Reparacin, proliferacin celular,

fibrosis
Curacin de las heridas
Arturo Borja
Esteban Morales

Universidad de Sucre
2013

Contenido
- Definiciones.
- Control de la proliferacin celular normal y del crecimiento tisular.
- Mecanismos de regeneracin tisular.
- Matriz extracelular (MEC) e interacciones clulas-matriz.
- Reparacin por curacin, formacin de cicatrices y fibrosis.
- Curacin de heridas cutneas.
- Fibrosis.
- Panormica sobre las respuestas reparadoras despus del dao e
inflamacin.

Inflamacin y curacin son procesos simultneos

Contracc
in de la
herida
Tejido
de
granulac
Inflamacin
in

Colgeno
acumulaci
n
Remodelaci
n

Curacin

Curacin:
Respuesta tisular:
Heridas
Procesos inflamatorios
Necrosis tisular en
rganos
Balance entre regeneracin
y deposito de tejido fibroso
(cicatriz)

Definiciones
Regeneracin: alude a la
proliferacin de clulas y
tejidos para reemplazar
las estructuras perdidas.
Reparacin: suele incluir
una combinacin de
regeneracin y
formacin de cicatriz
mediante el depsito de
colgena.

Control de la proliferacin celular normal y del crecimiento tisular.

El tamao de las poblaciones

celulares viene determinado
por:
La velocidad de la
proliferacin celular.
La diferenciacin.
La muerte por apoptosis.

Control de la proliferacin celular normal y del crecimiento tisular.

La progresin a travs del ciclo

celular, sobre todo en la
transicin G1/S, est regulada
de forma estrecha por
protenas llamadas ciclinas y
las enzimas asociadas a ellas,
que se llaman cinasas
dependientes de ciclinas (CDK).
La proliferacin de muchos
tipos celulares viene regulada
por polipptidos que se llaman
factores de crecimiento.

Sealizacin Intercelular
- Sealizacin
autocrina

- Sealizacin
paracrina

- Sealizacin

Factores de crecimiento
FACTOR
DE
CRECIMIE
NTO
FFACTOR
EPIDERMAL DE
CRECIMIENTO
ALFA

FACTOR
TRANSFORMA
DOR DE
CRECIMIENTO
ALFA

SIMBOLO

FUENTE

FUNCION

EGF

Plaquetas,
Macrofagos,
Saliva, orina,
leche, plasma

TGF

Macrofagos,
linfocitos T,
keratinocito
s y algunos
tejidos

Mitogenico
para
keratinocitos y
fibroblastos
estimula
migracin de
keratinocitos
formacion de
tejido de
granulacin
Ademas del
anterior,
estimula
replicacion de
hepatocitos y
celulas

FACTOR DE
CRECIMIENTO
FACTOR DE
CRECIMIENTO
DE
HEPATOCITO
S

SIMBOLO

FUENTE

FUNCION

Diferentes
celulas

epiteliales,
clula
endotelial,
aumenta
motilidad
celular,
replicacin de
keratinocitos
Aumenta
permeabilida
d vascular,
mitogenico
para celulas
endoteliales,
angiogenesis
Estimula
migracion de
keratinocitos,

FACORES
CRECI
ENTO
HGF
Clulas
Proliferacin de
mesenquimales hepatocitos,
T DE
MI
clulas

FACTOR DE
CRECIMIENTO
DEL
ENDOTELIO
VASCULAR

VEGF

FACTOR DE
CRECIMIENTO
DE

KGF

Fibroblastos

FACTOR DE
CRECIMEINTO
FACTOR DE
CRECIMIEN
TO
DERIVADO
DE
PLAQUETA
S

SIMBOLO

FUENTE

FUNCION

PDGF

Plaquetas,
macrfagos,
clulas
endoteliales,
keratinocitos,
clulas de
musculo liso

FACTOR
DE
NECROSI
S
TUMORA
L

FNT

Macrofag
os,
mastocito
s,
lintocitos
T

Quimiotasis
para PMN,
macrofagos,
fibroblastos,
musculo liso;
Activacion de
PMN,
macrofagos,
fibroblastos,
estimula
produccion de
fibronectina,
angiogenesis
Activacion
macrofag
os,
regular
otras
citocinas

FACTOR DE
CRECIMIENTO
FACTOR
TRANSFORMA
DOR DE
CRECIMIENTO
BETA

SIMBOLO

FUENTE

FUNCION

TGF-B

Plaquetas,
linfocitos T,
macrofagos,
celulas
endoteliales,
keratinocitos,
musculo liso,
fibroblastos

FACTOR DE
CRECIMIENTO
DE
FIBROBLASTO
S

FGF

Macrofagos,
mastocitos,
linfocitos T,
celulas
endoteliales,
fibroblastos

Quimiotaxis
PMN,
macrofagos,
linfocitos,
fibroblastos,
celulas del
musculo liso;
angiogenesis,
fibroplasia,
inhibe
proliferacion de
keratinocitos
Quimiotasis
para
fibroblastos y
keratinocitos,
estimula
migracion de
queratinocitos,
angiogenesis,
contraccion,

Clulas segn su potencial proliferativo

La capacidad de los tejidos para repararse a s mismos
viene determinada, en parte, por su capacidad
regenerativa se dividen en:
- Clulas madres.
- Clulas lbiles.
- Clulas estables.
- Clulas permanentes.

Clulas segn su potencial proliferativo

Clulas madre:
- Importantes para la
conservacin de la
homeostasis.
- Existen dos grupos de clulas
madres, embrionarias
(Pluripotenciales) y clulas
madres adultas
(Multipotenciales).

Clulas segn su potencial proliferativo

Clulas lbiles:
-

Constituyen los tejidos de alto

recambio celular.
Vida corta.
Ejemplos son de estas clulas son:
Epidermis, mucosas de los tractos
gastrointestinales, respiratorio y
urogenitales, medula sea, clulas
basales lbiles.

Clulas segn su potencial proliferativo

Clulas estables:
- Se encuentran en fase G .
- Estmulos inducen su proliferacin.
- Ejemplos de estas clulas son:
hepatocitos, clulas endoteliales,
clulas de los tbulo renal y
mesnquimales.

Clulas segn su potencial proliferativo

Clulas permanentes:
- Funciones altamente
especializadas.
- Limitada capacidad de
proliferacin.
- Ejemplos de estas clulas
son: Clulas del musculo
cardiaco y neuronas.

Mecanismos de regeneracin de tejidos

En tejidos lbiles;
Las clulas lesionadas son rpidamente reemplazadas, gracias a la
proliferacin de clulas residuales y diferenciacin de clulas madre
adultas, siempre que la membrana basal subyacente este intacta.
- Epitelios del tubo digestivo y piel.
- La perdida de clulas sanguneas
en medula sea

proliferacin de las clulas

(factores de

crecimiento)

Mecanismos de regeneracin de tejidos

Regeneracin tisular;
Se da en rganos parenquimatosos con clulas estables, exceptuando al
hgado.
- Tienen cierta capacidad regenerativa: El pncreas, las suprarrenales, el
tiroides y los pulmones, aunque extremadamente limitada.
- En extirpaciones quirrgicas hay rganos que tiene una capacidad
compensatoria, como lo es el rin
tanto hipertrofia como
hiperplasia de los conductos proximales.

Mecanismos de regeneracin de tejidos

Regeneracin heptica;
El hgado humano tiene gran capacidad de generacin, la cual se da por
dos mecanismo principalmente:
- Por proliferacin de
hepatocitos tras una
hepactectoma
hasta de un 90%.
Estimulacin por las
acciones
combinadas
de
citosinas y factores
de crecimiento.

- Regeneracin heptica
a partir de clulas
progenitoras:
cuando
los
hepatocitos
no
pueden
dividirse
eficientemente,
las
clulas progenitoras del
hgado contribuyen a la
repoblacin.

ROL DE LA
EXTRACELULAR
MATR
EN
LA
IX
REGENERACION
Y
LA
REPARACION

- Regeneracin del tejido

despues de una injuria,
requiere de una matrix
estracelular intacta.
- Si la matrix estracelular
esta daada, despues de la
injuria, habra deposito de
tejido fibroso y formacion
de cicatriz.

Mecanismos de regeneracin de tejidos

La MEC regula el crecimiento, proliferacin, movimiento y diferenciacin
de las clulas que viven dentro de ella. Se remodela de forma constante
y su sntesis y degradacin se asocia a la morfogenia, regeneracin,
cicatrizacin de las heridas, procesos fibrticos crnicos, infiltracin
tumoral y metstasis.
La MEC est constituida por tres grupos de macromolculas:
- Protenas estructurales fibrosas: como colgenos y elastinas que
aportan fuerza tensil y capacidad retrctil.
- Glucoprotenas adhesivas: que conectan los elementos de la matriz
entre ellos y con las clulas.
- Proteoglicanos y hialuronano: que aportan resiliencia y lubricacin.

Matriz extracelular (MEC) e interacciones clulas-matriz.

Matriz extracelular (MEC) e interacciones clulas-matriz.

Sus diversas funciones incluyen:

Soporte mecnico.
Control del crecimiento celular.
Mantenimiento de la diferenciacin celular.
Andamiaje para la renovacin tisular.
Establecimiento de un microambiente tisular.
Almacenamiento y presentacin de molculas reguladoras.

Colgeno
Protena fibrosa insoluble.
Forma un cilindro de gran
longitud
Funcin estructural.
Ttriple hlice. Cada cadena tiene
unos 1400 aminocidos de los
cuales uno de cada tres es una
glicina.
TIPO IV: lamina densa de la
lamina basal.

Fibras elsticas
Compuestas por elastina y micro fibrillas.
Son muy elsticas y pueden estirarse 150% de
su longitud en reposo sin romperse, dado
por la protena elastina y su estabilidad a la
presencia
La elastinade
esmicrofibrillas.
un material amorfo. Los
aminocidos que la componen son glicina y
prolina , as mismo, desmosina e isodesmosina.

Vasos sanguneos, piel, tero, pulmones.

REPARACIO FORMACION DE CICATRI N

FIBROSIS

Inflamacin

Angiogenesis
de fibroblasto
Migracin y
proliferacin
s
Formacin
dedel tejido
Remodelacin
cicatriz
conectivo

Reparacin
Se entiende por tal la substitucin de partes del
organismo por una cicatriz.
Cicatriz es un tejido fibroso denso correspondiente al
estado final del desarrollo de tejido granulatorio.
Las condiciones que favorecen el desarrollo de un
proceso reparativo son una prdida de gran extensin
adems de la destruccin de parnquima y estroma.

Organizacin
Es la reabsorcin y reemplazo de material orgnico,
generalmente de fibrina, por tejido fibroso formado, casi
siempre, por desarrollo de tejido granulatorio.
Ocurre fundamentalmente en dos condiciones:
Inflamaciones fibrinosas.
En los trombos y mbolos trombticos.

Organizacin y reparacin

Eliminacin de restos por

macrfagos

Steven A. respuestas tisulares a la lesin. Anatoma Patolgica mdica

ANGIOGENESI

Vasodilatacin

Aumento
permeabilidad
de
VASOS
PRE

EXISTENTES
los vasos
Degradacin de la MEC
Migracin clulas
endoteliales
Proliferacin clulas
Reclutamiento clulas
endoteliales
periendoteliales
Maduracin clulas

existente
s

ANGIOGENESIS

POR PRECURSORES
ENDOTELIALES

De medula sea a tejidos

Expresan marcadores de clula

madre hematopoyetica VEGFR y
endotelio vascular catherina

Re endotelizacion vascular y
neovascularizacion
de organos isquemicos - tumores

FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO

PROTEINA VEGF (A B C D)

Glicoproteina
dimerica con multiples
VASCULAR
isoformas
Mutacion resulta en angiogenesis defectuosa
PRODUCCION

AGENTOS INDUCTORES
PDGF
TGF A
RECEPTORES

Expresados en
baja cantidad en tejidos del
organismo y en alta cantidad
en podocitos de los glomerulos
y miocitos cardiacos
Hipoxia TGF B
VEGFR /1-2-3)

FUNCIONES
angiogenesis

Promueve
Aumento permeabilidad vascular
Estimula migracion de celulas
endoteliales
Estimula proliferacion de celulas
endoteliale

FORMACION DE TEJIDO DE

GRANULACION
24 72 horas: proliferacion de celulas
del
endotelio vascular y fibroblastos

Macroscopicamente: tejido
rosado, suave, apariencia
granular
Angiogenesis y aumento de
permeabilidad vascular : edema

Tejido granulatorio
Tejido de neoformacin de carcter reabsortivo y
reparativo.
Macroscpicamente aparece formado por grnulos
rojizos o grisceos en cada uno de los cuales se
arborizan vasos neoformados.

Tejido granulatorio
Al comienzo est formado principalmente por clulas
libres: macrfagos, leucocitos, plasmocitos, linfocitos,
eritrocitos; adems, plasma, fibrina, una fina red fibrilar,
escasos vasos neoformados y escasos fibroblastos.
A medida que avanza su desarrollo, van disminuyendo
las clulas libres y aumentando los vasos de
neoformacin, los fibroblastos y las fibras colgenas.

Tejido granulatorio
A la tercera semana est formado por vasos de
neoformacin dilatados y una trama fibrilar edematosa
con regular cantidad de clulas libres, principalmente
linfocitos, plasmocitos y macrfagos, que suelen
contener hemosiderina.
Al mes ya hay una cicatriz joven, prcticamente sin
clulas libres y con algunos vasos de neoformacin, que
pueden persistir mucho tiempo, otros han
involucionado.

Organizacin y reparacin

Tejido de granulacin fibrovascular

En resumen
el proceso por el cual el exudado
inflamatorio es sustituido por tejido de
granulacin se denomina organizacin
del exudado, aquel por el cual el tejido
de granulacin es a su vez sustituido
por una cicatriz fibrosa se denomina
reparacin fibrosa..

Figura 4-29. Tejido de granulacin. Ntese las hileras paralelas de capilares

rodeados de edema y clulas inflamatorias, muchas de las cuales son
neutrfilos.

PROLIFERACION CELULAR Y DEPOSITO

DE
COLAGEN

48

96
HORAS,
neutrofilos
son
por
reemplazados
macrfagos,
que
promueven
angiogenesis
y

PROLIFERACION CELULAR

Y
DEPOSITO DE

COLAGENO

Al principio la matriz contiene

fibrina, fibronectina, colgeno
tipo III que ser reemplazada
por colgeno tipo I
TGF B es el agente

de

CICATRIZACION

Durante la segunda semana

de
desaparece infiltrado
leucocitario, edema y aumento la

permeabilidad

Al
final del de
primer
mes, la cicatrizde
esta
Aumento
la acumulacin
colgeno
cubierta

de tejido conectivo acelular, cubierto de

epidermis intacta

CONTRACCION DE LA

LESION
Ocurre en superficies grandes

Ayuda a cerrar la lesion

disminuyendo el espacio entre
los bordes de la dermis
disminuyendo el area de
superficie
Forma red de miofibroblastos que
expresan actina de musculo liso y
vimentina

REMODELACION DEL TEJIDO

CONECTIVO
Reemplazo de tejido de granulacin por

cicatriz (MEC)
Balance entre la sntesis y
degradacin de la MEC resultan en
la remodelacin del tejido
conectivo
La degradacin del colgeno y
otras protenas

RECOBRAR FUERZA

TENSIL
El colgeno fibrilar (tipo I) forman el
tejido

conectivo de los sitios en reparacin,

Equilibrio entre la sntesis de colgeno
y
degradacin
. esencial
Inicialmente es determinada por la
sutura
para quede
luego
la piel
para
el desarrollo
la fuerza
tensil
recupere gradualmente su
resistencia. Nunca llega a un 100%

Heridas: curacin
Solucin de continuidad de los tejidos con tendencia
espontnea a la curacin.
Los procesos que intervienen en la curacin de las
heridas son: regeneracin, reparacin y organizacin.
Adems, en toda herida se produce una inflamacin y
hemorragia.
Heridas quirrgicas: primera, segunda intencin.
Considerar proximidad de bordes y dao tisular.

Curacin por primera intencin

Las heridas de este tipo tienen una incisin ntida y
limpia con perdida mnima de tejido
Poseen un afrontamiento adecuado de sus bordes

Fases de curacin de una herida por

primera intencin
Formacin de tapn hemosttico :
Queda expuesto a la superficie donde
formara la costra
Inflamacin : migracin de clulas
inflamatorias que eliminaran cuerpos
extraos
Repetilizacion : invasin de los
queratinocitos, tapiza la superficie de la
dermis restituyendo la epidermis normal

Fases de curacin de una herida por primera intencin

Reparacin de la dermis: Invasin progresiva del

tejido granulomatoso, a si como, proliferacin de
fibroblasto y neovascularizacion .
Se inicia entrecruzamiento de colageno aumentando la
resistencia de la herida
A los 30 dias la cicatriz esta formada.

Fases de curacin de una herida por

segunda intencin
Se describe como lesiones de gran perdida de tejido
donde no hay afrontamiento de bordes
Principal diferencia con la primera intencin es un gran
defecto tisular que debe llenarse con tejido de
granulacin

Tipos especiales de reparacion

Reparacin del SNC: A este nivel los astrocitos son los
que responde a la lesin mediante hipertrofia,
hiperplasia y produccin de una densa red de
prolongaciones . (gliosis reactiva)

Tipos especiales de reparacion

Tipos especiales de reparacin

Reparacin sea: Este proceso se hace por
reactivacin de clulas toti potenciales y no de
fibroblastos, por mecanismo similar a la embriognesis.
En nios y adultos jvenes saludables, la reparacin es
perfecta y no queda cicatriz

Tipos especiales de reparacion

Tipos especiales de reparacin

Reparacin de heridas en el feto: las heridas
producidas in fetus, curan sin dejar cicatriz. Esto se
atribuye a que la epidermis solo esta conformada por
dos capas y que no esta el factor fibrogenico TGF.

FACTORES QUE AFECTAN CURACIO DE LA

LA N
HERIDAS

Nutricin
Estado
metablico
Hormonas
como glucocorticoides
Estado circulatorio
Infeccin
Factores mecnicos
Cuerpo extrao
Tamaa, localizacin y tipo de

REPARACION

PATOLOGICA
Inadecuada
formacin de tejido
de

granulacin (dehiscencia de suturas

ulceracin)
Excesiva formacin de
componentes de

Cicatriz hipertrofica
Las cicatrices se arquean ms que el tejido cutneo
circundante. Cuando la formacin anmala de la cicatriz
se reduce se limita a la zona de la herida, se trata de
una cicatriz hipertrfica

Cicatriz normal v/s

hipertrfica

Cicatriz hipotrofica
Cuando en el proceso de cicatrizacinde la herida se
producen pocas fibras que sustituyan al tejido daado,
se producen una especie de hoyuelos

Queloid

Cicatriz que invade

tejidos vecinos

sanos
Rara vez involuciona
en
el tiempo

Fibrosis
Fibrosis es el desarrollo en exceso de tejido conectivo
fibroso en un rgano o tejido como consecuencia de un
proceso reparativo o reactivo, en contraposicin a la
formacin de tejido fibroso como constituyente normal
de un rgano o tejido

Fibrosis

Qu efectos
Alteracin
tiene de la
estructura de
rganos
o tejidos
Ms importante
que
eso, se asocia a
prdida
funcional,
cuyas
consecuencias

la fibrosis
?

FIBROSI
S