Tratamiento farmacolgico de la Diabetes

INSULINA
METFORMINA
SULFONILUREAS
GLITAZONAS
MEGLITINIDAS
ALFA GLUCOSIDASAS
INCRETINAS

Tratamiento farmacolgico de la Diabetes

Absorcin de HC

Inh. -glucosidasas

Aumento
produccin
heptica
de glucosa

Hiperglucemia

Descenso captacin
muscular de la
glucosa
Glitazonas
Metformina

Metformina
Glitazonas

Secrecin
inapropiada
de insulina

Sulfonilureas
Meglitinidas
Insulina

INSULINA

Insulinas disponibles
Tipo

Inicio de accin

Pico mximo

Duracin

Anlogos

Ultrarrpidas
Aspart

10-18 min

1-3h

3-5h

Lispro

15 min

60- 90 min

2-5h

1-4 h

5-6h

Rpida
Rpida (regular)

10-30 min

Intermedias
NPH

1-2 h

4-8 h

14-20h

NPL
(Lispro protamina)

1-2 h

6h

14-20h

Mezclas
Aspart + Aspart
protamina

15 min

16-20h

Lispro + NPL

15 min

14-20h

Rapida + NPH

30 min

2-8h

16-20 h

Lentas/prolongadas
Glargina

1-2 h

Sin pico

24-26h

Detemir

1-2 h

Sin pico

16-20h

Estructura molecula insulina humana y anlogos

Lispro

Lys Pro

Aspart

Asp

Estructura molecula insulina humana y anlogos

Glargine

Gly

Glargine

Detemir

Arg Arg

Lys

Curvas de accin de las insulinas

2 4 6
Horas

0 2

4 6

Anlogos de accin ultrarrpida

(insulina aspart, insulina lispro)

Insulina de accin rpida o regular

Horas

2 4 6
Horas

Horas

Insulina de accin intermedia

(isofnica)

Anlogos de accin prolongada

(insulina glargina, insulina detemir)

Curvas de accin de las insulinas

Aspart, Lispro

Regular

Insulina retardada
NPH
Glargina, Detemir

Anlogos de accion rpida

Insulina Lispro e Insulina Aspart

Ventajas respecto de la insulina regular:

-

Efecto hipoglucemiante ms precoz mejor control glucemia postprandial

Menor duracin de accin menor incidencia hipoglucemias postprandiales

Mayor flexibilidad horarios de administracin: se administran inmediatamente

antes de comer, aunque tambin se pueden inyectar durante la comida o
inmediatamente despus de terminar la ingesta, de forma que es ms cmodo
para el paciente.

Perfil de seguridad similar al de la insulina rpida/regular.

Mezclas
Insulina NPL (Neutral Protamine Lispro)
Insulina Aspart Retardada
Las mezclas de anlogos ultrarrpidos y anlogos retardados (lispro +
NPL o aspart + aspart retardada) parecen tener tambin menor riesgo de
hipoglucemias que las clsicas mezclas de insulina NPH + insulina
rpida, ya que apenas se solapan la accin de la insulina ultrarrpida con la
insulina retardada, evitando as un exceso de insulina a las 3-4 horas tras la
ingesta.
Cifras de HbA1c similares con las mezclas
de anlogos que con las mezclas de insulina regular.

Anlogos de accin prolongada

Insulina Glargina e Insulina Detemir
Ventajas anlogos lentos respecto de la insulina NPH
- Reduccin de hipoglucemias nocturnas
- Mayor comodidad de administracin: dosis nica diaria
- No aumento de peso (especialmente con insulina detemir)

Glargina vs Detemir
- Mayor experiencia de uso con Glargina
- Ambos son ms caros que insulina NPH y entre ellos apenas hay
diferencias en el coste.

Anlogos de accin prolongada: Glargina

EFICACIA:
- Comparada con insulina NPH, la eficacia
es similar tanto en el control de la glucemias
como de la HbA1c

SEGURIDAD:
- Similar a la NPH. Menos hipoglucemias nocturnas que insulina NPH administrada una
vez al da pero un porcentaje similar a la NPH administrada dos veces al da.
NICE
Pacientes en tratamiento con NPH que consiguen un buen control metablico
con hipoglucemias mnimas o ausentes, no hay razn para cambiar a insulina
glargina. Adems su coste es muy superior.

Anlogos de accin prolongada: Detemir

EFICACIA:
- Comparada
con insulina NPH,
consigue un control glucmico similar
(nivel
de
HBA1c),
con
menos
hipoglucemias, sobre todo nocturnas y
una menor ganancia ponderal
SEGURIDAD:
- No hay datos de seguridad a largo plazo (> 6 meses)
- Los episodios de hipoglucemia totales fueron similares entre insulina detemir y NPH,
aunque mostr un menor riesgo de hipoglucemias nocturnas en DM 1
- Mantenimiento o disminucin de peso. Los pacientes tratados con insulina NPH lo tendan a
aumentar.
El coste es claramente superior al de la insulina regular y la NPH, y queda por definir el valor
de las mejoras tericas que presenta

Anlogos de accin prolongada

DM tipo 1:
Utilizar NPH con o sin insulina rpida, con buen control metablico y sin
hipoglucemias.
INSULINA GLARGINA, especialmente cuando no se controlan las
hipoglucemias nocturnas con insulina NPH, cuando la hiperglucemia
de la maana impide alcanzar un buen control de la glucemia
durante el da y cuando se utilizan anlogos de accin rpida.
INSULINA DETEMIR, slo en pacientes con frecuentes hipoglucemias
nocturnas y mal control metablico y problemas de peso
DM tipo 2:
La evidencia actual sugiere que los pacientes bien controlados con NPH
pueden no obtener beneficio adicional con insulina glargina o detemir, debido a
la menor frecuencia de episodios hipoglucmicos.

Anlogos de accin prolongada: Lantus

Sistemas OPTISET y SoloSTAR
- SoloStar, aporta 2 novedades:
1.- La cantidad de insulina de cada pluma es de 80 unidades,
pudindose ajustar las dosis de 1 en 1 unidad
2.- El mbolo de presin es ms suave y no hay que hacer tanta
presin.
PERO. No permite dejar marcada la dosis diaria como sucede con
el modelo Optiset.

Lantus Optiset

Lantus SoloSTAR

Insulina inhalada: Exubera

Insulina humana recombinante en polvo para inhalacin

1 y 3 mg 3 y 8 UI
Insulina de accin rpida para uso prandial
DM-1 y DM-2

Contraindicaciones
Menores 18 aos
Enfermedades respiratorias crnicas
Tabaquismo activo

Eficacia, riesgo de hipoglucemia y ganacia

de peso similar a anlogos de insulina de
accin rpida

Insulina inhalada: Exubera

Insulina inhalada: Exubera

Fechas
- Aprobacin FDA:
27 Enero 2006
- Disponibilidad Espaa: Junio 2007
- Retirada:
18 Octubre 2007

Motivos: comerciales

Insulina inhalada: Exubera

Insulinizacin: barreras

Paciente
Mdico
Organizacin sanitaria
Insulina

Insulinizacin: barreras

Paciente
-

Miedo al pinchazo

Insulina = droga

Marca al paciente como enfermo

Complejidad del tratamiento

Hipoglucemias

Reduce la calidad de vida

Mdico
-

Inyeccin en vez de frmaco oral

Miedo a complicaciones

Muchos preparados

Tiempo

Es un tratamiento especializado

Insulinizacin: barreras

Organizacin sanitaria
-

Tiempo

Enfermera de apoyo

Educacin complementaria

Material de autoanlisis adicional

Apoyo familiar y/o social

Insulina
-

Requiere aprendizaje de la tcnica de inyeccin

Material de inyeccin
Cuidados de asepsia
Almacenaje adecuado
Riesgos de mala dosificacin
Muchos preparados de insulina
1, 2, 3 inyecciones al da

ANTIDIABETICOS ORALES

ANTIDIABETICOS ORALES
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIN DE INSULINA
Sulfonilureas
Meglitinidas
B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA
Biguanidas
Glitazonas
C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA
Inhibidores alfa-glucosidasa

SULFONILUREAS
Eficacia :
- Ningn ensayo clnico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea
sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la
mxima dosis efectiva
- Reduccin en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl
- Reduccin Hb1Ac: 1-1.5 %
Seguridad:
- Hipoglucemia (ms frecuente con sulfonilureas de vida media larga
clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es ms
recomendable utilizar gliclazida o glipizida
Si insuficiencia renal leve
gliquidona
Si insuficiencia heptica leve glipizida

SULFONILUREAS

Duracin (h)

Dosis inicial
(mg/da)

Dosis mxima
(mg/da)

GLIBENCLAMIDA

10-16

2.5 - 5

15

GLICLACIDA

6-15
12-24

80
30

320
120

GLIPIZIDA

8-24

2.5 - 5

20

GLIQUIDONA

6-12

15 - 30

120

GLIPENTIDA

6-12

2.5 - 5

20

GLIMEPIRIDA

8-24

MEGLITINIDAS
Repaglinida y Nateglinida
- Comienzo de accin rpido (30 min)
- Corta duracin accin, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)
facilita el horario de las ingestas.

Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima (mg/da)

REPAGLINIDA

0,5-1 (1)

16

NATIGLINIDA

30-60

360

1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabtico, recomendndose comenzar a

las 24 horas de haber administrado el antidiabtico que se suprime
(1)

Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

MEGLITINIDAS
EFICACIA EN MONOTERAPIA:
Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina
en las cifras de glucemia y HbA1c (reduccin de 0,5-1,5%), con un mejor
control de las glucemias postprandiales.
No ha demostrado beneficio en las complicaciones clnicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucmico con la terapia
convencional
EN COMBINACIN:
Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia

MEGLITINIDAS
EN COMBINACIN:

Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:

Niveles ms bajos y reducciones mayores respecto a nivel

basal de HbA1c
Efectos secundarios similares
Nateglinida, no debera recomendarse hasta que la combinacin nateglinida y
metformina

se compare en un ensayo clnico frente a la combinacin

metformina y sulfonilurea, que es la ms evaluada.

BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/da)
METFORMINA

Dosis mxima (mg/da)

850

3000

MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS

Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
Disminuye la gluconeognesis heptica
Mejora la captacin de glucosa por tejidos perifricos
No afecta la secrecin pancretica
No causa hipoglucemia
Mejora el perfil lipdico
Disminuye el apetito y el peso corporal

BIGUANIDAS
Efectos de la metformina en individuos obesos
con riesgo de Diabetes Tipo 2

Condicin de riesgo
Hipertensin
Presin arterial

Dislipemias
LDL
TG

Obesidad Central
Peso
ndice cinturacadera

Resistencia a la insulina
Progresin DM tipo 2
Complicaciones macrovasculares

Homeostasia glucosa
Resistencia insulina
Insulina
Niveles glucosa

GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima (mg/da)

ROSIGLITAZONA

PIOGLITAZONA

15

45

ROSIGLITAZONA:

- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea
PIOGLITAZONA:

- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

GLITAZONAS
Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima (mg/da)

ROSIGLITAZONA

PIOGLITAZONA

15

45

EFICACIA:

La disminucin de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clnicos

aleatorizados
rosiglitazona

en monoterapia y biterapia con

es

similar

al

conseguido

comparadores metformina y sulfonilureas.

SEGURIDAD:

con

pioglitazona y
los

frmacos

GLITAZONAS
PREVENCIN DE COMPLICACIONES
MACROVASCULARES?

No disminuye las
complicaciones
macrovasculares de los
pacientes DM 2 en
prevencin secundaria
Incrementa los casos
de insuficiencia
cardiaca.
Variable combinada: muerte por todas las causas,
infarto de miocardio no fatal, ACV, sndrome
coronario agudo, intervencin endovascular o
quirrgica de arterias coronarias o de
extremidades inferiores y amputacin por encima
del tobillo:

GLITAZONAS

La rosiglitazona en pacientes con alto riesgo

de desarrollar DM 2 disminuye la incidencia
de diabetes, pero no disminuye la
mortalidad total y adems incrementa el
riesgo de insuficiencia cardiaca.
En pacientes con riesgo de ser diabticos: no
utilizar la rosiglitazona, al menos hasta
confirmar que hay algn tipo de beneficio
adicional sobre las modificaciones del estilo de
vida, en resultados en salud y descartar que no
se incrementan los episodios de Insuficiencia
cardiaca.
Variable combinada:
muerte por cualquier causa o diagnstico de diabetes.

GLITAZONAS

SEGURIDAD
RIESGO DE
FRACTURAS SEAS
en mujeres,
procedente del
anlisis de los datos
del estudio ADOPT y
PROactive, de
rosiglitazona y
pioglitazona
respectivamente.
Estudio ADOPT

2,47 fracturas por cada 100

mujeres ao tratados con
rosiglitazona y 1,9 con
pioglitazona

Estudio PROactive

Grupos
tratamiento

% Fracturas

Grupos
tratamiento

de

% Fracturas

Rosiglitazona

9,3%

Pioglitazona

5,1%

Metformina

5,09%

Placebo

2,5%

Glibenclamida

3,47%

GLITAZONAS

SEGURIDAD

RIESGO CARDIOVASCILAR
DE ROSIGLITAZONA

GLITAZONAS

SEGURIDAD

RIESGO CARDIOVASCILAR
DE ROSIGLITAZONA

May, 2007

GLITAZONAS

GLITAZONAS

Especialidades
disponibles
de
meglitinidas
glitazonas (solas y en combinacin)
PRINCIPIO ACTIVO

NOMBRE COMERCIAL

Repaglinida

NOVONORM, PRANDIN

Nateglinida

STARLIX

Pioglitazona

ACTOS

Pioglitazona + Metformina
Rosiglitazona

COMPETACT
AVANDIA

Rosiglitazona +Metformina

AVANDAMET

Rosiglitazona + Glimepirida

AVAGLIM

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA
Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima (mg/da)

ACARBOSA

150

600

MIGLITOL

150

300

EFICACIA:
- Menor que sulfonilureas y metformina:
glucemia basal: 25-30 mg/dl
reduccin

glucemia postprandial: 40-50 mg/dl

HbA1c: 0,5 1%

- Posible utilidad clnica en correccin de hiperglucemias posprandiales

SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevacin transaminasas cuando se utilizan a dosis mxima.

Limitaciones de los actuales tratamientos

Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Problema

Evitar (o valorar)

Ganancia de peso

Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina

Efectos adversos GI

Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas

Hipoglucemia

Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Insuficiencia renal

Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)

Insuficiencia heptica

Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas

Insuficiencia cardiaca

Glitazonas, biguanidas

Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

Limitaciones de los actuales tratamientos

Sulfonilureas
Hipoglucemia
Efectos adversos GI
Acidosis lctica
Aumento de peso
Edema
transaminasas
Contraindicaciones
poblacionales
Baja tasa respuesta
Eficacia
monoterapia

Insulina Metformina

Inh.- gluGlitazonas
cosidasas

Seleccin del frmaco ms adecuado...

Poltica sugerida para la seleccin de un antidiabtico oral
Estado glucometablico

Frmaco

Hiperglucemia postprandial

Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de

accin corta, meglitinidas, insulina regular o
anlogos de insulina

Hiperglucemia en ayunas

Biguanidas, sulfonilureas de accin prolongada,

glitazonas, insulina de accin prolongada o
anlogos

Resistencia a la insulina

Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfaglucosidasas

Secrecin insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

Iniciar tratamiento con 1 ADO

HbA1c7%

HbA1c<7%

Combinar 2 ADOs

OK

HbA1c<7%

OK

HbA1c7%

Aadir

Combinar

insulina

3 ADOs

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

EASD- ADA DM 2 (2006)

CAMBIO ESTILO DE VIDA

+ METFORMINA

HbA1c<7%

OK

SULFONILUREA

HbA1C>7%

GLITAZONA

HbA1c7%

+
INSULINA BASAL (NPH) +
FARMACO ORAL
HbA1C>7%

INSULINA BASAL Y PRANDIAL

+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)

Se pasar al nuevo escaln

terapetico
si
HbA>1c7%
durante 6 meses.

+
GLITAZONA

HbA1c7%

SULFONILUREA

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA

METFORMINA +GLITAZONA

- Es la asociacin con mayor

experiencia de uso.

- Experiencia de uso ms
limitada.

- Reduccin adicional HbA1c de

1- 2 puntos.

- Reduccin adicional de
HbA1c de 1 a 2 puntos.

- Pacientes diana:
delgados y sin datos clnicos
que
sugieran
insulinoresistencia.

- Pacientes diana:
pacientes con sndrome
metablico.
Obesidad, sobrepeso o
permetro abdominal > 102
cm en varn y 88 cm en
mujeres; HTA, dislipemia
(aumento TGC, descenso de
HDL)
Presencia de acantosis
nigricans o poliquistosis
ovrica. Esteatosis heptica o
esteatohepatitis

METFORMINA +INSULINA
- Los estudios ADO + NPH al
acostarse muestran control
glucmico equivalente a la
monoterapia con insulina
(administrada dos veces al
da, o inyecciones diarias
mltiples).

Descenso esperado en la HbA1c con frmacos orales

en monoterapia
Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Biguanidas

1 1,5%

Glinidas

0,5 1,5%

Glitazonas

1 1,5%

Sulfonilureas

1 1,5%

Insulina

1 2%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento

combinado con frmacos orales
Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Sulfonilureas + metformina

1 2%

Sulfoniluras + inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Sulfoniluras + glitazona

1 1,5%

Meglitinida + metformina

0,5 1,5%

Meglitinida + glitazona

0,5 1,5%

Metformina + inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Metformina + glitazonas

1 1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento

combinado de insulina con frmacos orales
Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Insulina + secretagogos

1-2%

Insulina + metformina

1-2%

Insulina + inhibidores -glucosidasas

0,51%

Insulina + glitazonas

11,5%

Descenso esperado en la HbA1c con frmacos orales

en monoterapia
Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Biguanidas

1 1,5%

Glinidas

0,5 1,5%

Glitazonas

1 1,5%

Sulfonilureas

1 1,5%

Insulina

1 2%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento

combinado con frmacos orales
Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Sulfonilureas + metformina

1 2%

Sulfoniluras + inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Sulfoniluras + glitazona

1 1,5%

Meglitinida + metformina

0,5 1,5%

Meglitinida + glitazona

0,5 1,5%

Metformina + inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Metformina + glitazonas

1 1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento

combinado de insulina con frmacos orales
Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Insulina + secretagogos

1-2%

Insulina + metformina

1-2%

Insulina + inhibidores -glucosidasas

0,51%

Insulina + glitazonas

11,5%

Ejercicios prcticos

Ejercicio 1
Paciente de 65 aos, con Diabetes Mellitus diagnosticada hace 5
aos. Peso = 63 Kg, talla = 1,72m. Hasta la ltima revisin haba
presentado control aceptable con dieta equilibrada y actividad fsica.
Realiza autoanlisis de glucemia y presenta medias de glucemia basal
de 176 mg/dl y glucemias preprandiales de 165 mg/dl. ltima
HbA1c = 7,7 %.

IMC= 18,3

- Iniciar sulfonilurea

Ejercicio 2
Paciente de 56 aos, con DM2 de 9 aos de evolucin. Realiza
tratamiento con dieta equilibrada y glibenclamida 10 mg/da. En los
ltimos meses las glucemias basales son, de media 200 mg/dl, las
postprandiales 222 mg/dl, la HbA1c es 7,8 % (hace 3 meses) y 8,4%
(ahora). Su peso es de 88 kg, talla = 1,73 m
IMC= 25,4

- Asociar metformina a la sulfonilurea

- Si mal control, plantearse frmaco oral + insulina nocturna

Ejercicio 3
Luis de 73 aos. DM2 desde hace 14 aos. Tratado con insulina NPH
22 UI antes del desayuno y 20 UI antes de cena. Tiene una HbA1c de
7,3%. Los perfiles glucmicos presentan preprandiales de 130-150
mg/dl y posprandiales de 160-200 mg/dl. Con relativa frecuencia (una
vez a la semana) refiere sntomas de hipoglucemia, antes de la comida
de medioda y a las 2-3 de la madrugada.

- Paciente candidato a pasar de NPH a un anlogo de accin

prolongada ( Lantus)
- Dosis actual NPH: 22-0-20

= 42 UI /da

- Dosis Lantus/da = 80%NPH = 34 UI/da

INCRETIN MIMTICOS

Incretinas
GLP-1 y GIP
Son hormonas enteroendcrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):
GLP-1 (Glucagon like peptide 1)
GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
Mantienen el control glucmico aumentando la produccin de insulina y
disminuyendo la produccin de glucagon en respuesta a una elevacin de
la glucemia.
Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas
tienen un papel importante en la replicacin de las clulas beta y en el
descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clnica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.

Incretinas
La glucosa oral estimula en mayor medida la secrecin de insulina ( en
comparacin con la va IV)
El efecto incretina es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa
La enzima DPP 4 es responsable de la degradacin rpida de las
incretinas biolgicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el efecto incretina esta ausente o reducido de
manera significativa

Fisiologa de las incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiologa de las incretinas: GLP-1

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2

Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagn se ha visto que

15,0
12,5
10,0
7,5
5,0

Placebo
Infusin de GLP-1
*

Insulina
(pmol/L)

Infusin

250
200
150
100
50

Glucagn
(pmol/L)

Glucosa
(mmol/L)

dependen de la glucosa

20
15
10
5

Con hiperglucemia, el GLP-1

estimul la insulina y
suprimi el glucagn.

60

120

180

Tiempo (minutos)

Cuando
los
niveles
de
glucosa eran casi normales,
los niveles de insulina bajaron
y el glucagn dej de estar
suprimido.

240
*p<0,05 GLP-1 frente al placebo

Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.

Fisiologa de las incretinas

GLP-1 (Glucagon-like peptide)

GIP (glucose dependent

insulinotropic peptide)

Secretado por las clulas L en el

intestino distal (leon y colon)

Secretado por las clulas K en el

intestino proximal (duodeno)

Estimula la liberacin de insulina

dependiente de glucosa

Estimula la liberacin de insulina

dependiente de glucosa

Inhibe la secrecin de glucagn de

forma dependiente de glucosa
Suprime la produccin heptica de
glucosa
Potencia la proliferacin y la
supervivencia de la clula beta en
modelos animales e islotes humanos
aislados

Potencia la proliferacin y la
supervivencia de la clula beta en
las lneas celulares de los islotes

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol
2002;174:233246.

Fisiologa de las incretinas

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

Degradacin
rpida (minutos)

Fisiologa de las incretinas

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

LIMITA SU UTILIDAD CLNICA

Frmacos incretin mimticos

MECANISMO DE ACCION NUEVO

Frmacos incretin mimticos

A) Anlogos GLP-1 resistentes a DPP-IV

Exenatida
Liraglutida
Degradacin
rpida (minutos)

Frmacos incretin mimticos

B) Inhibidores de la DPP- IV

Sitagliptina
Vildagliptina
Saxagliptina

Inactivacin de GLP-1 por la DPP-IV

La corta semivida del GLP-1 endgeno ( < 2 min), limita su
utilidad clnica (degradado por la DPP- IV)

Frmacos incretin-mimticos: indicaciones

UTILIDAD EN DIABETES TIPO 2 !!!!!!!

Frmacos incretin-mimticos: indicaciones

Frmaco

Indicaciones FDA

Indicaciones EMEA

Espaa

Anlogos incretinas
Exenatide
(Byetta , Lilly)

Disponible en

- Terapia combinada con

metformina, o sulfonilurea o
glitazona o
metformina+sulfonilurea o
metformina+glitazona

Liraglutide (Novo
Nordisk)

- Terapia combinada con

metformina sulfonilurea
metformina+sulfonilurea

EECC Fase III

NO
(Finales 2008)

NO

Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina
(Januvia , MSD)

Vildagliptina
(Galvus , Novartis)

Saxagliptina
(Bristol-Myers)

- Monoterapia
- Terapia combinada con
metformina o glitazonas

Pendiente comercializacin

- Terapia combinada con

metformina o sulfonilurea o
glitazona o
metformina+sulfonilurea

- Terapia combinada con

metformina sulfonilurea
glitazona

EECC Fase III

SI

NO
(Durante 2008)
NO (3-4 AOS)

Anlogos GLP-1: eficacia

- Exenatide (Byetta)

- Liraglutide (Fase III)

GLUCEMIA. Comparacin con insulina (glargina o NPH):

a) reduccin HbA1c similar ( 0,8 1%)
b) reduccin glucemia ayunas similar
c) reduccin glucemia posprandrial mayor con exenatide

PESO: prdida de peso dosis dependiente

PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminucin LDL

Anlogos GLP-1: efectos adversos

- Exenatide (Byetta)

- Liraglutide (Fase III)

HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo

tambin una sulfonilurea

GASTROINTESTINALES.

nauseas ( 57%)
vmitos ( 17%)

- Disminuyen con el tiempo ( > 8 semana de tratamiento)

- Liraglutida no parece causar nauseas y vmitos
PANCREATITIS AGUDA

Anlogos GLP-1: efectos adversos

Anlogos GLP-1: efectos adversos

- Exenatide (Byetta)

- Liraglutide (Fase III)

DESARROLLO ANTICUERPOS:
67% con exenatide !!!!
- Parece no tener importancia clnica
- No asociados a efectos adversos
- No detectados con liraglutida

Anlogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Exenatide (Byetta, Lilly)
Se une a los receptores del GLP-1
Semivida: 2,5 horas
Dosis: 5 mcg dos veces / da (1 hora antes de las comidas). Al
mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / da
Administracin subcutnea
Reduccin de HbA1c: 0,8 1%
Induce prdida de peso
Efectos secundarios:
Nausea
Pancreatitis
Desarrollo de anticuerpos
Contraindicado en IR severa

Anlogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos

Fuente: Informe EMEA, 2006

Anlogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Prdida de peso

Motivos:
a)

GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta

b)

Nauseas (sin embargo, tambin se produce prdida de peso

en subgrupo de pacientes sin nauseas)

Inhibidores DPP-IV: eficacia

- Sitagliptina (Januvia)

- Vildagliptina

- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reduccin HbA1c 0,8 %
b) reduccin glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)
PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)
- menor que con sulfonilureas
- mayor que con metformina
PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.
- ligera reduccin TG

Inhibidores DPP-IV: efectos adversos

- Sitagliptina (Januvia)

- Vildagliptina

- Saxagliptina
En general, parecen ser frmacos bien tolerados, con pocos
efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:
CEFALEA ( 5%)

HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES.
- No nauseas, vmitos o diarrea

Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

Sitagliptina (Januvia, MSD)
Dosis: 100 mg /da
Via oral
Terapia combinada
Efecto neutro sobre el peso
Reduccin adicional de HbA1c 0,6 1%
Efectos secundarios
Nausea, dolor abdominal, diarrea
Cefalea, artritis, lceras cutneas (raras)
Contraindicado en IR severa

HASTA LA FECHA, NICO DISPONIBLE EN ESPAA

Descenso HbA1c con Sitagliptina, metformina y ambos

s = sitagliptina (mg); m =metformina (mg)

Fuente: Goldstein et al, 2007

Frmacos incretin-mimticos: conclusiones

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

Iniciar tratamiento con 1 ADO

HbA1c7%

HbA1c<7%

Combinar 2 ADOs

OK

HbA1c<7%

OK

HbA1c7%

Aadir

Combinar

incretina
insulina

3 ADOs

Frmacos incretin-mimticos: conclusiones

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los
agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.
Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un
metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
2007:2982): 194-206

) muestra riesgo aumentado de infecciones.

Poca experiencia en la practica clnica.

Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.

POLINEUROPATA DIABTICA

Polineuropata diabtica: fisiopatologa

DEFINICIN OMS:
Enfermedad caracterizada por una prdida progresiva de fibras
nerviosas perifricas

PREVALENCIA
50% pacientes diabticos la padecen dentro de los primeros 10 aos de
evolucin de la enfermedad
11% pacientes con neuropata diabtica sufren dolor neuroptico
perifrico diabtico

Polineuropata diabtica: fisiopatologa

DM tipo 1 ms frecuente a partir del 5 ao de evolucin de enfermedad.
DM tipo 2 puede aparecer en cualquier momento (incluso al poco
tiempo de debut de DM)

Presentacin ms frecuente:
polineuropata simtrica distal

Polineuropata diabtica: fisiopatologa

Categoras de la neuropata perifrica diabtica
Categora

Caractersticas
- Prdida de sensibilidad (incapacidad para notar presin, cambios de T)

Sensorial

- Sensacin de hormigueo, quemazn

- Aumento umbral dolor (dolor punzante)

Motora

- Prdida de fuerza
- Dificultad control/coordinacin de movimientos
- Alteracin frecuencia cardiaca
- Diarreas / estreimiento, nauseas o vmitos

Autonmica - Incontinencia urinaria

- Alteracin libido
- Mareo

Polineuropata diabtica: fisiopatologa

MECANISMO
- Mltiples. Pero el ms importante: Hiperglucemia

Glucosa

Cambios metabolismo que provocan estres oxidativo

Apoptosis neuronal

Degeneracin axones y prdida mielina

Dao neuronal

Dolor neuroptico

Polineuropata diabtica: fisiopatologa

FACTORES DE RIESGO
Aos evolucin enfermedad

Hipertensin

Edad

Tabaco

Hiperlipidemia

Alcohol

ENFOQUES DEL TRATAMIENTO

a)

Buen control glucemia (HbA1c < 7%)

b)

Cuidado de pies

c)

Uso de frmacos analgsicos

Polineuropata diabtica: tratamiento farmacolgico

- Se utilizan muchos frmacos PERO pocos han demostrado buena
eficacia en ensayos clnicos de calidad.

- Conseguir una supresin del dolor del 100% es irreal las

variables primarias de los estudios evalan conseguir reducir el
dolor 30-50%.

- NNT (Nmero Necesario a Tratar): nmero de pacientes que debo

tratar para que al menos 1 consiga una reduccin del dolor de un
50%

Requisitos EMEA aprobacin frmacos para tratamiento

del dolor neuroptico
1.

Evaluacin del dolor: escalas validadas

VAS (Visual Analogue Scale)

Escalas de 0-10

2.

Definicin respondedor : reduccin del dolor 30-50%

3.

Duracin mnima de los estudios: 12 semanas

4.

Definicin clara del tipo de dolor evaluado:

los estudios llevados a cabo en 1 tipo de dolor nicamente
podrn conseguir la indicacin para el tratamiento de ese dolor.

Opciones farmacoteraputicas
Tricclicos
ISRS
IRNS

Lamotrigina
Gabapentina

Valproico

Pregabalina

Oxcarbazepina

Carbamazepina Topiramato

ANTIDEPRESIVOS

ANTIEPILPTICOS

OPIODES
Capsaicina
Lidocaina
Nitroglicerina
AGENTES TPICOS

Lneas
investigacin

Oxicodona
Tramadol
Codeina

Antidepresivos

Antidepresivos
1. TRICICLICOS
- Numerosos EECC frente placebo especficos para esta indicacin.
Aminas terciarias

Aminas secundarias

amitriptilina

despipramina

clomipramina

nortriptilina

imipramina
- Eficacia (NNT)= 2.1- 2.5
Amitriptilina

clomipramina

imipramina

Menos efectos
secundarios
anticolinrgicos
>

desipramina

La ms estudiada y utilizada (NNT= 1.3)

Deprelio tiene indicacin aprobada en ficha tcnica (dolor crnico
neuroptico). Sin embargo, no la tiene la especialidad Tryptizol

Antidepresivos
1. TRICICLICOS

Intensidad del dolor

Efectos de la amitriptilina vs placebo

Semanas
Max et al. Neurology 1987; 37:589-96

Antidepresivos
2. ISRS

Fluoxetina vs placebo: no diferencias estadisticamente significativas

Paroxetina vs placebo

Citalopram vs placebo

Diferencias estadsticamente
significativas pero estudios realizados
con muy pocos pacientes

Eficacia (NNT)= 6.7

POCO BENEFICIO !!!

Antidepresivos
3. IRSN

DULOXETINA

1er frmaco aprobado por FDA con indicacin de dolor por

polineuropatia diabtica.
3 EECC vs placebo ( 1139 pacientes)
a) eficacia significativa para dosis 60 mg /da
b) 60 mg /12 h 60 mg /24h
b) duracin: 12 semanas eficacia a largo plazo ???
c) efectos 2arios ms frecuentes: somnolencia (20%), estreimiento ( 14%)
d) parece ser segura en > 65 aos y en pacientes con HTA, DLP
Goldstein et al.Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005;116:10918.
Raskin et al. A doubleblind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral
neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:34856.
Wernicke et al.Duloxetine at doses of 60 mg QD and60 mg BID is effective treatment of diabetic neuropathic pain. Presented at American
Academy of Neurology, April 24, 2004May 1, 2004, San Francisco,CA.

Antidepresivos
3. IRSN
DULOXETINA
Falta estudios comparativos con standar de tratamiento (tricclicos)
Actualmente ensayo en Fase IV con 3 brazos de tratamiento:
duloxetina // vs duloxetina + gabapentina // pregabalina

Antidepresivos
3. IRSN

VENLAFAXINA

1 EECC vs placebo ( 244 pacientes)

a) eficacia significativa para dosis 150 mg /da (dosis de 75 mg
no mostr diferencias con placebo)
b) duracin: 6 semanas eficacia a largo plazo ???
c) efectos 2arios ms frecuentes: somnolencia (10%), insomnio (10%);
impotencia (5%), aumento TA ( )
Rowbotham et l. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebocontrolled study Pain. 2005 Jan;113(1-2):248.

1 EECC vs imipramina:
a) n= 32 pacientes con DN (de ellos, 15 con neuropata diabtica)
b) no diferencias estadisticamente significativas entre ellas

Antidepresivos
3. IRSN
Eficacia (NNT)= 4.6- 5.2
Indicaciones aprobadas por la Agencias Reguladoras
Duloxetina (Cymbalta)
Venlafaxina

EMEA

FDA

Dolor neuroptico
perifrico diabtico

Neuropata diabtica

NO

NO

(Dobupal , Vandral )

- EECC 6 semanas de duracin

- Alteraciones ECG
- Aumento TA

Antidepresivos en dolor neuroptico diabtico

Grupo

Beneficio

Comentarios
- Gran experiencia de uso con amitriptilina

Tricclicos
ISRS

- Contraindicados en ancianos y pacientes con

enfermedad CV (prolongacin QT)
Poco beneficio
- Slo duloxetina tiene indicacin aprobada:

IRNS

- Slo 1 estudio comparativo placebo (venlafaxina

vs imipramina, n=15 pacientes!)
- No estudios a largo plazo
- Efectos adversos considerables, dosis dependiente

Antiepilpticos

Antiepilpticos estudiados en dolor neuroptico

Primera generacin

Segunda generacin

Carbamazepina

Gabapentina

Pregabalina

-Neuropata diabtica

-Neuropata diabtica

-Neuropata diabtica

-Neuralgia postherptica

-Neuralgia postherptica

-Neuralgia postherptica

-Neuralgia del trigmino

-Dolor lumbar

Clonazepam

-Miembro fantasma

- Miembro fantasma

Lamotrigina

Fenitoina

-Neuropata diabtica

-Neuropata diabtica

-Neuralgia trigmino

-Neuralgia trigmino

Tiagabina

Valproico

-Dolor neuroptico

- Neuralgia trigmino

Topiramato
- Neuropata diabtica

Zonisamida
-Dolor neuroptico

Antiepilpticos
- Estructuralmente relacionadas
- Mismo mecanismo de accin

Indicaciones aprobadas
EMEA
Gabapentina
Pregabalina

- Dolor neuroptico
- Dolor neuroptico
perifrico y central

FDA
- Neuralgia postherptica
- Neuropata diabtica
perifrica
- Neuralgia postherptica

Antiepilpticos
GABAPENTINA

1 EECC vs placebo (n= 165)

- NNT= 3.7
- 8 semanas de duracin
- dosis media 3600 mg/da

1 EECC vs amitriptilina (n=25)

- eficacia y tolerabilidad similares (amitriptilina 60 mg/dia
gabapentina 1600 mg/dia)
- 12 semanas de duracin

Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with
diabetesmellitus: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280:1831-1836.
Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, Moorhouse DF, Sahagian GA.Randomized double-blind study comparing the efficacy of
gabapentin withamitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937.

Antiepilpticos
PREGABALINA

Primero recibi aprobacin EMEA.

3 EECC vs placebo (n= 730)

a) NNT= 3.3 - 4.1
b) mnima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron
diferencias con placebo)

Inicio accin: rpido ( 1- 3 das)

Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:210410.
Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain
2005;6:25360.
Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain
2004;110:62838.

Antiepilpticos
PREGABALINA

Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic

peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain
2004;110:62838.

Antiepilpticos
PREGABALINA

Primero recibi aprobacin EMEA.

3 EECC vs placebo (n= 730)

a) NNT= 3.3 - 4.1
b) mnima dosis eficaz 300 mg (75 mg y 150 mg no mostraron
diferencias con placebo)
c) duracin: 5- 8 semanas eficacia a largo plazo ???
d) efectos 2arios: mareos (30%); somnolencia (25%); edema perifrico (10%)
no parece estar asociado con un empeoramiento de la funcin renal o
cardiovascular

Lesser H et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: A randomized controlled trial. Neurology 2004;63:210410.
Richter RW, et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: A randomized, placebo-controlled trial. J Pain
2005;6:25360.
Rosenstock J et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: A double-blind, placebocontrolled trial. Pain
2004;110:62838.

Antiepilpticos
VENTAJAS PREGABALINA vs GABAPENTINA
- No interacciones farmacolgicas
- Administracin c / 8h c / 12h
PERO
- No estudios pregabalina vs gabapentina
- No estudios pregabalina vs tratamiento standard
- Evidencia insuficiente ?????????
- En caso de NO respuesta a gabapentina no cabe esperar
respuesta a pregabalina

Antiepilpticos
CARBAMAZEPINA
-

EECC vs placebo muestran eficacia pero:

a) importantes interacciones (inductor enzimtico)
b) efectos secundarios (hiponatremia)

Ninguno tiene
la indicacin
aprobada y supresin de
c) uso prolongado
relacionado
con osteoporosis
para
Neuropata Diabtica
la mdula
sea
(ni EMEA, ni FDA)
OXCARBAZEPINA
-

EECC vs placebo con resultados contradictorios

No diferencias
SE REQUIEREN MAS ESTUDIOS

Diferencias
estadsticamente
significativas
(NNT= 6.0) pero a
dosis altas
(1800 mg/da)

Antiepilpticos
LAMOTRIGINA
- Eficacia modesta: algunos EECC frente placebo no muestran diferencias
significativas.
- Importante efecto secundario: rash 10% pacientes entre 4- 6 semana de
inicio de tratamiento
TOPIRAMATO

Estudios frente a placebo

3 EECC NO hallan
diferencias significativas
VALPROICO

1 EECC s encuentra diferencias

estadsticamente significativas
(NNT= 6.25)

Resultados no concluyentes hacen falta ms

estudios.

ZONISAMIDA

Estudios no muestran beneficio significativo

Antiepilpticos en dolor neuroptico diabtico

Grupo

Beneficio

Comentarios

Gabapentina

- Mayor experiencia de uso

- De eleccin en IH

Pregabalina

- nico con indicacin aprobada

- Solo EECC vs placebo

Carbamazepina

- Eficaz pero importantes efectos secundarios

- Interacciones farmacolgicas

Oxcarbazepina
Topiramato
Lamotrigina
Valproico
Zonisamida

- Resultados contradictorios
- Resultados contradictorios
- Eficacia modesta
- Riesgo rash
- Resultados no concluyentes
- Falta eficacia

Opiodes

Opiodes
Han demostrado eficacia: Oxicodona retardada y Tramadol
OXICODONA
2 EECC vs placebo:
- Duracin 4 y 6 semanas
- Dosis efectiva > 20 mg / da
TRAMADOL

1 EECC vs placebo:
- Duracin 6 semanas
- Dosis media 200 mg / da

Hay otros estudios pero NO son especficos para dolor neuroptico

diabtico

Riesgo convulsiones !

Opiodes
Efectos secundarios: estreimiento, nauseas, vmitos
Riesgo de abuso/dependencia
Riesgo desarrollo tolerancia (al aumentar dosis aumento efectos
secundarios)

CODEINA
No EECC especficos para polineuropata diabtica
No evidencias para uso prolongado

Opiodes en dolor neuroptico diabtico

Frmaco
Codeina

Beneficio

Comentarios
- NO EECC especficos para dolor neuroptico
diabtico
- Buena evidencia pero slo disponemos de estudios

Oxicodona

de uso a corto plazo

- Oxicodona retard se administra c/ 12h
- Tramadol se administra c/ 6-8h

Tramadol

Otros frmacos...

Otras opciones...
AINES
Evitar debido al riesgo de sangrado digestivo y dao renal (la
poblacin diana son diabticos !!!)

MEXILETINA
4 EECC vs placebo NO muestran diferencias estadsticamente
significativas
Actualmente no disponible en Espaa

LEVODOPA
Evidencia insuficiente

Otras opciones...
CAPSAICINA 0,075 % (TOPICA)
Estudios especficos dolor neuroptico diabtico
1 EECC vs placebo (n=277)
- Eficaz
- Dosis: 1 aplicacin / 6h
- Duracin estudio: 8 semanas
- Los pacientes tomaban otros frmacos para el dolor (via oral)
Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin: a multicenter, double-blind, vehiclecontrolled study. Arch Intern Med. 1991;151:2225-2229.

1 EECC vs amitriptilina oral (dosis de amitriptilina????

- Eficacia similar en ambos grupos
- Grupo capsaicina: menos efectros adversos
- Duracin estudio: 8 semanas
Biesbroeck R, et al. A double-blind comparison of topical capsaicin and oral amitriptyline in painful diabetic neuropathy. Adv Ther.
1995 Mar-Apr;12(2):111-20.

Otras opciones...
LIDOCAINA 5 % (PARCHE)
1 EECC abierto en dolor neuroptico diabtico (n=56)
- muestra eficacia pero...
- duracin: 3 semanas (subgrupo extendido 5 semanas)
- se permite uso concomitante de frmacos analgsicos
- aplicacin de hasta 4 parches (18 horas on / 6 horas off)
No tiene indicacin aprobada para dolor neuroptico diabtico
Richard L. Barbano R, et al. Effectiveness, Tolerability, and Impacton Quality of Life of the 5% Lidocaine Patch in Diabetic
Polyneuropathy. Arch Neurol. 2004;61:914-918

1 EECC vs placebo en neuralgia postherpetica

1 EECC abierto en pacientes con dolor neuroptico

Dolor neuroptico diabtico:

posicionamiento de los frmacos

Posicionamiento de los frmacos

European National Neurological Societies (EFNS), 2006
3a LINEA

2a LINEA

1ERA LINEA
ANTIDEP. TRICICLICOS

VENLAFAXINA

OPIODES

GABAPENTINA / PREGABALINA

DULOXETINA

LAMOTRIGINA

Mayo Clinic, 2006

1ERA LINEA

2a LINEA

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

VENLAFAXINA

DULOXETINA

CARBAMAZEPINA

GABAPENTINA / PREGABALINA

LAMOTRIGINA

OXICODONA

TRAMADOL

Dolor neuroptico diabtico: algoritmo de tratamiento

farmacolgico

FARMACO DE 1ERA LINEA

Revalorar respuesta a las 3 semanas

(goal: reduccin del dolor de al menos 50%)

Buena respuesta

Mantener

Falta de respuesta o intolerancia

Cambiar a otro
frmaco de 1era
linea (elegir uno
con distinto
mecanismo de
accin)

Cambiar a
un frmaco
de 2a linea

Aadir otro farmaco

(de 1era o 2a linea)
Riesgo de polifarmacia
(interacciones, efectos
secundarios aditivos...)

Cetoacidosis diabtica:

Conceptos

Coma
hiperosmolar

Cetoacidosis
diabtica

Conceptos
DM TIPO 1

CETOACIDOSIS
DIABTICA
(CAD)

HIPER
-GLUCEMIA

ACIDOSIS
CAD

CETOSIS

DM TIPO 2

COMA
HIPEROSMOLAR

Objetivos del tratamiento

Mejorar hidratacin y perfusin tisular

FLUIDOS

Detener la cetognesis

INSULINA

Descender la glucemia

INSULINA

POTASIO
Corregir los trastornos electrolticos

Actuar sobre factores desencadenantes

BICARBONATO ???

ANTIBIOTICOS
OTRAS MEDIDAS

Algoritmo tratamiento
Fluidoterapia

Insulina

Valoracin estado hidratacin

Shock
hipovolmico

Hipotensin
moderada

Bolus inicial
0.1 UI/kg

Shock
cardiognico
Infusin IV
0.1 UI /kg /h

NaCl 0.9%
1L/h

Monitorizacin
hemodinmica

Valoracin Na corregido

Na+
elevado

Na+
norma
l

NaCl 0.45%
(4-14 mL/kg/h)

Determinacin
horaria de glucemia
Na+
bajo

Potasio

Bicarbonato

K+ <3.3 mEq/L
no dar insulina y
administrar 20-40
mEq K+/L de suero
hasta potasemia >
3.3 mEq/L

Tras 1h de hidratacin

K+ > 5 mEq/L
no dar potasio
(revalorar cada 2 h)
K+ 3.3- 5 mEq/L
administrar 10-20
mEq K+ /L de suero

Si no disminuye 50
mg/dL en la primera
hora doblar dosis
insulina

Tras resolucin
CAD, control
glucemia/ 4h e
iniciar insulina SC

Revalorar cada 4 h

pH 7.0

NaHCO3-

NO

44.6 mmol
en 200 ml
agua

NaHCO3-

Repetir
admin.
NaHCO3cada 2h
hasta
pH > 7.0

NaCl 0.9%
(4-14 mL/kg/h)

Cuando glucemia < 250 mg/dL: cambiar a

Glucosalino (5%glucosa+0.45%NaCl) (150250 mL/h) y reducir insulina a 0.05 UI/kg/h
hasta resolucin cetoacidosis u osmolaridad
srica <320 mmol/kg y mentalmente alerta

pH < 7.0

Cetoacidosis diabtica: a propsito de un caso

BICARBONATO
Efectos contraproducentes :
a) Agrava hipokalemia
b) Empeora acidosis (mecanismo (?):
aumento cetognesis heptica
a) Causa acidosis SNC
Conclusin:
... los datos disponibles no avalan el uso de NaHCO3 en el
tratamiento de la CAD con valores de pH 6.9 y 7.1

Okuda Y, et al. Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis. J Clin

Endocrinol Metab 1996; 81 (1):314-320.
Boord J, et al. Practical Management of Diabetes in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care
Med 2001; 164: 17631767.

Hiperglucemia secundaria a un
tratamiento farmacolgico

Hiperglucemia secundaria a frmacos

Diurticos

tiazidas

(clorotiazida,

hidroclorotiazida,

indapamida,

clortalidona) > diurticos del asa (torasemia, furosemida).

Se debe a la deplecin de K+ que conllevan.
Glucocorticoides
Antirretrovirales (amprenavir, Indinavir,Lopinavir + ritonavir, Saquinavir,
Nelfinavir, Abacavir
Megestrol
Ciclosporina
Tacrolimus
Micofenolato de mofetilo
Antipsicoticos

Efectos adversos: Diabetes mellitus

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicticos atpicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM

FDA 2004

Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and

diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina),
Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and
Abilify werent marketed at the time the study was conducted.

The warning recommends that patient with diabetes who are

started on atypical antipsychotics be monitored regularly for
worsening of glucose control

Efectos adversos: Diabetes mellitus

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicticos atpicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM

t=0

1 ao

Glucemia basal
Glucemia cada 3-4 meses
Pacientes alto riesgo: control cada
6 meses.
Pacientes con glucemia normal el
1er ao: control cada 12 meses.
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia.
JAMA. 2001, 286(16):1945-8.

Efectos adversos: Diabetes mellitus

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicticos atpicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM

FDA 2004

Epidemiologic studies suggest that the risk of hyperglycemia and

diabetes is increased in patients taking Clozaril (clozapina),
Risperdal, Zyprexa and Seroquel. Geodon (ziprasidona) and
Abilify werent marketed at the time the study was conducted.

The warning recommends that patient with diabetes who are

started on atypical antipsychotics be monitored regularly for
worsening of glucose control

Efectos adversos: Diabetes mellitus

Hiperglucemia asociada al uso de antipsicticos atpicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM

t=0

1 ao

Glucemia basal
Glucemia cada 3-4 meses
Pacientes alto riesgo: control cada
6 meses.
Pacientes con glucemia normal el
1er ao: control cada 12 meses.
Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia.
JAMA. 2001, 286(16):1945-8.

CASO PUBLICADO

OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS. JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006

Caso clnico 2. OLANZAPINE-INDUCED DIABETIC KETOACIDOSIS.

JOURNAL OF PHARMACY PRACTICE 2006

MOTIVO VISITA
Varn afro-americano de 42 aos procedente del Hospital Psiquitrico
(ingresado desde hace 6 semanas) por letargia, dificultad expresin,
marcha inestable.
Antecedentes personales

Tratamiento ambulatorio

- Obesidad
- Hiperlipidemia
- Reflujo gastroesofgico
- HTA

- Esquizofrenia

- Atorvastatina 20 mg 0-0-1
- Omeprazol 20 mg /24h
- Enalapril 20 mg 1-0-0
- Furosemida 40 mg 1-0-0
- Olanzapina 40 mg 0-0-1
- cido valproico (Depakine crono)
1500 mg noche

Caso clnico 2
EXPLORACION FISICA
General: paciente desorientado, letrgico.
BMTest: el lector indica valor demasiado alto
ECG:
Taquicardia, con infarto inferior. Posible infarto anterior y
ondas T con pico

ORIENTACIN DIAGNSTICA: Cetoacidosis diabtica

Caso clnico 2
H FARMACOTERAPEUTICA
El informe del hospital Psiquitrico revela que a raz del ingreso en
dicha institucin (hace 40 das) el tratamiento farmacolgico de la
patologa esquizofrnica fue modificado como sigue:

Frmaco

Tratamiento anterior
(hace 40 das)

Tratamiento
actual

Olanzapina

20 mg 0-0-1

40 mg 0-0-1

Risperidona

3 mg 0-0-1

cido valproico

2000 mg /24 h

---1500 mg /24h

Caso clnico 2
Analtica:
Glucemia:1386 mg/dL
K+: 6.5 mEq/L

El histrico de laboratorio
(ltimos 2 aos) muestra
valores de glucemia no
superiores a 100 mg/dL.

Na+: 131 mEq/L

Creatinina srica: 3.3 mg/dL
BUN: 53 mg/dL
CO2: 14 mEq/L
Valproico: 52.2 g/mL (niveles teraputicos: 50-100 g/mL)
Orina:
Glucosa :

1000 mg/dL

Cetonas:

2++

Proteinuria: 1+

Caso clnico 2
Diagnstico
Cetoacidosis diabtica secundaria a tratamiento con antipsictico

Journal of Pharmacy Practice 2006; 19; 255-58

Diabet. Med. 22, 14401443 (2005)

Psychosomatics 44:3, May-June 2003

Caso clnico 2
DM INDUCIDA POR ANTIPSICTICOS ATPICOS

Algunas teoras
1.DM secundaria al aumento de peso causado por estos frmacos.
2.Alteracin transporte perifrico de glucosa resistencia perifrica a
la insulina
3.Actuacin sobre los receptores serotoninrgicos de la clula
pancretica alteracin funcionalidad clula

Kevin BS. Type 2 Diabetes Mellitus Induced by an Atypical Antipsychotic Medication. JABFP
2003; 16 (3): 251-254.

Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATPICOS Y AUMENTO DE PESO

Hasta 10 kg en 1 ao !

2 kg el primer ao

Elmslie JL, Mann JI, Silverstone JT, Williams SM, Romans SE. Determinants of overweight and
obesity in patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2001, 62(6):486-91.

Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA

Frmaco

Nombre
Comercial

Incidencia alteraciones glucemia

(DM, CAD, hiperglucemia)

Clozapina

Leponex

Descritos casos de DM y CAD

Olanzapina

Zyprexa

Descritos casos de DM y CAD

Aripiprazol

Abilify

Descritos casos de DM y CAD

Quetiapina

Seroquel

Raro (<1/10.000).

Risperidona

Risperdal

Raro (<1/10.000). Descritos casos de

hiperglicemia

Ziprasidona

Zeldox

Muy raro

Fuente: Micromedex 2007; Fichas Tcnicas

Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATPICOS Y ALTERACIONES GLUCEMIA

Church et al. Diabetes ketoacidosis associated to aripiproazole. Diabetic Medicine, 2005, 22,
14401443

FDA 2004

Epidemiologic studies suggest that the risk of

hyperglycemia and diabetes is increased in patients
taking Clozaril (clozapina), Risperdal, Zyprexa and
Seroquel. Geodon (ziprasidona) and Abilify werent
marketed at the time the study was conducted.
The warning recommends that patient with diabetes who
are started on atypical antipsychotics be monitored
regularly for worsening of glucose control

Caso clnico 2
DM INDUCIDA POR ANTIPSICTICOS ATPICOS

Consenso

de

la

American

Diabetes

Association

American

Psychiatrist Association en relacin al tratamiento con frmacos

antipsicticos y los trastornos metablicos recomienda:
Revisar historia familiar de obesidad, diabetes e hiperlipidemia,
obtener valores basales de glucemia y perfil lipdico antes del inicio
del tratamiento y cada 3 meses tras el inicio. Si un paciente desarrolla
alteraciones

metablicas

con

un

antipsictico,

seleccionar

frmaco con el que este descrito una menor incidencia

otro

Caso clnico 2
Hiperglucemia asociada al uso de antipsicticos atpicos.
Pacientes con factores de riesgo mayor probabilidad de desarrollar DM

t=0

1 ao

Glucemia basal
Pacientes alto riesgo: control
cada 6 meses.
Glucemia cada 3-4 meses

Pacientes con glucemia normal

el 1er ao: control cada 12
meses.

Luna B, Feinglos MN. Drug-induced hyperglycemia. JAMA. 2001, 286(16):1945-8.

Caso clnico 2
ANTIPSICTICOS ATIPICOS COMERCIALIZADOS
Olanzapina

Zyprexa

2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg.

Velotabs: 5 y 10 mg.
Viales 10 mg/2 ml

Quetiapina

Seroquel

25 mg; 100 mg; 200 mg; 300 mg

Ziprasidona

Zeldox

Cps 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg;

Viales 20mg

Clozapina

Leponex

Comp 25 mg y 100 mg. ECM

Risperidona

Risperdal

1mg, 3 mg, 6 mg. Gotas 1mg/ml.

Flash 0,5mg; 1mg; 2mg;
Consta: 25 mg; 37,5mg; 50 mg.

Aripiprazol

Abilify

Comp 5 mg; 10 mg y 15 mg
Viales 9,7 mg/1,3 mL

Caso clnico 2
Ingreso planta de endocrino
Da 2: se reinicia tratamiento con valproico
Da 3: insulina pasa a va SC
Da 4: normalizacin Cr srica
Da 5: traslado Hospital Psiquitrico inicio Ziprasidona 160 mg/da
Da 30: retirada insulina SC

Control 2 meses post episodio:

- HbA1c: 3,6%
- Glucemia en ayunas: 99 mg/dL

Histrico
Ingreso

2 meses postepisodio

Gracias por vuestra

atencin

Planes docentes
centrales