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a) Biotransformacin
b) Excrecin
Biodisponibilidad oral
Primer paso heptico
Induccin enzimtica y/o patologas hepticas
Tolerancia metablica
Se desprende que el clearance total es la suma de los clearance parciales; vale decir,
del intestinal, heptico, renal, etc. Para algunos medicamentos, el clearance heptico puede
ser el mas relevante, para otros, el clearance es adrenal y para otros una combinacin
entre los mecanismos de excrecin y los de eliminacin. As, por ejemplo hay medicamentos
y que se metabolizan casi en un 100% originando 50 o mas metabolitos, mientras que otros
se excretan prcticamente inalterados qumicamente. Un caso interesante son los Abs lactmicos (penicilinas y derivados) que se excretan va renal muy rpidamente, sin una
mayor bio-transformacin, lo que permiti inicialmente reciclar estso Abs a partir de las
orinas de los primeros enfermos que los reciben.
Godman&Gilman,2011
2.
3.
4.
5.
Esquema conceptual de
funcionamiento de enzimas
microsomales P450. Esta enzimas
unen al frmaco que van a oxidar,
unen O2 y requieren adems de un
agente reductor para mantener el
equilibrio oxido-reductor del CYP.
Se forma un complejo ternario de
la enzima con el medicamento, O2
y la co-enzima reductasa. La
reaccin de oxidacin es rpida; es
posible que en el mismo retculo
microsomal, el metabolito oxidado
se une a una transferasa para el
metabolismo en fase 2 del frmaco.
Despus de este proceso, el
medicamento bio-transformado se
elimina por va biliar o por la
sangre se excreta va renal.
Reacciones de oxidacin
Fenobarbital
Ac. Glucurnico
1erpaso
Etanol
1erpaso
2dopaso
2dopaso
FenobarbitalesunantiepilpticoysedativohipnticocuyositiodeaccineselSNC.Comotal,debe
atravesarlaBHE,paralocualnecesitaserliposuble,conuncoeficientedeparticinfavorable.El
fenobarbitalesmetabolizadoporenzimasmicrosomaleshepticasenunprocesosecuencialdefases1y2.
LareaccindeoxidacinmediadaporunaenzP450esindispensableparalareaccindeconjugacincon
acglucurnico.Atravsdelabiotransformacin,losderivadosdefenobarbitalsonesprogresivamente
menopsactivosymashidrosolubles,facilitandosuexcrecinrenal.
EletanolesoxidadoporenzimasquenodependendecitocromoP450sinodelaalcoholylaaldehdo
dehidrogenasa,ambasenzimascitoslicashepticas,muydistintasalaP450microsomales.
Reacciones de reduccin
Cortisol
El cortisol se metaboliza a travs de un doble proceso: primero ocurre
una reaccin de reduccin seguida de una reaccin de conjugacin con
cido glucornico. Este proceso implica una reaccin de reduccin
inicial (fase 1) seguido de una reaccin de conjugacin (fase 2) que
ocurre en el REL.
Reacciones de hidrlisis
Discutaelcasodelaloratadina,
tamoxifenoydiazepam
Aplicacin de conceptos:
Qu dosis de este bloqueador usara en un enfermo con
cirrosis? Qu precauciones tomara para evitar posible efectos
adversos cardacos inducidos por esta droga?
Aplicacin de concepto:
Discuta la va de
administracin preferencial
de la morfina basados en
estos parmetros
farmacocinticos.
Explique por qu no se
administra esta droga
regularmente por va oral
Induccin enzimtica
La expresin gnica de las enzimas microsomales hepticas es
modificada por drogas las que alteran regmenes o tratamientos
crnicos; su induccin es bloqueda al inhibir sntesis de protenas
1.
2.
Fenobarbital (anti-epilptico)
Jugo Pomelo
(nutrientes de la dieta)
Ejercicios
Mujeres que usan anticonceptivos orales y que agregan a su tratamiento
hierba de San Juan, se ha identificado que tienen mayor probabilidad
de embarazo. De posibles explicaciones.
El uso repetido y exagerado de salbutamol hace que esta droga pierda su
actividad broncodilatadora. Igualmente, el uso crnico de morfina hace
que se deba aumentar la dosis para obtener su efecto analgsico.
Proponga ideas que expliquen estas observaciones.
Podra explicar por que sobredosis de paracetamol inducen dao
heptico, que en ciertos casos resulta fatal?
El antihistamnico laratidina, pero no clorfenamina, produce un metabolito
que se vende como antihistamnico. Lo mismo sucede con Diacepam. Son
prodrogas?
Son las CYPs P450 enzimas estereoselectivas? Cmo lo investigara?
Qu dato
relevante agrega
este antecedente?
fumar?
Aplicacin de conceptos:
1. Discuta la tolerancia metablica, y la aparicin de
toxicidad por el uso crnico de drogas. Que variables
farmacocinticas se modifican en la tolerancia metablica?
(Vd o clearence como se demostrara?)
2. El clearence de algunas drogas aumenta en fumadores
activos. Explique por que y como manejara el tratamiento
teraputico de estos pacientes.
3. Discuta posibles interacciones causadas por la
administracin simultnea de ketoconazole crnico y otras
drogas, como el propranolol y la nitroglicerina.
Ejercicios y casos:
Biotransformacin de frmacos y
xenbiticos de amplio inters clnico:
i)
ii)
iii)
Paracetamol
Isoniazida
Nicotina
La biotransformacin heptica de la
isoniazida
se
inicia
con
una
conjugacin para generar la acetilisoniazida. Esta, se puede hidrolizar
generando metabolitos txicos que
se
unen
irreversiblemente
a
protenas,produciendo hepatoxicidad
aguda, que puede ser fatal en
ciertos enfermos, cules?
Aplicacin de Conceptos
En el caso de los siguientes
medicamentos: Qu
parmetros farmacocinticos
dan cuenta de la corta vida
media de:
1.Ibuprofeno, un AINE
2.Beta lactmicos, antibiticos
de primera lnea
3.Quinolonas, Abs que inhiben
las topoisomerasas
Penicilina
Ciprofloxacino
Excrecin de frmacos
a) Biotransformacin
b) Excrecin
Excrecinrenaldedrogas
Aplicacin de conceptos:
Por qu el t 1/2e de la aspirina aumenta al acidificar la orina?
Use este concepto para tratar a un enfermo con una severa sobredosis con
esta droga.
1:Quparmetrosfarmacocinticoscambiaraparadisminuirla
toxicidaddeestadroga,Porqu?
2:Qumedidassencillasfavoreceraelcambiodelparmetro
farmacocinticoinvolucradoporque?
Elementos de farmacogenmica
JuliusAxelrod
BernardB.
Brodie
Nacetiltransferasa1
Nacetiltransferasa2
PNAS88:52375241;52375241,1991
Evansetal.,Br.MedJ.,2:485491,1960
CYP2D6
HO
La hidroxilacin de debrisoquina
depende de CYP2D6, enzima que biotransforma muchos frmacos y
sustancias qumicas ambientales, como
la debrisoquina,
antagonistas adrenrgicos y
Gonzalezetal.,Nature331,442,1988
Swarfarina
OJO:
Rwarfarina
RevistadelSbado,27Agosto2011
En resumen:
1. Los efectos de los medicamentos varan entre personas y los efectos de
todas los frmacos dependen de los genes
2. Las respuestas teraputicas de los medicamentos son multifactoriales,
es decir, estn fuertemente influidas por efectos gnicos y ambientales
(dieta, otras drogas concomitantes, etc)
3. Polimorfismos, incluyendo, mutaciones nicas, duplicaciones o deleciones
de genes afectan a las enzimas que bio-transforman los medicamentos.
Varias enzimas CYPs, y transferasas como la NAT-2, la UDP-GT o
TPMT son buenos ejemplos. Personas con estos polimorfismos tienen
mayor riesgo de efectos adversos y/o la necesidad de monitorizar dosis
para adecuar el tratamiento
4. Algunos tratamientos de cncer responden slo en individuos que tienen
mutaciones que los hace supersensibles a dichos tratamientos