1.

Los frmacos al metabolizarse pueden activarse, volverse

inactivos, producir Metabolitos txicos o eliminarse sin sufrir
variacin alguna. D ejemplos de frmacos que se activan, que
producen metabolitos txicos y de frmacos que se eliminan sin
metabolizar.
-Definicin Metabolismo:

Conjunto de reacciones bioqumicas que producen modificaciones sobre una estructura

qumica.

Conversin qumica o transformacin, de frmacos o Sustancias endgenas en compuestos

ms fciles de eliminar

En trminos de metabolismo estas modificaciones pueden producir metabolitos activos,

metabolitos inactivos, productos metablicos con menor, mayor o distinta actividad
farmacolgica.

-Metabolismo de frmacos
Usualmente inactiva el frmaco.
Puede producir metabolitos activos:

2. Defina reacciones de fase 1 y reacciones de

fase 2. D ejemplos de cada una de ellas.
Tipos de reacciones metablicas:
Reacciones de fase 1
Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrlisis que introducen en la estructura
un grupo reactivo que lo convierte en qumicamente ms activo
(funcionalizacin)
Reacciones de fase 2
Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general inactivan al
frmaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1. (Con
cido glucuronico, con sulfatos, acetatos, con metilos, glutation, o amino cidos)

Reacciones de primera fase:

Las ms frecuentes son las oxidaciones.
Se catalizan en el sistema de oxigenasa de funcin mixta, cuyo sistema ms importante es el
Citocromo P--450
Existen unas 100 isoenzimas del sistema P--450.
CYPs tienen pesos moleculares entre 45-- 60 kDa.
Frecuentemente, dos o ms isoenzimas catalizan el mismo tipo de reaccin, indicando falta de
especificidad.

* Ejemplos de reacciones de fase 1

Hidroxilacin alifatica: ibuprofeno, pentobarbital.
Hidroxilacin aromtica: fenitoina, propranolol, hormonas esteroides.
(N--, O--, S--) Dealquilacin: etilmorfina, aminopirina.
N-- oxidacin, S-- oxidacin: clorfeniramina, clorpromacina, cimetidina.
Dehalogenacin: halotano, metoxiflurano.

* Reacciones metablicas de fase 2:

Son no--CYP
Conjugaciones (isoniacida, procainamida)
Glucuronidacin UDP glucuronosiltransferasas (alta capacidad)
Sulfatacin sulfotransferases (baja capacidad)
Acetilacin N--acetyltransferases (capacidad variable)
Otras conjugaciones: O-- Metilacin, SMetilacin
Conjugaciones con Aminocidos (Glicina, Taurina, Glutatin

Est en el
Retculo
endoplasmtic
o Liso

Es de lafamilia
de las
hemoprotenas

Sintetiza
compuestos
endgenos y
exgenos

Citocromo
P-450

Oxida
sustancias a
productos ms
solubles

Qu es el citocromo P-450 y
cul es su importancia?

4.Cual es la importancia de conocer si un frmaco

hace metabolismo de primer paso?
El efecto del primer paso o eliminacin pre sistmica
ocurre cuando un frmaco es "extrado" por el hgado
desde la sangre venosa portal durante su transferencia
desde el tracto gastrointestinal hacia la circulacin
sistmica.
Siendo importante slo para aquellos frmacos que tienen
alta depuracin plasmtica. Y si no es as debemos
administrar dosis orales mayores que las intravenosas.

Frmacos que son eliminados

por un proceso de primer
paso.

Frmaco

Referencia

Acetaminofeno

64-66

Acido Acetilsaliclico

67-68

Alprenolol

69-70

Bufarolol

71-72

Clorfeniramina

73-75

Disopiramina

76

Derivados del ergot

77

Etinilestradiol

78

Fenacetina

79

Fenfluramina

80

Fenproporex

81

Furosemida

81

Imipramina

79-82

L-Dopa

83-85

Lidocana

86-88

Metildopa

84-89

Metilprednisolona

90

Metoclopramida

91

Metoprolol

79

Morfina

92-93

Nitroglicerina y nitratos orgnicos

94-96

Nortriptilina

97

Oxprenolol

98

Pentazocina

99

Propanalol

100-103

Propoxifeno

104-105

Salicilamida

106-107

Sulfizoxazol

106

Testosterona

108

5. Revise las vas de eliminacin del frmaco y

sustente cul es la va ms importante.
VA RENAL
Sistemas de
eliminacin
Filtracin Glomerular
Mecanismos: presin hidrosttica
Factores concionantes: flujo renal, tamao poro, unin a protenas
plasmticas
Secrecin activa
Existen dos sistemas:
Uno localizado en el tbulo proximal (el principal)
y otro en el tbulo distal
Hay un sistema para cidos y otro para bases.
Mecanismo: Sistema de transporte activo
Consideraciones anatmicas: Flujo renal
Factores condicionantes: Depende de energa, transporte mximo, no
depende de unin a protenas. Puede existir competencia entre frmacos
con carga similar.

Reabsorcin
activa
Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa. Importante
para aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco.
Reabsorcin pasiva
en tbulo distal y
en tbulo proximal
Mecanismo: Gradiente de concentracin
Factores condicionantes: Caractersticas fisicoqumicas del frmaco, pH de
orina.
Concentracin del frmaco en sangre y orina.
Modificaciones en
la eliminacin
renal

Aumento de flujo.
Modificacin del pH de la orina.
Competicin en los sistemas de secrecin tubular.
Insuficiencia renal: importante cuando el frmaco se elimina por rin, habr
que reducir la dosis o alargar los intervalos de dosificacin.

Aclaramiento de un
frmaco

El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado

de un frmaco en la unidad de tiempo (minutos).
Concentracin de frmaco en orina (mg/ml) x Vol. orina (ml/min)
ELIMINACIN BILIAR

Algunos frmacos slo se eliminan por esta va, mientras que los otros
lo hacen por va renal y en parte biliar.
MECANISMO: Es un transporte activo desde el hepatocito hasta el polo
biliar. Se conocen 3 sistemas:
Aniones orgnicos (originales como los conjugados por ejemplo: con
el cido glucurnico).
Cationes orgnicos (compuestos que contienen NH4+)
Otras molculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas
y digitlicos)

CIRCULACIN ENTEROHEPTICA
Contribuye a aumentar la vida media de los frmacos.
Puede alterarse por la presencia de microorganismos y por otros
mecanismos.
Participacin de la flora intestinal.
Eliminacin por leche

Es poco importante en cuanto a la cantidad

MECANISMO: Difusin pasiva
FACTORES CONDICIONANTES:
pK del frmaco (cido o base dbil)
Concentracin en plasma y leche
pH de la leche (6-7)
Unin a protenas de plasma y leche
IMPORTANCIA PRCTICA:
Posibilidad de sensibilizacin del lactante
Posibilidad de ejercer efectos txicos por la inmadurez del lactante.

Eliminacin por saliva

Es poco importante en cuanto a la cantidad, puede serlo para

monitorizar frmacos.
MECANISMO: Difusin pasiva; pH = 5.8-7.8
Conceptualmente es importante saber que la concentraciones
salivares de frmacos son fiel reflejo de la concentracin libre
de frmaco en plasma y en el LCR. Adems la obtencin de
saliva es ms fcil que obtencin de plasma.
Excepcionalmente hay frmacos que se eliminan activamente
a saliva y otros que producen toxicidad local.

6.Qu factores modifican el metabolismo de los frmacos?

*Cambios bioqumicos verificados en el organismo por

los cuales los frmacos se convierten en formas ms
fcilmente eliminables.

*De los cuatro procesos cinticos, es la

biotransformacin la que mas sometida se encuentra a

la accin modificadora de factores muy diversos:

La edad

Los recin nacidos tienen sistemas enzimticos inmaduros y los

ancianos tienen sistemas enzimticos en degeneracin, lo que
favorece la aparicin de toxicidad con aquellos frmacos cuya
eliminacin sea bsicamente heptica (o prdida de efecto si el
metabolismo heptico lleva a bioactivacin).
-Diferencias genticas:
Acetilacin
Acetilacin

Con respecto a este proceso, puede considerarse la existencia

de dos subpoblaciones, de acetiladores rpidos y de
acetiladores lentos, dependiendo esta ltima de una baja
actividad de N-acetiltransferasa heptica. Los acetiladores
lentos son ms sensibles a las manifestaciones txicas de
algunas drogas.
Hidrlisis
Hidrlisis

Las diferencias en actividad hidroltica son ms raras que las de

actividad acetiladora, pero pueden ocurrir.

Dficit
Dficit
enzimtico
enzimtico
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:
Esta enzima mantiene la integridad del citoesqueleto y su actividad es baja
en 10 % de la poblacin negra, por lo que puede haber anemia hemoltica
con el uso de ciertas drogas con actividad oxidativa (cloroquina, aspirina,
vitamina K, etc.).
Glutatin Sintetasa:
La deficiencia de esta enzima es ms rara que la de Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, pero tambin sensibiliza a los pacientes ante el efecto de
drogas oxidantes, por lo que la toxicidad de agentes como el acetaminofn
puede aumentar.

Sexo
Sexo

El dimorfismo sexual en metabolismo de droga se ha conocido por ms de

60 aos y se ha observado que en algunas especies, como en los roedores,
puede llegar a ser muy notable. En el ser humano, sin embargo, a pesar
de la existencia inequvoca de dimorfismo, el mismo es menos fcil de
observar, porque la magnitud de otras fuentes de variacin individual es
mucho mayor. Aparte de las diferencias sexuales basales que puedan
existir, hay otras que pueden ponerse de manifiesto en ciertas condiciones
fisiolgicas, como el embarazo o ciertas fases del ciclo menstrual.

Enfermedades
Enfermedades

Aunque la resiliencia del hgado es muy importante, las

enfermedades hepticas pueden llegar a afectar de manera
importante el metabolismo de los frmacos, usualmente
aumentando la toxicidad de los mismos (naturalmente, tambin
puede haber algunos casos de ineficacia teraputica si el frmaco
administrado requiere del metabolismo heptico para su
bioactivacin).
Dieta
Dieta
De la misma manera que puede haber frmacos que pueden causar
inhibicin o induccin enzimtica, puede haber alimentos que
puedan ocasionar estos cambios, aunque frecuentemente los
mismos no suelen ser tan importantes, dado que la dieta suele ser
menos repetitiva que las drogas consumidas por un individuo dado.

Alteraciones
Alteraciones
Enzimticas
Enzimticas
Inhibicin:
Proceso por el cual una droga disminuye el nivel normal de actividad
de una enzima, por medio de un proceso que si bien puede ser
competitivo o no-competitivo, usualmente se manifiesta de
inmediato (tambin suele terminar de inmediato al depurarse el
inhibidor).
Induccin:
Proceso por el cual una droga aumenta la produccin de enzimas, en
un proceso que involucra nueva sntesis de protena y que por tanto
suele durar varias semanas.
Un sustrato es una droga o compuesto capaz de ser el blanco
metablico de una enzima dada.

*Departamento de Farmacologa y Teraputica, Facultad de Medicina.

METABOLISMO Y ELIMINACIN DE FRMACOS. Universidad autnoma
de Madrid

*C del Arco. Metabolismo de los frmacos.

*Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y Lewis B. Sheiner. FARMACO

CINETICA Dinmica de la absorcin, distribucin y eliminacin de los

frmacos.

*Elliot M Ross. FARMACO DINAMICA Mecanismos de accin y relacin

entre la concentracin y el efecto de los frmacos

*Biografa