Facultad de Ciencias Medicas

FARMACOS ANALGESICOS
OPIODES.

Historia
Desde los 3000 a 400 aos a.C. hasta la
actualidad, el opio y sus derivados han sido
la mejor herramienta teraputica disponible
para el tratamiento del dolor.
Extrado de la amapola (papaver
somniferun) fue empleado por griegos y
romanos para aliviar no solo el dolor, sino
tambin el cansancio y el sufrimiento.

Fue el principal
componente del
ludano,
inventado por
Paracelso en el
s.XVI hasta el
s.XX, para aliviar
el dolor y la
debilidad.

En 1803, un
boticario alemn
llamado Serturner,
consigui aislar el
principal alcaloide,
al que denomino
morfina, as
disminuyo los
efectos adversos.

Fue hasta inicios

de los setenta
cuando se
demostr la
existencia de un
sistema opiode
endgeno, con
receptores
especficos y
ligando selectivo de
los receptores.

Principales alcaloides
presentes en el opio.

alcaloides

Presencia (%)

Morfina (analgsico,
antidiarreico, espasmogeno)

10-15

Codena (analgsico,
antitusgeno)

0.5

Tebana (proconvulsivante)

Papaverina (espasmoltico)

Noscapina (antitusgeno)

10

Fisiopatologa.
Sistema opioide endgeno.

Por mucho tiempo se crey que la morfina y

sus derivados actuaban potenciando los efectos
de otros neurotransmisores.

En 1973 se demostr la existencia de

lugares de fijacin selectivos para los
opioides.

En 1975 se identificaron los primeros

ligando endgenos, que se denominaron
encefalinas.

Posteriormente se aislaron la dinorfina y

las endorfinas.

Mas tarde se identificaron 3 tipos de

receptores opioides, completndose as los
requerimientos para confirmar la existencia de
un sistema opioide independiente

Pptidos opioide endgeno

Existen tres familias de
pptidos endgenos:
Derivados de la propiomelanocortina
Que da lugar a la -endorfina
Derivados de la pro-encefalina
Que da origen a varias copias de met-encefalina
y una de leu-encefalina
Derivados de la prodimorfina
Da lugar a la dinorfina A y B.

Recientemente se han descrito 3

nuevos pptidos opioides
endgenos:
Nociceptina/Orfania
(N/OFQ)

Endomorfinas 1 y 2.

La N/OFQ no comparte en su totalidad la

estructura comn a los dems pptido opioide.
Las endomorfinas 1 y 2, su precursor sigue
siendo desconocido.
Pptidos opioides endgenos.

Pptidos endgenos

Precursor

Met-encefalinas y leu-encefalinas

Proencefalina

-endorfina

Propiomelanocortina

Dinofirnas A y B

Prodinorfina

Nociceptina/orfanina

Pronociceptina

Endomorfinas.

Receptores opioides.
Son receptores acoplados de protena G de
localizacin pre sinptica y post sinptica, que se
clasifican en tres tipos fundamentales.

Receptores

Receptores K

Es la principal diana
de los analgsicos
opioides mas
utilizados.

Es responsable de
muchos de los
efectos adversos
asociados al uso de
opioides.

Receptor
Comprende tres
subtipos 1, 2, 3

Abre los canales de

potasio

Comprende dos
subtipos: 1, 2

Abre los canales

de potasio

Receptor
Esta localizado
fundamentalment
e en la periferia

es el mas
abundante de la
corteza.

Comprende tres
subtipos: k1, k2 y
k3

Cierra los canales

de calcio

Receptor k
Produce disforia,
por ello sus
agonistas son
menos
adictgenos

Contribuye a la
analgesia espinal

Localizacin de ARNm de los

receptores opioides en el SNC.
Receptores opioides (MOR)
Hipocampo
Ncleo Caudado-putamen
Amgdala
Ncleos de rafe
Sustancia Gris periacueductal
Ganglios de la raz dorsal
Medula I y II, V y VI,(III y IV).

Receptor opioide (DOR)

Corteza (capas II, III, V, VI)
Caudado-putamen
Tubrculo olfatorio
Amgdala
Ganglios de la raz dorsal
Medula (I a VIII y X)
Hipotlamo
Mesencfalo.

Receptores opioides k (KOR)

Corteza (capa IV) no frontal
Tubrculo olfatorio
Amgdala
Tlamo
Hipotlamo
Sust. Negra
Sust. Gris
Medula I y II, III a X
Caudado-putamen

Localizacin perifrica de los

receptores opiodes.
Linfocitos T y B
Macrfagos
Monocitos
Articulaciones

Aparato digestivo
Pulmn
Trompas de Falopio
Rin.

Farmacocintica
Prcticamente la totalidad
de este tipo se absorbe en
el aparato
gastrointestinal pueden
absorberse por va oral.

La mayora de opioide
metabolizados por va
heptico.
En el caso de la morfina la
va fundamental es la
conjugacin con el acido
glucornico (M-3-G) y (M6-G)
La codena un metabolismo
heptico, obteniendo un 10%
de morfina, posiblemente por
eso tiene un dbil efecto
analgsico.
La herona da lugar al 6monoacetilmorfina, que
luego tras segunda
hidrolizacin se convertir
en morfina.

Metabolismo

Absorcin

Farmacocintica
La elevada hidrofilia de
la morfina determina
que su porcentaje de
unin a protenas no
supere el 35 %, en el
caso de la buprenorfina el
96%. Todos los opioides
alcanzan concentraciones
efectivas debido a su buena
distribucin, por ende un
buen paso a travs de la
barrera hematoencefalica.
Algunos frmacos como la
metadona y el fentanilo se
acumulan en el tejido y
sufren redistribucin lo que
prolonga su semivida y su
efecto.

Distribucin

La va mas comn es la
renal.
En el caso de la morfina es
casi completa en 24hrs en
forma de M-3-G.
Una pequea porcion puede
aparecer en heces por
eliminacion biliar
Para los dems tipos opioides
no existen grandes diferencias
con respecto a la excrecin.
La codena y la heroina se
eliminan como morfina,
por orina y puede dar + una
prueba antidoping si un
deportista usa antitusivos con
codeina.

excrecin

Acciones farmacolgicas.
Analgsicos.
Es el principal efecto farmacolgico de la morfina,
conocido y aprovechado desde pocas prehistrica.

Caracterstica:
a) No se acompaa con la perdida de conciencia.
b) Reduce el la percepcin del dolor objetivo y de las
sensaciones de sufrimiento, lo cual se traduce en
mejora de animo y actitud.

El efecto analgsico de los opioides se puede producir por

estimulacin , , k. la mayora de los opioides mas
importantes como la morfina utilizan .

Analgsicos.

La estimulacin de los receptores provoca

analgesia, pero los frmacos utilizados en la
clnica no deben el efecto analgsico a la
estimulacin de este receptor.

Algunos actan a travs de la activacin de

los receptores k como la pentazocina, pero la
disforia que provoca limita su uso.

Efectos psicomimeticos.
Las principales estructuras
anatmicas son el ncleo
accumbens, parte del
tubrculo olfatorio y la
regin ventral del cuerpo
estriado. Los tres subtipos
de receptores opioides
estn presentes en estas
regiones. La
administracin de
agonistas , en estos
centros promueve la
liberacin de dopamina y
activa el circuito de
recompensa.

La
administracion
de agonista k o
del antagonista
(naloxoma)
reduce la
liberacin de
este
neurotransmisor
y tiene efectos
aversivos

Inhiben la
actividad del
locus coeruleus
que esta
involucrado con
modificaciones
de la conducta y
en los sntomas
del sndrome de
abstinencia.

Efectos respiratorios.

Causan depresin
del centro
respiratorio, esto
tiene origen tanto
central como
perifrico. La
muerte por
intoxicacin
opioide es
causada por paro
respiratorio.

Solo si existen
otros procesos
patolgicos que
afecten la funcin
respiratoria. O los
opioides se usan
junto a frmaco
depresores del
SNC, hay riesgo
de depresin
respiratoria a dosis
como analgsicos.

En el mecanismo
perifrico, dosis
altas pueden
provocar rigidez
muscular que
comprometa la
funcin respiratoria.
Por ejemplo el caso
de fentanilo.

En dosis mas elevadas a pacientes

con mayor labilidad, los opioides
pueden inhibir los reflejos
vasoconstrictores, producir
vasodilatacin perifrica y
reducir las resistencias perifrica
lo que provocara una
hipotensin ortostatica

Efectos cardiovasculares.

La circulacin del SNC se

afecta poco, pero cuando se
produce depresin respiratoria,
el incremento de la
concentracin de CO2 provoca
vasodilatacin e incremento de
la de la presin intracraneal.

Los opioides estimulan la

liberacin de histamina provoca
vasodilatacin. Los opioides no
tienen un efecto claro en el
miocardio pero pueden
presentarse en angina de pecho
o en infarto agudo de miocardio.

Efectos gastrointestinales.
Los opioides pueden modificar la actividad del aparato
gastrointestinal, tanto por la activacin de receptores localizados
en el como por la activacin indirecta de receptores
localizados en el rea postrema.

Afectan todos los segmentos del aparato

gastrointestinal: regulan el tono, la motilidad y las
secreciones.

En las vas biliares contraen el esfnter de oddi e

incrementan el tono.

Efectos genitourinarios.
El estimulo de receptores aumenta la
contracciones ureterales y reduces la
diuresis, incrementa el tono de los
esfnteres.
Deprime el reflejo de vaciamiento
vesical, lo que puede provocar la retencin
urinario.
En el tero los efectos no son muy
importantes, la morfina puede restaurar los
valores normales del tono incrementado por
oxitocicos.

Efectos sobre el sistema inmunolgico.

Los mecanismo que median los efectos directos no se
conocen totalmente; parecen depender de receptores y
, y es posible que participen otros tipos de receptores no
bien caracterizado.

Los efectos indirectos dependen de la estimulacin

simptica en la fase aguda y de la modulacin de la
actividad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal en la
fase crnica.

El uso crnico de opioides , como el que

realizan los drogadictos reduce la respuesta
inmunolgica y facilita la presentacin de
infecciones (VIH, hepatitis etc.)

La adiccin, tolerancia y dependencia.

La adiccin se manifiesta como el
deseo compulsivo de consumir
una sustancia. en paciente donde
su uso esta indicado por dolores
intensos, cuando el uso es
prolongado la tendencia al abuso
es excepcional.

La interrupcin del tratamiento

cuando un paciente deja de
sentir dolor no representa un
inconveniente si se tiene la
precaucin de reducir la
dosificacin a medida que cese
el dolor y prolongar la retirada
durante cuatro a cinco das.

La tolerancia se manifiesta
como una reduccin del
efecto analgsico que hace
necesario incrementar la
dosis. esta relacionado con
las interacciones de sistema
opioides con otros sistemas
reguladores de la
neurotransmisin, como el

Otros efectos.
Rigidez muscular
Hipotermia
Alteraciones neuroendocrinas
Miosis
Convulsiones.

Reacciones adversas
Frecuentes

Espordicos

Infrecuentes

Agudos:
nauseas y
vmitos: es la
principal causa de
intolerancia en las
primeras etapas.
somnolencia:
son peligrosos en
pacientes
ancianos por
cadas etc.
Inestabilidad y
confusin.

Prurito: es
infrecuente, altera
la calidad de vida
del paciente hasta
el punto de
causar abandono
al tratamiento.
Sequedad de
boca, inquietud,
alucinaciones,
mioclonias.

Depresin
respiratoria: es
infrecuente en
pacientes con
dolor.
Dependencia
psicolgica: no
aparece si se lleva
el control
adecuado, y
nunca debe
considerarse un
obstculo al
establecimiento
de un tratamiento
analgsico
crnico.

Crnicos:
estreimiento,
nauseas y
vmitos.

Caractersticas diferenciales de los

frmacos opioides, indicaciones
teraputicos.
Es el analgsico
opioide mas usado, se utiliza
como
referencia
para
comparar nuevos
Morfina
y
anlogos.
frmacos. Principal utilidad clnica es el

Morfin
a:

Heron
a

tratamiento del dolor intenso, agudo y

crnico. El efecto analgsico se puede potenciar
combinndose con coadyuvantes como
antidepresivos, anticonvulsivantes

Es muy parecida a la morfina, analgsicamente

es superior a la morfina, solo que su utilizacin
esta restringida porque tiene un elevado poder
adictivo.

.
Morfina y anlogos.

Codina:

Su estructura original es metilmorfinas

se metaboliza en morfina pero es 10
menos potente como analgsico, eso si
es un potente antitusgeno.

Hidromorfo
na

Derivado semisintetico de la morfina,

10 veces + potente que la morfina, y
con una gran biodisponibilidad.

Oxicodona:

De los ltimos opioides comercializado,

derivado de la tebana,
biodisponibilidad mayor que la morfina.

Morfina y anlogos.

Levorfanol

La duracin de su efecto es mas

prolongada que la morfina. No
presenta tolerancia cruzada con la
morfina as que es una alternativa en
caso de tolerancia. Buen
antitusgeno.

Buprenorfi
na

Derivado de la tebana, analgsico 30

veces mayor que la morfina, menos
eficaz ya que es agonista parcial,
desarrollo de tolerancia es lento.

Derivados fenilpiperidinicos.

Meperidin
a:

para uso por va oral o parenteral, sus

reacciones adversas son menores que
la morfina. Su metabolito conserva
una actividad analgsica del 50%.

Se emplea en tratamiento de procesos

loperamid
diarreicos crnicos y agudos. Provoca
a
una reduccin de las secreciones y la
motilidad.

Derivados fenilpiperidinicos.

Difenoxila
to

Derivado de la meperidina, accin

antidiarreica, administracin oral.

Es el primer frmaco de esta familia. De esta

fentanilos

se han sintetizado muchas molculas

(alfentanilo, remifentanilo, sufentanilo). Es
100 veces mas potente que la morfina. El
rpido inicio de accin (10min), la corta
duracin de su efecto (90min). Su uso se
generaliza para el tratamiento de dolores de
curso crnico. El alfentanilo es 10 veces
menos potente, pero el inicio de la analgesia
es muy rpido. El remifentanilo es tambin
un analgsico potente.

Metadona y anlogos.

Metadona:

Se absorbe por va oral, su

semivida es prolongada y
variable.
Su
potencia
analgsica es menor que la
morfina.

propoxifen
o:

Su actividad analgsica es baja

20 veces menor que la
morfina. Puede considerarse
una alternativa de la codena.

Metadona y anlogos

Pentazoci
na

Es de 3-6 veces mas potente y eficaz

que la morfina. Su semivida es corta.
Puede
provocar
disforia.
Es
contraindicada en caso cardiopata.

Tramadol

Anlogo de la codena, Indicado en el

tratamiento de dolores de medianos a
moderados, no a dolores intensos ya
que es menos eficaz que otros
agonistas opioides.

Antagonista.
Naloxoma
:

En concentraciones altas provoca el bloqueo de

todos los tipos de receptores opioides. Se usa
en el tratamiento de la intoxicacin opioide,
tiene una corta duracin se debe repetir su
administracin. Se utiliza para disminuir los
efectos perifricos: prurito, nauseas, causados
por la morfina. Puede provocar estimulacin
cardiovascular, con hipertensin, taquicardia,
etc.

Es un antagonista estrechamente relacionado

la naloxona, mucho mas eficaz por va
Naltrexon con
oral, con una duracin mayor de 24hrs. Y
a
doble potencia. Su uso en el tratamiento de
mantenimiento de los adictos a opioides.