CURSO: BIOQUIMICA II

P.P. DE MEDICINA HUMANA

TRANSDUCCION
DE SEALES
Benjamn Paz Aliaga
Profesor Principal de la UCSM
Profesor Emrito de la UNSA
Profesor de la UPT ( Facultad de Medicina)
Profesor de la UPADS
2014-2015

TRANSDUCCION DE
SEALES

Temario

Mecanismo de comunicacin celular

Primeros mensajeros: hormonas,
neurotransmisores, factores de crecimiento,
otros.
Fases de la transduccin de seales
Receptores , estructura y tipos
Segundos mensajeros: cAMP, cGMP,IP3, DAG,
iones Ca, NO, ceramida ,etc

TRANSDUCCION

Al unirse el ligando al receptor activa una

serie de eventos conocidos como la
Transduccin de seales.
Esto lleva la seal al interior de la clula,
resultando en una respuesta celular y /o
cambios en la expresin de un gene.

Seales. Qumicas
fsicas,elctricas
Respuesta
celular

RECEPTOR

TRADUCCIN

E
F
E
C
T
O
R

Clula target

Cuando el ligando se pega al

receptor

Formas de transmitir seales

intracelulares

TIPOS DE SEAL HORMONAL

GLANDULA

YY

C I R C U LAC I O N

SEAL ENDOCRINA
SEAL AUTOCRINA

SEAL PARACRINA

Y
CELULA BLANCO

Interaccin Directa de Protenas de la

Membrana citoplasmtica con receptores de
clulas adyacentes

Respuestas a seales extracelulares

EJEMPLO: Oxido ntrico y

guanilil ciclasa

CRITERIOS DE CLASIFICACION DE LAS

HORMONAS Y/O LIGANDOS
Estructura
Qumica

Protenas
Pptidos
Deriv. de Aminocidos
Esteroides
Deriv. de cidos grasos
Terpenos
Gases

Solubilidad
Vida
Media

Distancia del
lugar de accin

Hidrosolubles
Liposolubles
Corta duracin
Larga duracin
Autocrinos
Paracrinos
Endocrinos
Sinpticos o neurotransmisores

RECEPTORES : CLASIFICACION

Catalticos

Ubicacin
en la clula

Membrana
citoplasmtica

Tirosina Kinasa
Asociado a Tirosina Kinasa
Serina / Treonina Kinasa
Tirosina Fosfatasa
Guanil Ciclasa

Ligados a canales

Asociados a protenas G
Intracelulares

CLASES DE RECEPTORES
3 dominios:
Enlace de ligando

Regin intramembranal
Regin citoplsmica

CLASIFICACION DE LOS
RECEPTORES

MEMBRANALES
Receptores unidos a canales

Receptores unidos a protenas G

Receptores cataliticos

Tirosina quinasa
Asociado a tirosina quinasa
Serina / Treonina quinasa
Tirosina fosfatasa
Guanil ciclasa

Modos de Interaccion de Ligandos con la clula blanco

Canal- inico activado Canal- inico activado
por ligando
+por voltaje

Receptor acoplado Receptor con

a protenas G

actividad enzimtica

+
+
-

ligando+

enzima

Canales de Na+
neuronas

Acetilcolina en
Receptor Nicotnico

2mensajero
Catecolaminas,
acetilcolina...

Insulina , factores
de crecimiento

SODIO

Acetil Colina

CITOPLASMA

POTASIO

Canal Inico

Receptor ligado a canal ( Receptor de Acetil Colina )

Receptor de Acetil Colina formado por cinco unidades, fue el primer receptor de
neurotransmisor en aislarse. No slo presenta sitios de enlace al neurotransmisor, sino que
incorpora tambin un canal transportador de iones. Cuando el receptor entra en reposo,se
cierra el canal, abrindose en cuanto las dos subunidades alfa se combinan con la Acetil
Colina

RECEPTOR

LIGANDO

Actividad Tirosina
Fosfatasa

Pi
OH
PROTEINA SUSTRATO

O- P

Receptor Tirosina Fosfatasa: ( Protena CD45 de

Leucocitos )

RECEPTORES
UNIDOS A
PROTEINAS G

NH2

LIGANDO

IV
III

VI
II

VII

GDP

Ala
366

COOH

Receptor ligado a Protena G

Receptor
heptahelical o
acoplado a Proteina

Componentes:

Receptor transmembranal
Protena G (liga nucletido de guanina)
Molcula efectora (enzima, canal)

Funciones:

Transduce seal de hormonas y

neurotransmisores
Sentido del gusto, visin y olfato

Estructura de los Receptores

acoplados a protenas G

a.
b.

c.
d.

Estructura Rs
7 dominios transmembranales ( helices alfa)
Terminal N- extracelular; terminal Ccitosolico
Lazos extracelulares- nicos enlazan ligandos
Lazos citosolicos entre 5 y 6 enlazan prot. G

Estructura de receptores
acoplados a a Proteinas
G

NH2

LIGANDO

IV
III

VI
II

VII

GDP

Ala
366

COOH

Receptor ligado a Protena G

RECEPTORE
S
CATALITICO
S

RECEPTOR CATALITICO CON ACTIVIDAD TIROSINA

INSULINA
QUINASA

Tir
Tir

Tir
Tir

ATP

ADP
P
Tir

Tir

PROTEINA
BLANCO
Shc, IRS-1

FIGURA N

SITIOS DE
AUTOFOSFORILACION

PROTEINA
BLANCO
ACTIVADA

Receptor de insulina : Cataltico

R
ES
P
U
ES
T
A

-Transporte

de glucosa.
-Sntesis de
glucgeno.
-Metabolismo
de lpidos y
protenas.
-Sntesis de
de DNA y
expresin de
genes

INSULINA
GLUCOSA
GLUT-4

Translocacin

Shc
Grb-2

GLUCOSA

IRS - 1

PI3K

Grb-2
GLUCOSA 6- P

Ras
Raf 1
MEK
ERK

Sntesis de DNA
Expresin de genes

P70S6 Kinasa

Metabolismo
de
Lpidos/Protenas

PKB/Akt

Metabolismo de
la glucosa

Sntesis
de
Glucgeno

Representacin esquemtica de las vas de seal

inducidas por insulina

Receptor
de
insulina
induce
division
celular
mediante
cascada
que
involucra
a Ras.

Receptor de
Insulina

Se forma complejo Insulina-R

Formacion de dimeros y autofosforilacion del R
El R fosforila a IRS-1 y la activa
Grb-2 se enlaza a IRS-1 y forma complejo
Sos se enlaza al complejo Grb2-IRS1
Ras se enlaza tambien al complejo y liga GTP
Sas se liga a Raf-1 quien activa a MEK
MEK activa a ERK, la cual entra al nucleo y fosforila
a Elk-1
Elk1 es un factor de transcripcion
Se activan genes
Se divide la celula

Ligando
Receptor
PROTEINA TIROSINA
KINASA
( Activa )

Tir

P
ADP ATP
P

PROTEINA -TIROSINA
KINASA
( Inactiva )

ATP

Activa

ADP

PROTEINA SUSTRATO

Tir
Inactiva

Receptor Ligado a Tirosina Kinasa: (Eritromicina,

Interferones)

RECEPTOR

LIGANDO

Actividad Tirosina
Fosfatasa

Pi
OH
PROTEINA SUSTRATO

O- P

Receptor Tirosina Fosfatasa: (Protena

CD45 de Leucocitos )

ATP

ATP

ADP

ADP
P

OH

ATP

ADP

Receptor Serina /Treonina Kinasa (Factor de

CrecimientoTransformante)

ANF
H2N

FUNCION RECEPTORA

ACTIVIDAD
GUANIL CICLASA
COOH

GTP
cGMP

NO

+ PPi

RESPUESTA

Subunidad

Fe

HEMO
Subunidad
GUANIL CICLASA SOLUBLE

Representacin esquemtica de la va de sealizacin

inducida por el Factor Natriurtico Atrial (ANF).

PROTEINAS
G

Proteinas ligadoras de nucleotidos

de guanina ( Protenas G)

Dos Tipos:

Grandes heterotrimericas ( alfa, beta,

gamma)

Pequea monomerica ( RAS), tirosina cinasa

Su activacin depende del enlace con GTP

GTP- on

GDP- off

Protenas G heterotrimericas
Ligando se enlaza al R y ocurre un cambio en la
conformacin del R que activa a proteina G
G (alfa-beta-gamma) en su forma inactiva liga
GDP. Al formarse R-L se disocia del GDP y se
asocia a GTP
G-GTP se activa y se separa de beta y gamma.

Dependiendo de la celula G alfa GTP puede iniciar

transduccin de seal o complejo beta y gamma
pueden ser simultaneos.

G-GTP activa a su vez a un canal o una enzima

Proteina G entonces hidroliza el GTP a GDP y se
inactiva.

Activacin de la
Protena G

Activacin e inactivacin de
Protena G

CUADRO N
Protena
G
S
Olf
i

Clases de protenas G y accin que generan

Funcin del Efector

Segundo Mensajero

Receptor

CUADRO N
Clases de protenas G y accin que generan
Estimula
a
Adenil
Ciclasa
cAMP
Adrenrgico
Funcin del Efector
Segundo Mensajero
Receptor
Protena
G

Estimula a Adenil Ciclasa

EstimulaS a Adenil
Ciclasa
Olf

Estimula a Adenil Ciclasa

Inhibe a Adenil Ciclasa

Inhibe a iAdenil
Ciclasa
Apertura canales de K
+

Cierra canales +de Ca2+

cAMP

cAMP

Adrenrgico

cAMP

Odorante

cAMP
Potencial de membrana
cAMP

Somatostatina
Somatostatina

Odorante
Somatostatina

Potencial de membrana m2 Acetilcolina

Aperturat canales
de K
Potencial
de membrana
Somatostatina
Estimula a fosfodiesterasa
cGMP
Rodopsina
transducina

del cGMP

2+
Potencial
Cierra canales
de
Ca
q
InsP3, DAGde membrana
m-1 AcetColina m2 Acetilcolina
Activa a la fosfolipasa C

Estimula a fosfodiesterasa

transducina

cGMP

Rodopsina

InsP3, DAG

m-1 AcetColina

del cGMP
Activa a la fosfolipasa C

Resumen

Acciones de diferentes Protenas G

PROTEINAS G

2 mensajero

Gs Estimula a Adenililciclasa

cAMP

Gi Inhibe a Adenililciclasa

cAMP

Gq estimula a Fosfolipasa C

IP3- Calcio- DAG

G estimula a Fosfolipasa A2

cido-araquidnico

Prostaglandinas

Adrenalina

Receptor
Adrenrgico

PROTEINA-G Activa

Activacin de la
Adenil Ciclasa

GTP

GDP

GTP

GDP
ATP

PROTEINAG
Inactiva
p

INACTIVA

ACTIVA

ATP

GLUCGENO
SINTEASA

cAMP

GLUCOGENO
SINTEASA

Proteina Kinasa A
Inactiva

P
CREB

CRE

GEN BLANCO

Proteina Kinasa A
activa

Fosforilacin de
otras Proteinas

mRNA
mRNA

cAMP
cAMP

cAMP
cAMP

Enzimas
Gluconeogenticas

Representacin esquemtica de las vas de sealizacin

intracelulares inducidas por adrenalina

SEGUNDOS
MENSAJEROS

SEGUNDOS MENSAJEROS

AMP cclico (cAMP)

GMP cclico (cGMP)
Inositol trifosfato (IP3)
Diacilglicerol (DAG)
iones Ca,
Oxido ntrico ( NO)
Ceramida

Segundos mensajeros

El cAMP es formado por la enzima adenil ciclasa,

esta se encuentra en la membrana plasmtica; su
porcin cataltica esta en el citosol

cAMP

La enzima adenylyl ciclasa (AC) que se encuentra en

la membrana interna de la celula es activada por la
proteina G.
AC se activa y produce cAMP.
cAMP intracelular aumenta considerablemente.
El cAMP activa un target intracelular especfico
conocido como la protena quinasa A (PKA).
La enzima fosfodiesterasa en poco tiempo degrada el
cAMP.

Seales que usan cAMP como

segundo mensajero

Epinefrina
Glucagon
Histamina
Serotonina
Dopamina
ACTH
Hormona luteinizante
FSH
TSH

Activacion de PKA por cAMP

Enzimas cuya actividad depende de la

PKA cAMP dependiente

Glucgeno sinteasa
Quinasa de la fosforilasa
Piruvato quinasa
Piruvato deshidrogenasa
Lipasa sensible a hormonas
Fosfofructoquinasa
Histona H1 y H2b

AMPLIFICACION DE LA RESPUESTA POR EL

MECANISMO DE LA CASCADA

Respuestas mediadas por el AMP cclico (cAMP)

Hormona

Tejido

Respuesta principal

Adrenalina

Msculo
Adiposo
Corazn

Glucogenolisis
Liplisis
Aumento de ritmo y contraccin

Glucagn

Hgado
Adiposo
Corazn

Glucogenolisis
Liplisis
Glucogenolisis

Adrenocorticotrfica
(ACTH)

Corteza Adrenal
Adiposo

Esteroidognesis
Liplisis

Luteinizante (LH)

Ovario
Testculo
Adiposo

Esteroidognesis
Esteroidognesis
Liplisis

Tiroestimulante (TSH)

Tiroides
Adiposo

Secrecin de hormonas tiroideas

Liplisis

Paratiroidea

Hueso
Rin

Reabsorcin de calcio
Excresin de fosfato

Vasopresina

Rin

Reabsorcin de agua

Prostaglandinas

Fibroblastos
Plaquetas

Inhibicin del crecimiento

Inhibicin de la agregacin

Estos receptores acoplados a

proteinas G pueden

Activar AC

Aumentar cAMP
Activa PKA

Activar fosfolipasa C (PLC)

Aumentan niveles de IP3

Abren canales de calcio en el RES
Calcio activa calmodulinas

HORMONA
PROTEINA KINASA C

Fosfolipasa C

DAG

GTP

GDP

PIP2

Protena
Inactiva

IP3

Proteina-G

Ca2+

Protena
Activa

Canal de Calcio
sensible a IP3

Ca2+
Ca2+

Ca2+
Ca2+

RETICULO
ENDOPLASMICO

Ca2+
Ca2+

RESPUESTA
CELULAR

Fosfolipasa C activada por hormona, va Protena G

e Inositol 1, 4, 5 - Tri fosfato (IP3). Activacin de la

Respuestas mediadas por

-Inositol- Bifosfato (PIP2).
Primer mensajero
Hormona
tirotropina

liberadora

el

Tejido

sistema Fosfatidil
Respuesta principal

de Adenohipfisis Secrecin de prolactina

Vasopresina

Hgado

Glucogenolisis

Factores de crecimiento

Fibroblastos

Sntesis de ADN

Acetilcolina

58

Pncreas
Pncreas

Secrecin de amilasa
Secrecin de insulina

Plaquetas

Agregacin

Trombina

Adrenalina

Receptor
Adrenrgico

Activacin de la
Adenil Ciclasa

PROTEINA-G
Activa

GTP

GDP

GTP

GDP
ATP

PROTEINAG
Inactiva
p

INACTIVA

ACTIVA
ATP

GLUCGENO
SINTEASA

cAMP

GLUCOGENO
SINTEASA

Proteina Kinasa A
Inactiva

P
CREB

CRE

GEN BLANCO

C
C
Proteina Kinasa A
activa

Fosforilacin de
otras Proteinas

mRNA
mRNA

C
C

cAMP

R
R

cAMP

cAMP

cAMP

Enzimas
Gluconeogenticas

VIAS DE SEALIZACIN
INTRACELULAR INDUCIDAS POR LA ADRENALINA

R
R

Canal de
Potasio

Acetil colina
EXTERIOR

CITOSOL
GDP

Receptor
muscarnico activo
para acetil colina

GTP

GDP

K+

--------

GTP

Receptor muscarnico para acetil colina

GTP

GDP
GTP

GTP

cGMP
PDE

GDP

Ro

Ro*

GMP

PDE PDE

PDE* PDE*

FOTONES

Transduccin sensorial para la

visin

GTP

RECEPTOR
OLFATIVO

ATP

cAMP

Na+

GDP

G
G

ADENIL
CICLASA

Na+
ODORANTE

Transduccin de seales para el olfato

ESFINGOMIELINA

TNF -

Esfingomielinasa

PROTEINA
KINASA
Ceramida
activada

CERAMIDA
FOSFATASA ALCALINA
Ceramida activada

Blancos desconocidos
Degradacin de ikB

Proteasas

Raf

ikB-NFkB

MAPK

NFkB

NUCLEO
Promotor

DNA

Va de sealizacin del Factor de Necrosis Tumoral -

Sintesis de IP3 y DAG

Muchas de las
protenas G utilizan
como segundos
mensajeros el Inositol
trifosfato (IP3 ) y
diacilgricerol (DAG)
Para obtener el IP3 se
utiliza la enzima
fosfolipasa C que corta
PIP2 en dos molculas
DAG y IP3

GENERACION DE
DAG

IP3 Y

Eventos cascada de PLC

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

L-R
Activa la protena G
G alfa (GTP) activa la PLC (Fosfolipasa C)
PIP2 se rompe y genera IP3 + DAG
IP3 soluble activa canales de calcio en RER
Aumenta el calcio en el citosol
Calcio activa las calmodulinas

HORMONA
PROTEINA KINASA C

Fosfolipasa C

DAG

GTP

GDP

PIP2

Protena
Inactiva

IP3

Proteina-G

Ca2+

Protena
Activa

Canal de Calcio
sensible a IP3

Ca2+
Ca2+

Ca2+
Ca2+

RETICULO
ENDOPLASMICO

Ca2+
Ca2+

RESPUESTA
CELULAR

ACTIVACION DE LA PROTEINO QUINASA C

Regulacion de calcio

Complejo de calmodulinas

Esta protena
juega un rol
importante en
la regulacin
de procesos
celulares

Cascada PLC

R-L
Proteina G

PLC

IP3

DAG

Calcio
calmodulinas
CaMK

PKC

FUNCIONES CELULARES
REGULADAS POR EL IP3 Y DAG
FUNCION

TEJIDO
BLANCO

SEAL

Activacin plaquetaria

Plaquetas

Trombina

Contraccin muscular

Msculo liso

Acetilcolina

Secrecin de insulina

Pncreas endocrino

Acetilcolina

Secrecin de amilasa

Pncreas excrino

Acetilcolina

Degradacin del glucgeno

Hgado

Hormona antidiurtica

Produccin de anticuerpos

Linfocitos B

Antgenos extraos

ESFINGOMIELINA

TNF -

Esfingomielinasa

PROTEINA
KINASA
Ceramida
activada

CERAMIDA
FOSFATASA ALCALINA
Ceramida activada

Blancos desconocidos

Proteasas

Degradacin de ikB

Raf

ikB-NFkB

MAPK

NFkB

NUCLEO
Promotor

Va de sealizacin del Factor

de Necrosis Tumoral - a

DNA

Receptores
nucleares

553 Receptor de Estrgeno

946 Receptor de Progesterona

1

777 Receptor de Glucocorticoide

1

408 Receptor de hormona Tiroidea

432 Receptor de Acido Retinoico

H2N-

-COOH

Regin Variable
(100 500 aa.)

Aminocidos
Idnticos

0 %

Dominio de Unin al
DNA
(68 aa.)

Dominio de Unin a la
Hormona
(225 285 aa)

42 94 %

15 57 %

Estructura Primaria
General

Diseo General de los factores de transcripcin

en la superfamilia de receptores nuclearesares.