Alexander Fleming (1928):

Penicilium notatum

Penicilina

Penicilina

Pioneira
Particularidades
qumicas e
estruturais da
parede celular

Resistncia?

Alvo atraente da quimioterapia antibacteriana

Exceo: Mycoplasma pneumoniae (pneumonia atpica) e forma intracelular de Chlamydia trachomatis (DST)

Peptidoglicano estabilidade mecnica rgida

parede celular bacteriana

N-Acetil-murmico
N-Acetil-glicosamina
Ligaes peptdicas
www.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg

Peptidoglicano = filamentos lineares de dois aminoacares

alternados (NAG e NAM) unidos por ligaes cruzadas de
cadeias peptdicas

Bactrias Gram-positivas
X
Gram-negativas

da cor
Reteno
o
prpura d
te
componen
violeta de
aps
a
n
ia
c
n
e
g
om
lavagem c
te
um solven
orgnico

Estrutura e Composio das

Paredes Celulares das Bactrias
Gram-positivas e Gram-negativas

Espessura:
50-100
molculas

Espessura:
1-2 molculas

Murena (peptidoglicano): do latim murus (parede)

Biossntese da Parede Celular

Bacteriana
1. Sntese de monmeros de murena
(intracelular - citoplasma)

2. Translocao e polimerizao dos monmeros de

murena em polmeros de peptidoglicano lineares
(membrana citoplasmtica)

3. Ligao cruzada dos polmeros em redes

bidimensionais e tridimensionais
(extracelular - espao periplasmtico entre a membrana citoplasmtica e a
camada de murena)

Biossntese da Parede Celular

Bacteriana
1. Sntese de monmeros de murena
(intracelular - citoplasma)

Peptdeo
de Park

Amidao e
fosforilao

Glicose
MurA (enol piruvato transferase)
MurB (reduo do produto formado)
NAG e NAM: unidades de acares para a sntese da parede celular
MurC: L-alanina (A) / MurD: D-glutamato (dE) / MurE: L-lisina (K) bactrias Gram+; ou cido
diamino pimlico (DAP) minoria de bactrias Gram+ e todas as bactrias GramMurF (adio do dipeptdio D-Ala-D-Ala ao tripeptdio)

Biossntese da Parede Celular

Bacteriana

2. Translocao e polimerizao dos monmeros de

murena em polmeros de peptidoglicano lineares
(membrana citoplasmtica)
Ligam-se extremidade terminal
D-Ala-D-Ala da unidade de
monmero de murena
conjugado com BP

Bacitracina: inibe a desfosforilao do

bactoprenol, interrompendo a translocao
dos monmeros de murena

Biossntese da Parede Celular

Bacteriana
3. Ligao cruzada dos polmeros em redes
bidimensionais e tridimensionais
(extracelular - espao periplasmtico entre a membrana citoplasmtica e a
camada de murena)

Transpeptidase: protenas de ligao da penicilina (PLP)

Inibidores da Sntese da Parede

Celular Bacteriana
Inibidores da Sntese de Monmeros de Murena
Peptdeo
de Park

Inibidores da Sntese da Parede

Celular Bacteriana
Inibidores da Sntese de Monmeros de Murena
FOSFOMICINA
Anlogo do fosfoenol piruvato (PEP)
Inibe a enol piruvato transferase (MurA) bacteriana
Ao sinrgica in vitro com -lactmicos, aminoglicosdeos e fluoroquinolonas
Entrada na clula dependente de transportadores de glicerofosfato ou de
glicose 6-fosfato pouco efetivas contra bactrias Gram-positivas
Excreo inalterada na urina til nas infeces do trato urinrio por bactrias
negativas (E. coli, Klebsiella e Serratia)

Gram

Inibidores da Sntese da Parede

Celular Bacteriana
Inibidores da Sntese de Monmeros de Murena
CICLOSSERINA
Anlogo estrutural da D-Ala;
Inibe a alanina racemase (converso de L-Ala em D-ala) e a

D-

Ala-D-Ala sintetase (unio de duas molculas de D-Ala)

Agente de segunda linha no tratamento da infeco por M. tuberculosis
resistente a mltiplos frmacos
Efeitos adversos convulses, neuropatia perifrica e psicose
Toxicidade potencializada pelo uso de lcool, isoniazida e etionamida
Piridoxina atenua a neuropatia perifrica

Inibidores da Sntese da Parede

Celular Bacteriana
Inibidores da Sntese de Monmeros de Murena
BACITRACINA
Identificada inicialmente em uma espcie de Bacillus
Antibitico peptdico de alvo lipdico;
Interfere na desfosforilao do bactoprenol;
Ao dependente de Zn2+ e Mg2+ prejudicada pelo uso de quelantes
de ons metlicos
Uso sistmico comprometido pela nefrotoxicidade, neurotoxicidade e
mielotoxicidade
Via oral no absorvida (colite por C. difficile; erradicao de
enterococos resistentes vancomicina no TGI)
Uso tpico infeces drmicas superficiais ou oftalmolgicas

Inibidores da Sntese da Parede

Celular Bacteriana
Inibidores da Sntese de Polmeros de Murena
Ligam-se extremidade terminal
D-Ala-D-Ala da unidade de
monmero de murena
conjugado com BP

Inibidores da Sntese da Parede

Celular Bacteriana
Inibidores da Sntese de Polmeros de Murena

GLICOPEPTDEOS
VANCOMICINA
TEICOPLANINA
Atividade bactericida contra bacilos e cocos Gram-positivos;
Ligam-se extremidade terminal D-Ala-D-Ala da unidade de monmeros de
murena e inibem a transglicosidase comprometimento da adio de
monmeros de murena cadeia de polmero em crescimento.

Inibidores da Sntese da Parede

Celular Bacteriana
Inibidores da Sntese de Polmeros de Murena

VANCOMICINA
Utilidade limitada pela toxicidade (nefro e ototoxicidade);
Necessrio reduzir a dose na insuficincia renal;
Febre medicamentosa, exantema por hipersensibilidade e neutropenia
induzida por frmaco;
Via intravenosa sepse e endocardite causada por Staphylococcus aureus
resistente meticilina
Via intravenosa Sndrome do homem vermelho (Preveno: velocidade
de infuso ou administrar anti-histamnicos previamente)
Via oral pouco absorvida; infeces gastrintestinais por C. difficile

Inibidores da Sntese da Parede

Celular Bacteriana
Inibidores da Ligao Cruzada de Polmeros

-LACTMICOS
PENICILINAS
CEFALOSPORINAS
MONOBACTMICOS
CARBAPENNS

 -Lactmicos
e Inibidores
das
-lactamases

Penicilinas & Produtos da Hidrlise Enzimtica

Anel -lactmico: anlogo estrutural do dipeptdio D-Ala-D-Ala do

peptdio de Park; substrato para as transpeptidases bacterianas.

Localizao das -Lactamases

MECANISMO DE AO

Formao de
esferoblastos e
rpida
bacterilise

Destruio de
bactrias em
diviso ativa

O espectro de ao dos -lactmicos determinado pelo:

- Grau de penetrao na membrana externa e na parede celular
- Capacidade de ligao s transpeptidases especificas

Atividades enzimticas da PLP2 (S. aureus):

- Transpeptidase: ligaes cruzadas entre as cadeias laterais dos aminocidos
- Glicosiltransferase: ligaes das subunidades do polmero glicopeptdico

MECANISMOS DE RESISTNCIA BACTERIANA

Alterao das PLPs (recombinao homloga entre os genes de
PLP de diferentes espcies bacterianas) menor afinidade pelos

antibiticos;
Bombas de efluxo;

Produo de -lactamases

Classificao das Penicilinas

Unidade Internacional da Penicilina = Atividade especfica de penicilina contida em

0,6 g do sal sdico cristalino da penicilina G

Classificao das Penicilinas

Classificao das Penicilinas

Classificao das Penicilinas