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Hepatites Virais (A-E)

(muitas figuras obtidas do CDC, de Linda Stannard e da home page de Derek Wong)

Viral Hepatite - Histrico


Infecciosa
Hepatites
virais
Soro

Entricas

NANB

B D

C
F, G, TTV
outras?

Parenterais

Hepatites no-A, no-B:


Hepatite C

(flavivrus)

Hepatite Delta ou D
(vrus defectivo)

Hepatite E

(calicivrus)

Hepatite G

(flavivrus; hepatite?)

Outras hepatites virais?

Tipos de Hepatites
A
Fonte de
virus

fezes

Via de
transmisso

fecal-oral

Cronicidade

no

Preveno

pr/posexposio
- tratamento
de gua

B
sangue/

sangue/

sangue/

percutnea percutnea
permucosa permucosa

percutnea
permucosa

fecal-oral

sim

no

sim

sim

pre/posexposio

teste de
doadores
modif. de
comportam.

fezes

pre/posTratamento
Exposio de gua
modif. de
comportam.

Hepatites virais
Transmisso entrica: A e E
Transmisso parenteral: B,C,D

Hepatites virais

Outros vrus que causam ocasionalmente


hepatites:
CMV, EBV, HSV, Febre amarela,
Rubola

Hepatite A
- Causada por um picornavrus (Picornaviridae)
do gnero Hepatovrus (enterovrus 72)
- RNA fs, no envelopado, icosadrico, 27 nm

REPLICAO VRUS RNA FITA SIMPLES


POLARIDADE POSITIVA

Brotamento/
envelopamento

Adsoro
Perda envelope

Penetrao

Membrana

Desencapsidamento
Sntese
RNA (+)
Protenas
Replicao

RNA (-)
8

Montagem
(incluso? )

Ncleo

Hepatite A

from L. Stannard, with permission

Hepatite A
Caractersticas clnicas:
- perodo de incubao 3-5 semanas
- mais leve do que Hep B
- infeces assintomticas comuns,
especialmente em crianas
- adultos (em particular gestantes) doena severa
- convalescena pode ser prolongada
- no h casos crnicos
Complicaes:
-Hepatite fulminante = rara (0.1% dos casos)

Hepatite A
Epidemiologia
- endmica na maioria dos pases
- declinando nos pases desenvolvidos
- alta incidncia em populaes
economicamente mais pobres
- associada a baixas condies de
sanitarismo

Hepatite A

Transmisso:
-

Via fecal-oral (contato, fmites)


Alimentos manipulados
Contaminao de guas
Frutos do mar em guas poludas
Sistema de esgotos deficientes

Hepatite A - Transmisso

Endemicidade
Alta

Moderada

Inci
dncia

Idade pico
de infeco

Baixa a
Alta

incio da
infncia

Pessoa para pessoa;


surtos incomuns

Alta

tarde na
infncia/

Pessoa para pessoa;


surtos c/alimentos
e gua

jovens adultos
Baixa

Muito baixa

Baixa

Muito
baixa

jovens adultos

Adultos

Perfil de Transmisso

Pessoa para pessoa;


surtos c/alimentos
e gua
Viajantes; surtos
incomuns

Hepatite A Caractersticas Clnicas

Incubao:

Mdia 30 dias
(15-50 dias)

Ictercia por
faixa etria:

Complicaes:

Sequelas crnicas: Nenhuma

<6 anos, <10%


6-14 anos, 40%-50%
>14 anos, 70%-80%
Fulminante
Colesttica
Recorrente

Hepatite A
Patogenia
Vrus penetra via TGI => hepatcitos
Viremia passageira
Vrus eliminado nas fezes duas semanas
antes dos sinais clnicos

Hepatite A
Diagnstico:

- IgM anti- HAV no soro

Hepatite A
Preveno:
Vacinao (vacina inativada)
Imunizao passiva (raro)

HEPADNAVIRIDAE
- fita dupla parcial de DNA
- envelopado (HBSag)
- transcrio reversa
2 gneros:
- Ortohepadnavirus: Hepatite B
- Avihepadnavirus

Hepatite B
-

Hepadnavrus
esfricos, 42 nm (Dane particles)
envelopados
formas tubulares
grande quantidade de vrus
no plasma de portadores
- somente afeta humanos
- no h outros reservatrios

http://www.meds.com/hepatitis/casebased/dienstag.htm

HBV- multiplicao

Carboxipeptidase D

RNA pol II

Antgenos do HBV:
HBsAg = prot. envelope
HBcAg = ag interno (capsdeo)
HBeAg = prot. secretada, no estrutural
funo desconhecida
HBcAg
HBsAg

Hepatite B
- 3% desenvolvem hep cronica ativa
- carcinoma heptico
- infeces perinatais:
> risco antigenemia crnica
hep cronica
cirrose
hepatoma

Hepatite B

Descrio clnica
- Perodo de incubao 45-100 dias
(mdia 70)
- anorexia
- nusea
- vmitos
- dores abdominais
- artralgia
- erupes
- ictercia
- febre leve ou ausente
- varia de leve a fulminante,
com necrose heptica aguda
- infeces perinatais

Transmisso
Perinatal comum
Transplacentria mais rara (5 -10%)

Hepatite B
Modos de Transmisso
Sexual - profissionais do sexo e homossexuais
Parenteral - Usurios de drogas injetveis, trabalhadores
da sade

Perinatal - Mes positivas para HBeAg:


provveis de infectar seus filhos.

muito mais

Indefinida contato familiar entre infectados e no


infectados

Transmisso perinatal + indefinida so as principais formas


de transmisso em populaes de alta prevalncia.

Hepatite B
Epidemiologia
- Letalidade: 1% em maiores de 40 anos
- Portadores (adultos) em 0,1% a 20%
- Crianas: portadores em 70% a 90%
- Portadores podem no ter antecedentes
de hepatite clnica.

Concentrao de HBV em
alguns fluidos corporais
Alta
sangue
soro
exsudatos
de feridas

Moderada
smen
fluido vaginal
saliva

Baixa/No
Detectvel
urina
fezes
suor
lgrimas
leite materno

Hepatite B
HBsAg no soro = multiplicao viral
HBeAg = multiplicao viral em alta
HBcAg = no encontrado no sangue

Subtipos e genotipos de HBV

Pelo menos 5 tipos antignicos de HBsAg j foram identificados.

O determinante de grupo, a, encontrado em todas as preparaes de


HBsAg. Mutaes nesta regio tem sido descritas em indivduos
imunizados que subsequentemente so infectados, em portadores de HBV
e indivduos infectados que receberam imunoterapia.

Dois pares de determinantes de subtipos (d, y & w, r) tem sido


demosntrados mas so mutualmente exclusivos (ou seja, se comportam
como alelos).

Heterogeneidade antignica do determinante w, assim como outros


determinantes (q, x ou g) tambm foram descritos.

Subtipos e genotipos de HBV

Oito subtipos so prevalentes:


(ayw, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4 and adr)

Estes tem distribuio geogrfica distinta com algum overlap.

A anlise de sequencias de DNA viral tem substituindo a tipagem antignica


pela genotipagem revela diferenas de 8-14% ao nvel de nucleotdeos.

Genotipos diferentes tem tambm diferentes distribuio geogrfica, havendo


alguma, mas no total, correspondncia entre genotipo e subtipo sorolgico.

Primatas tem seu prprio genotipo de HBV, sugerindo co-evoluo do vrus e


hospedeiro, e no transmisso horizontal entre espcies de primatas.

Hepatite B aguda com recuperao


sinais
HBeAg

anti-HBe

anti-HBc total (IgG + IgM)

Ttulo

anti-HBs

IgM anti-HBc

HBsAg

12 16 20 24 28 32 36

52

semanas aps exposio

100

Hepatite B Crnica
HBsAg + por > 6 meses
Pode ou no haver doena heptica ativa
(DHA).
Geralmente quando h DHA=> intensa
replicao viral, ou seja: HBeAg +
ALT elevada

Hepatite B Crnica Mutantes prcore (pr-C ou pr-capsdeo)

Alguns portadores crnicos: HBsAg +


ALT elevada
Intensa replicao viral,
HBeAg
Ocorrncia de mutaes na regio pr-C do
genoma, => no h expresso do HBeAg;
Curso clnico: mais grave
> cirrose e carcinoma hepatocelular

pior resposta ao tratamento.

Hepatite B Crnica Mutantes prcore (pr-C ou pr-capsdeo)


A alterao mais freqentemente =>
mutao G1896A, que ocorre no cdon 28.
Outras mutaes na regio pr-core tambm
podem impedir a expresso do HBeAg. , co
como delees e mutaes nos cdons 1, 2
e 29 da regio pr-C.

Hepatite B crnica
aguda
(6 Meses)

crnica
(Anos)
HBeAg

anti-HBe
HBsAg
anti-HBcAg total

Ttul
o

IgM anti-HBc

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

52

Anos

semanas aps exposio

HEPATITE B CRNICA

from L. Stannard, com permisso

Evoluo de infeces pelo HBV por idade


100
80

80

60

60

infeco crnica

40

40

20

20

Infeco sintomtica %

infeco crnica (%)

100

infeco sintomtica
0
Nascim.

1-6 Meses

7-12 Meses

Idade infeco

1-4 Anos

0
Cr. mais velhas
e
Adultos

Perfs da infeco crnica- HBV


Alta (>8%): 45% da populao global
risco de infeco durante a vida: >60%
infncia infeces comuns

Intermedirio (2%-7%): 43% da populao global


risco de infeco durante a vida: 20%-60%
infeces em todas as faixas etrias

Baixa (<2%): 12% da populao global


- risco de infeco durante a vida: <20%
maioria em adultos sob risco

HEPATITE B x CNCER (CHC)

7O cancer + FREQ EM HOMENS


9O cancer + FREQ EM MULHERES
> 500 000 MORTES ANUAIS (4 Homens : 1 Mulher)
Pases desenvolvidos: 2-5/ 100 000 / ano
outros: 23-150 / 100 000 / ano
- relao HB Persistente X CHC: 5 a 20% China
1 a 5% Amrica do Sul
0,1 a 1% mais desenv

HEPATITE B
DIAGNSTICO:
Clnico + Provas de funo heptica
Testes laboratoriais especficos:
ELISAs para:
- HBsAg
- anti-HBsAg
- anti-HBcAg
- HBeAg
- antiHBeAg
-IgM presente at 6 meses aps infeco aguda

Hepatite B
Anticorpos:
Anti-HBs = tarde durante a convalescena
Anti-HBe = indica queda na multipl viral
Anti-Core (anti-capsdeo) IgM = infeco recente
Anti-core IgG = depois da IgM; permanece
em portadores e recuperados
Vacinados: desenvolvem somente anti-HBsAg

HEPATITE B
VACINAS:
- A partir de plasma de portadores (antiga)
- HBsAg clonado em leveduras

HEPATITE B
IMUNOPROFILAXIA
Determinar condies de esposio
percutnea
Doador
HBsAg +
HBsAg -

Vacinado

No vacinado

no percutnea
No proceder
profilaxia

HB Ig (0,06 ml/kg)
+ vacina em dif. local

HEPATITE B
Vacina: Hbsag recombinante
Vacinao: aps 3 doses: 95% reagentes
Pessoas de alto risco:
reas da sade
parceiros sexuais de portadores
filhos de mes portadoras
homossexuais
prostitutas
tatuados
pessoas c/contato com sangue
contato sexuais c/ contaminados

Hepatite B
Imunizao passiva:
- em no imunes, aps episdio
nico de exposio (ex. agulhas)

Vrus da Hepatite C
- um flavivrus ( fam. Flaviviridae)
- gnero Hepacivrus
- globulares (50 nm)
- RNA fs polaridade positiva 9,5 kb
- nucleocapsdeo icosadrico
- envelopado

VRUS DA HEPATITE C
- identificado por Choo et al. (1989)
- difcil cultivo in vitro
- recentemente visualizado

O genoma do HCV
capsdeo proteinas
do
envelope
c2

protease/helicase

33
c

RNA polimerase RNA-dependente

c100

3
cor E1
e

E2

regio
hipervarivel

NS
2

NS
3

NS
4

NS
5

VRUS DA HEPATITE C
(HCV)
- seis tipos (1-6) e vrios subtipos (1a, 1b, etc)
- identidade entre seqncias:

entre tipos: 66-69%

entre subtipos: 77-80%


dentro de cada subtipo: 91-98%

- at o presente: 1b, 2a, 2b e 3: distribuio


mundial

Hepatite C Epidemiologia
Distribuio:
- gentipos 1b,2a, 2b e 3 => mundial
4 => frica do norte e central
5 => frica do Sul
6 => Sudoeste da sia
- prevalncia no mundo: ~ 1% (170 milhes infectados)
- no Brasil: 3 milhes infectados
Diagnosticados: 20% ( 70% por acaso)
30% => cirrose em 10 anos
5% => cncer heptico

Replicao HCV
Adsoro - penetrao
Muitas protenas mediam a
adsoro/penetrao do HCV:
CD81, Scavenger receptor B1, Claudina 1,
Ocludina, Very low density lipoprotein receptor
(VLDL).

Adsoro - HCV

Replicao - HCV

O RNA viral traduzido em uma longa poli-protena, que a seguir


clivada por proteases virais e celulares.

O ciclo replicativo do HCV intimamente ligado ao metabolismo de


gorduras.
As protenas do HCV se associam ao retculo endoplsmico (RE),
que o o stio de replicao do HCV
A montagem se d em gotculas de gordura.
Vrions deixam a clula pegando carona no caminho de secreo
da apolipoproteina B.

HCV e colesterol

HCV replica em vesculas membranosas envolvidas na montagem das


very low density lipoproteins (VLDL), produzidas em hepatcitos
para secretar triglicerdeos e colesterol.

A co-localizao da replicao do HCV e montagem de VLDL


permite a co-montagem e secreo de HCV + VLDL (fig. 1).

Tratamento de clulas com agentes que bloqueiam especificamente a


secreo de VLDL inibem a produo de HCV ao mesmo tempo,
sugerindo que estas drogas podem ser teis no tratamento de HCV
infection.

From Jin Ye Molecular Genetics Laboratory, Texas Southwestern University

HCV e colesterol
A replicao viral pode ser (temporariamente)
interrompida com:
lovastatina => inibidora de colesterol:
inibe a 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA
redutase, uma enzima da via do mevalonato
responsvel pela sntese de colesterol em
clulas de mamferos.

HCV e sntese de colesterol

From Jin Ye lab, Molec. Genetics, University of Texas Southwestern

Figure 1 Viral life cycle and major host cell defense pathways

Sklan E H et al. (2009) Mechanisms of HCV survival in the host


Nat Rev Gastroenterol Hepatol doi:10.1038/nrgastro.2009.32

Hepatite C - Sinais
Incubao:

Mdia 6-7 sem


(2-26 sem)

Doena clnical (Ictercia):

30-40% (20-30%)

Hepatite crnica :

70%

Infeco Persistente:

85-100%

Imunidade:

Sem induo de
anticorpos protetores

Hepatite C crnica
Definida como > 6 meses de viremia
Viremia tambm considerada causa primria de
Hepatoma.
O quadro da Hepatite C crnica essencialmente o
mesmo da Hepatite B crnica.

todas as manifestaes de Hepatite B crnica podem ser vistas, embora


com frequncia menor (tais como hepatite crnica persistente, hepatite
crnica ativa, cirrose, e carcinoma hepatocelular

Hepatite C
Perfil sorolgico tpico
antiHCV

sinais
Ttulo

ALT

Norma
l
5 6 1

3 4
Mese
s Tempo

aps
exposio

2 3
Anos

HCV - Epidemiologia
Transmisso:
- usurios de drogas injetveis
- transplantados e transfusionados antes de 1993
- sexual
- contatos familiares
- transfuses
- via parenteral
profissionais da sade
- desconhecida

HEPATITE C - ACHADOS CLNICOS


- p.i. 2-4 meses (mdia 5 semanas)
- usualmente subclnica
- agudas: comeo insidioso
anorexia
dores abdominais
nusea
vmitos
1/4 ictercia
fulminante: s no Japo
- anticorpos anti-HCV
- ausncia de marcadores para outras hepatites
- ALT alta

HCV - curso da infeco


ALT
Anticorpos

Ictercia
Sinais
Clnicos

Bipsia:
Hepatite
Cronica
Ativa
9

12

15

Meses aps exposio

Bipsia:
Cirrose
18

21

24

HEPATITE C - ACHADOS CLNICOS


~ 80% casos => cronicidade
destes, 20 a 35% => cirrose heptica
uma poro significativa=>
carcinoma hepatocelular

HEPATITE C CRNICA
- pode ser sintomtica ou assintomtica
- maioria permanece ~ 10 anos sem sinais
- em alguns: fadiga, fraqueza,
depauperamento, ascite
- morte por colapso heptico => 20-25% dos casos
- indicao para transplante
- alcoolismo => cofator importante

HEPATITE C - CRNICA
- importantes no curso da doena:
- modo de infeco (dose de vrus)
- gentipo do vrus
- alcoolismo
- MHC individual

HCV - DIAGNSTICO
- Anticorpos anti-HCV (ELISA)
- ELISAs: peptdeos sintticos (p21 e p23)
- deteco do genoma por PCR
- sangue com Ac anti- HCV => descartar
- sangue com ALT elevada => descartar
Cultivo in vitro: no usado

HCV - Tratamento
- alfa interferon ( -IFN)
+
- ribavirina

Sucesso do Tratamento:

tem relao com gentipo: tipo 1 mais resistente

Fatores de risco
associados
transmisso do HCV
Transfuso ou transplante de doador infectado
Uso de drogas injetveis
Hemodilise (anos de Tratamento)
Acidentes com agulhas e frascos quebrados
Exposio sexual/ domiciliar a contatos anti-HCVpositivos.
Multiplos parceiros sexuais
Parto de me infectada

Diagnstico Laboratorial

Anticorpos anti-HCV - geralmente usado para diagnosticar a


infeco. Intil na fase aguda => leva pelo menos 4 semanas p.i. para
Acs => detectveis.

HCV-RNA - Para diagnstico na fase aguda.


Mais usada para monitorar a resposta ao tratamento.

Antgenos do HCV - um ELISA para antgenos do HCV est


disponvel. Tem a mesma capacidade de testes de deteco de RNA,
porm mais baratos e simples.

Tratamento
Interferon (IFN) - pode ser considerado para
pacientes com hepatite crnica ativa. A taxa de
resposta em torno de 50% mas 50% desses
vo sofrer relapso por abandono de tratamento.
Ribavirina- em combinao com IFN mais eficaz
do que como nica droga.

HCV e progresso para carcinoma hepatocelular

Preveno de
Hepatite C
Triagem de sangue, rgos, doadores
Modificao de comportamento de alto
risco
Precaues com sangue e lquidos
corporais

VRUS NO CLASSIFICADOS
Com genoma contendo RNA:
Hepatite G (Ga e Gb; GBV)
(Flaviviridae)
Hepatite Delta (HDV)
(Deltaviridae)

HEPATITE DELTA (HDV)


- vrus defectivo
- envelope de HBSag
- internamente um antgeno nico (Ag Delta)
- genoma de RNA
- no pode infectar clula sozinho
- sntese de VHD => supresso temporria
da sntese de prots do HepB

Vrus da Hepatite D (Delta)

Hepatite D - Clnica
Coinfeco
Doena severa aguda.
Baixo risco de infeco crnica
Superinfeco
usualmente desenvolvem HD crnica.
Alto risco de doena crnica severa.
pode se apresentar como hepatite aguda.

Hepatite D Transmisso
Exposio percutnea
uso de drogas injetveis
Exposio permucosas
contato sexual

HBV - HDV Tpico perfil sorolgico


Coinfeco
sinais
ALT
Elevada

Ttul
o

anti-HBs
IgM antiHDV
HDV RNA
HBsAg

Tempo aps

total anti-HDV

HBV - HDV Tpico perfil


Superinfeco
sorolgico
Ictercia
sinais

Ttulo

total anti-HDV

ALT

HDV RNA
HBsAg
IgM anti-HDV

Tempo aps exposio

HEPATITE DELTA
DIAGNSTICO
- Anticorpos IgM anti-Delta no soro
- Ag Delta no soro ou fgado (bipsia)

Hepatite D Preveno

Coinfeco por HBV-HDV

Profilaxia pr ou ps-exposio para prevenir


a infeo por HBV.

Superinfeco HBV-HDV:

Educao para reduzir comportamento de risco


entre portadores crnicos de HBV.

Hepatite E

- Calicivrus
(icosadrico, 27 nm, RNA fs)

Hepatite E
- Transmitida por via fecal-oral
Caractersticas clnicas:
- P.I. 30-40 dias
- Aguda, auto-limitante
- Sem portadores
- Geralmente em adultos 15-40 anos
Complicaes:

Hepatite fulminante em gestantes:


mortalidade at 40%

Hepatite E
Patogenia:
- similar Hep A.
- replicao inicial no intestino,
seguida de replicao no fgado.
- viremia passageira.
- grande quantidade de vrus
necessria para estabelecer
a infeco.

Hepatite E - Clnica

Incubao:

Taxa de mortalidade:

Mdia 40 dias
(15-60 dias)
Geral 1%-3%
Gestantes
15%-25%

Gravidade da doena:

Aumenta com idade

Sequelas crnicas :

Nenhuma

Hepatite E
Tpico perfil
sinais
sorolgico
IgG anti-HEV

ALT

Ttulo

IgM anti-HEV
Virus nas fezes

semanas aps

1
0

1
1

1
2

1
3

Hepatite E
Epidemiologia:
- ainda pouco conhecida
- surtos na China, Mxico e
norte da frica
- usualmente grande contaminao
de gua com fezes
- transmisso a contatos incomum:
muito vrus p/ transmisso.

Hepatite E
Epidemiologia

- Maioria dos surtos associadas com agua de beber contaminada


com fezes.
- Muitas epidemias no subcontinente indiano, USSR, China,
Africa e Mxico.
- Nos pases onde surtos de HE no foram documentados (como
o Brasil), h uma baixa prevalncia de anticorpos anti-HEV
(<2%) em populaes saudveis. A fonte de infeco para estas
pessoas desconhecida.
- Minima ( ou inexistente) transmisso pessoa-a-pessoa.

Preveno e Medidas de
Controle para viajantes a
regies endmicas para HEV

Evitar guas (e glo!) com chance de


contaminao, frutos do mar e frutas ou vegetais
no cozidos ou no descascados pelo viajante.

Imunoglobulina preparada por doadores de pases


onde a doena no causa surtos pode no proteger
contra a infeco.

Eficcia endmica de imunoglobulina preparada


de doadores de reas endmicas.

No h vacinas at o momento

Famlia Circoviridae
- DNA fs 1,76 a 3,7 kilobases
- simetria icosadrica
-Transfusion transmitted virus (TTV)
- Encontrado em sangue de doadores
- Nenhuma associao com hepatites

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