais inicos


Alterao de potencial de membrana
Gerao de impulso
Aumento de FC

2) Receptores com atividade enzimtica:

- receptores que possuem atividade enzimtica intrnseca,


tambm chamados receptores do tipo protena-quinases
- sofrem auto-fosforilao ou promovem fosforilao
de protenas efetoras na superfcie interna da
membrana citoplasmtica
-alvo mais comum: tirosina > serina > treonina
-so considerados receptores e efetores, pois j iniciam
a sinalizao diretamente a partir de sua ativao pelo ligante

ligante

extracelular

intracelular

substrato
(protena efetora)

protena efetora

efeitos biolgicos

Exemplo de Receptor com Atividade Enzimtica


Receptor de Insulina
(captao de glicose )
insulina

glicose

GLUT-4

tirosina

enzima

enzima

cascata
de fosforilaes

Translocao
do carreador
GLUT-4
para a
membrana

3) Receptores do tipo Canal Inico:


- constitudos por vrias subunidades transmembrnicas
que delimitam um canal inico especfico.
- o influxo ou efluxo inico altera o potencial de membrana,
gerando efeitos biolgicos (no h disparo de via
sinalizadora).
+
extracelular

intracelular

+ + + +
+

- -- - - -

- - --+ + + +
+

Exemplo de Receptores de Canais Inicos


Receptor Nicotnico de Acetilcolina
(Juno Neuromuscular)

A despolarizao gerada pela ativao do receptor propagada


na placa motora e d incio ao processo contrtil

4) Receptores de Ao Nuclear:
- receptores que formam complexos com o ligante
no interior da clula
- o complexo liga-se a sequncias especficas do DNA
e regula a transcrio gnica (no h disparo de via
sinalizadora no citoplasma).

Ligante
(lipossolvel)

expresso protica

Regulao
de transcrio
gnica

Complexo
droga-receptor
ncleo

Exemplo de Receptores de Ao Nuclear

Receptores de Cortisol
regulam a expresso de vrias
protenas envolvidas no controle
metablico:
-catabolismo protico
-metabolismo de carbohidratos
-metabolismo lipdico

Principais Vias de
Transduo de sinais
Sistema Adenilato-Ciclase AMPc
Sistema Guanilato-Ciclase - GMPc
Sistema Fosfolipase C IP3 e DAG
Sistema Fosofolipase A2 cido Aracdnico
Clcio

Sistema Adenilato-ciclase: segundo mensageiro = AMPc


ligante

Adenilatociclase

receptor

AC

ATP

AMPc adenosina-35-monofosfato cclico

ativao de protenas-quinases
fosforilao de protenas

efeitos biolgicos

Sistema Guanilato-ciclase: segundo mensageiro = GMPc

ligante
receptor

Guanilatociclase

NO

GC
GC
GTP

GMPc guanosina-35-monofosfato cclico

ativao de protenas-quinases
fosforilao de protenas

efeito biolgico

Sistema fosfolipase C: segundos mensageiros = IP3 e DAG

ligante
receptor

Fosfolipase C
fosfolpedes

PLC

IP3

DAG

Protena quinase-C

Ca++

retculo
endoplasmtico

Ca++ /CAM

efeitos biolgicos

Sistema Fosfolipase A2:


segundos mensageiros = metablitos do cido aracdnico
ligante
fosfolpides

receptor

PLA2

AA

Fosfolipase A2
eicosanides

efeitos biolgicos

Clcio

O Ca++ est envolvido direta ou indiretamente em quase


todos os processos celulares.
O Ca++ pode ser recrutado de
estoques intracelulares e/ou captado do meio extracelular,
de acordo com cada via sinalizadora.
O Ca++ pode agir como segundo mensageiro isoladamente
ou conjugado com sua protena reguladora calmodulina,
de acordo com o processo em questo.

Bibliografia
1. DE LUCIA R, OLIVEIRA FO RM & PLANETA C.
Farmacologia Integrada. 3 edio. Editora Revinter, 2007.

2. SILVA P. Farmacologia. 7 edio. Editora Guanabara


Koogan, 2006.