FARMACOCINETICA

Dr. Roberto Amaru Zegarra

 Estudia los procesos a los que

unfrmacoes sometido a travs de su
paso por el organismo. Trata de
dilucidar qu sucede con un frmaco
desde el momento en el que es
administrado hasta su total eliminacin
del cuerpo.

 Consta de las siguientes fases o pasos:

1.
2.
3.
4.

Liberacindel producto activo,

Absorcindel mismo,
Distribucinpor el organismo,
Metabolismoo
inactivacin,
al
ser
reconocido por el organismo como una
sustancia extraa al mismo, y
5. Excrecindel frmaco o los residuos que
queden del mismo.

Modelos Farmacocinticos
1.- modelo monocompartimental:presupone que
las concentracionesplasmticasdel frmaco son fiel
reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos,
y que la eliminacin del frmaco es directamente
proporcional a los niveles en el organismo del frmaco
(cintica de primer grado)
En contra de este modelo: No todos los tejidos
presentan la misma riqueza enaporte sanguneo, por lo
que en unos la distribucin del frmaco ser ms lenta
que en otros. Adems, existen algunostejidos(como
por ejemplo el tejido delcerebro) que presentan una
verdadera barrera a la llegada de los frmacos.

 Se le conoce comofarmacocintica
linealporque al graficar la relacin
los distintos factores implicados
(dosis, concentraciones en elplasma
sanguineo, eliminacin, etctera) la
representacin grfica es unarectao
una aproximacin a ella. Es muy til
para frmacos que se distribuyen con
rapidez desde el plasma a otros
fluidos y tejidos.

 2.- modelo bicompartimental: considerando

en
cual
compartimento
se
produce
la
eliminacin. Lo ms frecuente es que la misma
se produzca en el compartimento central, ya
queel hgado y riones son rganos muy bien
irrigados. No obstante, puede darse la situacin
de que la eliminacin se realice desde el
compartimento perifrico o incluso desde
ambos. Obtenemos as al menos tres variedades
de modelo bicompartimental, que sin embargo
sigue sin explicarnos todas las posibilidades.

 3.- Modelo policompartamental:

O farmacocintica no lineal, y se basa en lacintica de
Michaelis-Menten, presenta los sgtes. Factores:
a) Absorcin polifsica: La absorcin del frmaco sigue al
menos dos picos de mxima intensidad. La naturaleza del
frmaco hace clara distincin entre tejidos de alta y baja
irrigacin.
b) Saturacin enzimtica: En frmacos en los que su
eliminacin es dependiente de su biotransformacin, al
aumentar
la
dosis,
lasenzimasresponsables
de
sumetabolismose saturan y la concentracin plasmtica
del frmaco aumenta desproporcionalmente, por lo que su
depuracin deja de ser constante.

c) Induccin oinhibicin enzimtica: Algunos frmacos

tienen la capacidad de inhibir o estimular su propio
metabolismo, en una reaccin de retroalimentacin.
Tal es el caso defluvoxamina,fluoxetinayfenitoina.
Al
administrar
mayores
dosis
de
estos
medicamentos, las concentraciones plasmticas de
frmaco sin metabolizar aumenta y eltiempo medio
de eliminacinaumenta con el tiempo.
d) Elrinestablece
mecanismos
activos
de
eliminacin para algunos frmacos, independientes
de los niveles de concentracin plasmtica.

 Biodisponibilidad
Fraccin del frmaco que alcanza lacirculacin
sistmicadel paciente. O dicho de otra manera, el
porcentaje de frmaco que aparece enplasma. . La
administracin de un frmaco porva intravenosa,
presentara la mayor biodisponibilidad posible, por
lo que se considera la unidad (o el 100%). A partir
de aqu, la biodisponibilidad se calcula comparando
la va a estudiar con respecto a la va intravenosa
(biodisponibilidad absoluta) o a un valor estndar
de otras presentaciones del frmaco en estudio
(biodisponibilidad relativa).

 Cuando dos frmacos tienen la

misma biodisponibilidad se dice que
son
equivalentes
biolgicos
obioequivalentes. Este concepto
debioequivalencia es importante
porque en la actualidad es la vara de
medir para la autorizacin de
losmedicamentos
genricosen
numerosos pases.

 LIBERACION
Proceso mediante el cual el principio
activo presente en un a forma
farmacutica queda libre para ser
absorbido.
Para este proceso el frmaco debe
estar en solucin en los lquidos
tisulares o gaseoso en va pulmonar.

 Las vas intravasculares son las que no

contemplan los procesos de liberacin y
disolucin,ya que se obvia la liberacin y
absorcin.
La liberacin se realiza en el sitio de la
administracin
(generalmente
TGI),
comprendiendo 3 procesos:
a) Desintegracin
b) Desagregacin
c) Disolucin.

 Los frmacos en forma de grnulos deben ser sucesivamente

desintegrados y degradados ara entrar en disolucin y as poder
ser absorbidos
Frmacos contenidos en tabletas y cpsulas no sufren
desintegracin, requieren ser desagregados, para entrar en
disolucin y as poder ser absorbidos., lo mismo ocurre con las
partculas.
Soluciones farmacolgicas (elxires) se encuentran desintegradas y
disueltas al momento de su administracin, y solo deben
absorberse.
Supositorios rectales deben disolverse para poder absorberse por
la mucosa rectal
La disolucin es, con frecuencia, el principal factor limitante de la
liberacin de los medicamentos

ABSORCION
Pasaje del frmaco desde el sitio de administracin
hacia el interior del organismo (usualmente hacia la
circulacin)
Zona de absorcin: lugar por donde el frmaco
penetra a la circulacin
Va de administracin: lugar por donde se
suministra el frmaco. No siempre coincide con la
zona de absorcin. Ej. Frmacos administrados por
va oral se absorben en TGI.
Por definicin cuando un frmaco se administra por
va intravascular el proceso de absorcin no existe.

 La velocidad de absorcin es
determinada por:
La va de administracin
La dosis
La rapidez del inicio de accin

Mecanismos de absorcin:
Los medicamentos generalmente se
absorben en estado de solucin o
gaseoso (va pulmonar). Son los mismos
mecanismos que rigen el paso de
sustancias a travs de las membranas
biolgicas, y que tambin explican los
mecanismos de distribucin y excrecin.
Los mecanismos de transporte son:
1. Transporte pasivo o difusin
2. Transporte activo

Transporte pasivo o difusin:

Siguiendo las leyes fsicas de gradientes de
concentracin, de potencial o de presin
hidrosttica, en sentido de mayor a menor
concentracin, sin consumo de energa. Puede
ser a travs de la membrana propiamente
dicha o a travs de ciertas protenas que
forman poros. Las formas ms comunes son:
Difusin Simple: puede ser acuosa o lipdica
Difusin
facilitada:
con
protenas
transportadoras o carriers

A.- Difusin simple

Difusin acuosa (filtracin).
Es el paso de una sustancia a travs de los
poros
proteicos
presentes
en
las
membranas celulares. Este mecanismo
funciona para molculas insolubles en
lpidos (ej. El agua) y para otras sustancias
hidrosolubles que sean lo suficientemente
pequeas.
Los
poros
pueden
ser
atravesados por sustancias con PM menor
de 100 a 150 daltons.
La difusin tambin puede ocurrir a travs
de los espacios intercelulares presentes en

 Difusin lipdica:
Es el paso de sustancias a travs de membranas
celulares (lipoproteicas). El frmaco debe disolverse
en la bicapa lipdica de la membrana. Es un proceso
no saturable, cuya magnitud es directamente
proporcional a la liposolubilidad y gradiente de
concentracin del compuesto. Por este mecanismo
difunden el O2, N2, CO2 y muchos frmacos.
En el caso de cidos y sales dbiles, los cuales
pueden asumir formas cargadas (iones) o no, son
las formas no ionizadas las que tienen mayor
capacidad de atravesar las membranas.

 Ambos procesos de difusin simple (acuosa y

lipdica) se caracterizan por seguir la gradiente de
concentracin y no ser saturables, es decir que si
se aumenta la gradiente de concentracin, la tasa
de
difusin
simple
contina
aumentando
proporcionalmente.
La mayora de frmacos son cidos o bases
dbiles. Por lo tanto, cuando estn disueltos en los
lquidos tisulares, se encuentran parcialmente
disociados (ionizados) y en equilibrio. Los de
naturaleza cida se absorben a pH cido y los de
naturaleza bsica a pH alcalino

B.- Difusin facilitada

Requiere
la
accin
de
protenas
transportadoras especficas o carriers en la
membrana. Este mecanismo de transporte se
utiliza para ciertas sustancias que no poseen
la suficiente liposolubilidad y/o no son de un
PM
lo
suficientemente
pequeo
para
atravesar la membrana con facilidad pero
que, no obstante deben ser transportadas (Ej.
Transporte de glucosa al intracelular o de
aminocidos a travs de la barrera
hematoenceflica.

 Este tipo de transporte tambin depende de

la gradiente de concentracin, pero debido a
que el nmero de molculas transportadoras
es limitado, se caracteriza por ser saturable,
es decir, que la velocidad de transporte
alcanza un mximo, que no se incrementar
aunque se aumente la gradiente de
concentracin de la sustancia. Adems puede
haber competencia de diferentes sustancias
para utilizar el mismo transportador.

Transporte especializado o
activo
Con gasto de energa.
Transporte activo propiamente dicho
Pinocitosis o vesiculacin.

 A) Transporte activo (propiamente dicho)

Se realiza en contra de las gradientes de
concentracin y requiere de una macromolcula de
membrana carrier que ejecute el reconocimiento
y posterior transporte. Al igual que la difusin
facilitada, en este tipo de transporte puede haber
competencia y es saturable.
El calcio, el fluoruracilo, l-dopa son sustancias cuya
absorcin depende de transportes especficos.
Son conocidos como bombas. Ej bomba de calcio
o bomba de sodio y potasio.

 B.- Pinocitosis. (endocitosis y exocitosis)

Se produce una evaginacin de la
membrana celular, que rodea a la sustancia
que ser transportada, la cual luego queda
incluida dentro de una vescula que puede
ingresar a la clula (endocitosis) o ser
expulsada
de
ella
(exocitosis).
Esta
modalidad se emplea para las proteinas y
macromolculas con PM mayor a 1000. Ej.
Pasaje de hierro, vit B12.

Resumen:
1.-Transporte pasivo
A Difusin simple
Difusin acuosa o filtracin
A travs de poros acuosos en membranas
Zonas corporales con uniones hemticas solo
permiten paso de molculas pequeas (PM<150)

Difusin lipdica

Pasaje a travs de bicapa lipdica

Favor de gradiente de concentracin
No saturable
Alto grado de liposolubilidad

 B Difusin facilitada:

Proceso mediado por transportadores

Selectivo
Puede ser competitivo
Reversible
Bidireccional
Saturable
No requiere energa
A favor de gradiente de concentracin
Responsable de transporte de azucares,
aminocidos, purinas y pirimidinas.

 2.- Transporte activo

En contra de la gradiente de concentracin
Requiere energa
Requiere
transportadores
especficos
Selectividad del sustrato
Saturable
Competitivo
Proceso
rpido
pero
limitado
por
transportadores
Movimiento de frmacos a travs de tbulos
renales, plexo coroideo, hepatocito.

 Generalmente los frmacos no

emplean canales celulares para
atravesar la membrana, y en pocos
casos utilizan un transportador. Lo
ms frecuente es que se disuelvan
en la bicapa lipdica (difusin
lipdica), atravesando ms fcil a las
membranas mientras mayor sea su
liposolubilidad.

Factores que modifican la absorcin

Caractersticas del frmaco
Caractersticas de la superficie absorbente
Factores fisiolgicos del paciente.

A.- Caractersticas del frmaco

Forma de presentacin
Solubilidad
Cintica de disolucin

Tamao de la molcula
Gradiente de concentracin
Coeficiente de particin lquido/agua (liposolubilidad)
Grado de ionizacin
Influencia del pH
Atrapamiento o secuestro inico

 B.- Caractersticas de la superficie absorbente:

rea de absorcin
Irrigacin
Va de administracin
Tiempo de contacto

C.- Factores fisiolgicos

Edad
Alimentos
Medicamentos (interacciones)
Factores fisiolgicos o patolgicos.

 Grado de ionizacin
La mayora de los frmacos son cidos o bases
dbiles, y en solucin estn parcialmente
ionizados.
Los cidos dbiles donan un protn para formar
aniones (-)
Las bases dbiles aceptan un protn para formar
cationes (+).
La ionizacin que sufren los cidos y bases
dbiles es reversible, a diferencia de los cidos y
bases fuertes cuya ionizacin es unidireccional.

 En las soluciones existen:

Fraccin ionizada: es hidrosoluble y muy poco difusible
Fraccin no ionizada: es liposoluble y difunde con mayor
facilidad a travs de las membranas lipoproteicas.
cido o base debil implica que la sustancia no se disocia
totalmente en sus iones, sino que existe un equilibrio
entre la forma ionizada y no ionizada (liposoluble).
La forma no ionizada difundir libremente a travs de la
bicapa lipdica en funcin de su liposolubilidad; pero la
forma ionizada estar dificultada para cruzar la
membrana celular debido a la presencia de carga
elctrica que interacta con los dipolos de agua.

 El grado de ionizacin de los electrolitos

dbiles depende de:
Su constante de disociacin (pKa)
Del pH del medio en que se encuentre.
El pK de un frmaco representa el pH al cual el
50% de las molculas en solucin estn
ionizadas:
pKa=pH+ log[ forma protonada/forma no protonada]
El grado de ionizacin depende de la naturaleza
cida o bsica del compuesto, de su pKay del pH.

 Atrapamiento o secuestro inico

Cuando un frmaco se encuentra en dos o ms medios
biolgicos separados por membranas, atrapndose la
porcin del frmaco no difusible (parte inica),
acumulndose en el medio en el que se concentra la
mayor cantidad de su forma inica. En conclusin el
frmaco se concentrar ms en el medio en el que
predomine su forma ionizada.
Gracias al secuestro inico se produce una efectiva
acumulacin de cidos en el plasma, mientras que las
bases tienden a permanecer en el medio gstrico, debido
a las condiciones en las cuales cada sustancia respectiva
predomina su forma ionizada de poca movilidad.

CLASIFICACION DE LAS VIAS DE

ABSORCIN
1. Vas mediatas (indirectas)
2. Vas inmediatas (directas o parenterales).
. Vas mediatas: cuando el frmaco ingresa al
organismo sin que ocurra efraccin del epitelio
(piel y mucosas), pueden ser:
Va enteral: la administracin se hace directamente
en el TGI o en una parte de este sistema: (va oral,
sublingual, rectal, gastroclisis, rectoclisis)
Va tpica: A travs de la superficie de la piel o
mucosas: (cutnea, conjuntival, nasal, tica,
pulmonar o inhalatoria, genitourinaria)

 Vas inmediatas
El frmaco penetra al organismo con
efraccin del epitelio (inyectables):
tenemos:
Subcutnea (SC); intradrmica
(ID);intramuscular (IM); endovenosa (EV);
intraarterial; intracardaca; intralinftica,
intratecal o intrarraqudea; intrasea;
intraarticular; intrapleural.

VIAS ENTERALES
1.- Va oral:
A travs de la boca, con deglucin, siendo
absorbidos en cualquier segmento del TGI.
La forma no ionizada del compuesto ser absorbida
ms rpidamente, pero la velocidad de absorcin en
el intestino es mayor que en el estmago incluso si el
medicamento
se
encuentra
en
forma
predominantemente ionizada en el intestino y
ampliamente no ionizado en el estmago.
Se puede aprovechar la parte no absorbible, como
los antibiticos tpicos que actan en el lumen
intestinal o ciertos digestivos.

 Absorcin gstrica
La mucosa gstrica posee epitelio monoestratificado no
cornificado, con gran riego sanguineo y una extensa
superficie de absorcin, pero el tiempo que permanece un
frmaco en el estmago depende de la velocidad de
vaciamiento gstrico, dependiendo de varios factores.
El jugo gstrico tiene un pH muy cido, por lo cual solo los
cidos dbiles que no estn disociados (cido saliclico)
pueden absorberse , as como algunas sustancias
liposolubles como el etanil.
Una vez absorbidos los frmacos pasan a los capilares
sanguienos y vena porta , pasando por el hgado, que
puede modificarlos qumicamente
y an inactivarlos
(efecto del primer paso)

 Absorcin en el intestino delgado

Posee gran rea de absorcin, aprox. 200 m2, por lo
cual constituye la va de absorcin ms importante.
La mucosa intestinal es permeable para las formas no
ionizadas liposolubles. Se absorben cidos dbiles con
pKa mayor a 2 y bases dbiles con pKa menor a 9.
En el intestino se absorben bases dbiles en forma no
ionizada, porque el pH es ms alcalino que el del
estmago (5,5 en la superficie de las vellosidades y 6-7
en la luz intestinal). La absorcin es ms rpida, debido
a la mayor superficie por la presencia de las
vellosidades intestinales y a la ms rica vascularizacin
de la mucosa.

 Ventajas:
Fcil y cmoda, segura y econmica

Desventajas:
Uso limitado a pacientes que puedan deglutir y retener el
frmaco, no til en pacientes inconscientes y que no pueden
deglutir
Inicio de accin lento
Relativa incapacidad para medir con precisin el grado de
absorcin
Fenmeno de primer paso: hgado por la vena porta donde
son inactivados total o parcialmente Inactivacin gstrica por
la acidez
Irritacin gstrica: algunos medicamentos pueden provocar
nauseas y vmitos
Sabor

2.-VIA BUCAL Y SUBLINGUAL

til para la administracin de ciertos frmacos
como el nifedipino, nitroglicerina, isosorbide,
captopril, clonazepam, etc. Se usan tabletas de
rpida disolucin que se colocan bajo la lengua o
en la fosa maxilar entre el carrillo y la enca
superior. La absorcin se realiza a travs de la
mucosa bucal.
Caractersticas
Pequea superficie de absorcin
Mucosa oral con epitelio poliestratificado no
cornificado, con gran capacidad de absorcin, se
absorbe por difusin simple

 Sustancias muy liposolubles se absorben

por
difusin
simple:
estrgenos,
andrgenos, nicotina, cocaina.
Se elude el fenmeno del primer paso, el
frmaco llega directamente a la vena cava
por las venas lingual y maxilar interna.
La absorcin de frmacos liposolubles es
muy rpida y el efecto se observa en
menos de 2 minutos ( ej. nitritos)

 Ventajas:
Facilidad de administracin
Absorcin directa por al mucosa oral sin pasaje por el tubo
digestivo ni hgado
Absorcin rpida y completa
Posibilidad de remover el exceso del frmaco si el efecto es
muy intenso

Desventajas:
til solo para algunos medicamentos
Posible irritacin de la mucosa bucal
Puede ocurrir salivacin excesiva que promueva la
deglucin del frmaco, con prdida de la ventaja de esta va
Mayor incomodidad por esta va por el sabor de los
medicamentos

3.- VIA RECTAL

Se administra el frmaco en el recto a
travs del ano. Se emplea con los siguientes
fines:
Actuar localmente sobre las mucosas del
intestino grueso
Provocar por va refleja la evacuacin del colon
Producir efectos sistmicos en caso que el
frmaco se absorba
En caso de vmitos y pacientes que no cooperan
Cuando se desea evitar el uso de la va
parenteral

 Caractersticas:
La absorcin del colon se hace por transporte activo
y pasivo. Se absorben todos los frmacos excepto
las protenas y grasas (la absorcin no es facilitada
porque no hay jugo intestinal ni pancretico)
La velocidad de absorcin en el colon es menor que
en el intestino delgado, porque hay menor
superficie absorbente, pero por va rectal la
absorcin comienza inmediatamente, en tanto que
en el intestino delgado ocurre luego del vaciamiento
gstrico, por lo que el inicio de accin es ms rpido
por va rectal, pero la absorcin no es regular

 Fenmeno del primer paso: Por va

rectal se elude parcialmente el paso por
el hgado, porque el 50% de la dosis
ingresa por las venas hemorroidales
media e inferior, luego a la vena cava y
circulacin sistmica; el otro 50% va por
el plexo hemorroidal superior a la vena
porta, luego al hgado
En esta parte los frmacos no son
destruidos por las enzimas digestivas.

 Ventajas:
til cuando no es posible la va oral
La absorcin ms rpido que por va oral
Pueden darse frmacos que se inactivan en el
estmago y/o intestino delgado
Se evita parcialmente el fenmeno del primer
paso
Se evita la accin del frmaco sobre el estmago
(lesin gstrica)
No es dolorosa ni traumtica
Permite la auto administracin del frmaco.

 Desventajas:
La absorcin no es tan regular ni tan perfecta
como otras vas
Es una va incmoda para muchas personas
La presencia de heces en la ampolla rectal
dificulta la absorcin
Probabilidad de irritacin rectal por
administracin repetida
Las fisuras anales y las hemorroides dificultan y
an impiden su uso
No es til en caso de diarreas

VIAS DIRECTAS INMEDIATAS O

PARENTERALES
Para= fuera de Entern = intestino
Consiste en hacer llegar un medicamento al organismo
a travs de una aguja hueca, sin emplear el TGI.
Requiere de rigurosa asepsia , es dolorosa y el
paciente, normalmente, no puede administrarse el
medicamento, es mucho ms rpido de la VO, ms til
en situaciones de emergencia o intolerancia digestiva;
pero si hay sobredosificacin, es muy difcil retirar el
frmaco administrado.
Existe el peligro de transmisin de infecciones y otros
tipos de lesin por mala tcnica (100 millones de
bacterias por cm2 de piel)

1.- Va subcutanea
El frmaco se inyecta debajo de la piel, difunde a travs
del tejido conectivo y penetra al torrente circulatorio a
travs de los capilares. Es la va de eleccin para
administrar a drenalina (anafilaxia) e insulina (DM)
Caractersticas
Las soluciones deben ser neutras e isotnicas, para
evitar irritacin, dolor y necrosis
El masaje, ejercicio y la aplicacin de calor en el punto
de inyeccin pueden acelerar la absorcin
La administracin de vasoconstrictores o la aplicacin
local de fro retarda la absorcin
La absorcin es lenta e inconstante.

 Se explota la existencia de una rica

red capilar en el tejido subcutneo;
suele ser ms rpida que la
intramuscular. El medicamento se
inyecta en el tejido conjuntivo laxo
situado debajo de la piel. La cantidad
usualmente oscila entre 0,5 y 2
mililitros.

 Ventajas
Permite la administracin eficaz de
ciertos frmacos y de algunas hormonas.
La absorcin en general es rpida y
eficiente debido al acceso directo a los
vasos sanguneos del tejido subcutneo.

Desventajas
Puede causar reacciones adversas.
No es aplicable con sustancias irritantes.

2.- Intravenosa:
Va parenteral por excelencia, dado que
existe suficiente cantidad de venas
superficiales de buen calibre que son muy
accesibles (debido a que hay una red
venosa superficial y una profunda, lo que
no ocurre con las arterias). Implica la
previa disolucin del frmaco en un
lquido (generalmente agua) o vehculo,
junto
con
el
cual
se
administra
directamente en la circulacin, por lo que
no se produce el proceso de absorcin.

 Hay
dos
formas
bsicas
de
administracin, que son la inyectable
y la perfusin continua (a travs de
equipos especiales). El tipo, cantidad
y velocidad de la perfusin estn
determinados por los requerimientos
fisiolgicos del paciente.

 Ventajas
a) Permite la obtencin de la concentracin
deseada del medicamento con exactitud.
b) Es factible aplicar sustancias irritantes.
c) Permite infundir grandes volmenes de
lquido, lo que sera imposible mediante otras
vas de administracin.
d) Ofrece control sobre la entrada del frmaco.
e) La totalidad del frmaco administrado llega a
la circulacin sistmica sin pasar por un proceso
de absorcin.

 Desventajas
a) Una vez introducido el compuesto
farmacolgico no se puede retirar de la
circulacin.
b) Surgen reacciones adversas con mayor
intensidad.
c) Es imposible revertir la accin farmacolgica.
d) Ofrece dificultades tcnicas mayores que las
otras vas parenterales, sobre todo si hay
carencia de venas accesibles.

3.- Intramuscular:
Aprovechando la amplia vascularizacin del
tejido muscular, puede administrarse en el
mismo una droga, la cual pasar a la circulacin
por los capilares. Esta administracin suele
retardar un poco la absorcin, por lo que se
considera la posibilidad de formacin de
depsitos de las drogas administradas, las
cuales se van liberando lentamente a la sangre.
No suelen administrarse ms de 3 mililitros de
volumen por esta va (de hecho, ya la
administracin de tal cantidad genera un dolor
bastante notable). Vol. Max 10 ml.

 Ventajas
Permite la inyeccin de sustancias levemente
irritantes.
Permite la inyeccin de lquidos oleosos con
acciones ms lentas y sostenidas.
La absorcin es segura.

Desventajas
La inyeccin de sustancia oleosa es capaz de
provocar embolismo pulmonar con desarrollo
ulterior de infarto en ese rgano.
Produccin de escaras y abscesos locales.
La inyeccin en el nervio citico por error puede
producir parlisis y atrofia de los msculos en el
miembro inferior.

4.- Epidural - Intratecal:

Vas especiales, de uso ms localizado,
cuando se quiere evitar el paso por la
barrera hematoenceflica para causar
un efecto en el SNC (se accede
directamente
al
lquido
cefalorraqudeo). Puede usarse para la
administracin de antimicrobianos, pero
lo ms comn es la administracin de
anestsicos locales.

 Ventajas
Las ventajas de esta va consisten en la
posibilidad de actuar de forma eficiente
sobre las meninges y races raqudeas.

Desventajas
Sus desventajas consisten en la dificultad
tcnica y la posibilidad de que ocurran
efectos adversos como sobreinfecciones,
hemorragias y parlisis.

5.- Intradrmica:
El medicamento se inyecta en la
dermis, inmediatamente debajo de la
epidermis. El volumen a administrar
tiene que ser sumamente pequeo
(hasta 0,1 ml) y la absorcin
definitiva suele resultar bastante
lenta. Tras la inyeccin debe
aparecer una pequea ampolla o
roncha en el sitio de aplicacin.

 Ventajas
Sus ventajas consisten en que lleva la
sustancia al punto de accin.

Desventajas
Se refiere a una cierta dificultad en la
tcnica.

6.- Otras Vas

Intravasculares:
Las mismas se pueden considerar como equivalentes a la
va intravenosa desde el punto de vista de la
biodisponibilidad, pero las arterias poseen una menor
accesibilidad a la puncin y una mayor presin dentro de
las mismas, que confiere una mayor importancia relativa
a la lesin que se origina (y una ligeramente mayor
resistencia a la inyeccin). La administracin intraarterial
se usa muy poco, casi siempre en relacin con patologa
vascular a ese nivel, como por ejemplo el uso del
alprostadil en el tratamiento de la enfermedad oclusiva
arterial severa. La administracin intracardaca es una
forma especial de la intraarterial, usada muy raramente,
mientras que la administracin intralinftica es
solamente terica.

Va intraosea
Es la administracin de soluciones en la
mdula sea por puncin del esternn en el
adulto o de la tibia en el nio pequeo. Se
utiliza cuando est indicada la va intravenosa,
pero no existen venas disponibles
Ventajas
Las ventajas consisten en su rapidez de accin.

Desventajas
Las desventajas son las dificultades tcnicas, de
manera que en la actualidad se emplea muy poco.

Va intraperitoneal
Es la introduccin de soluciones en la cavidad
peritoneal; se realiza para efectuar el mtodo
de dilisis peritoneal
Este procedimiento se emplea en los casos de
insuficiencia renal, eliminacin de urea y de
potasio en exceso, y en las intoxicaciones por
barbitricos y salicilatos, principalmente.
Ventajas
Sus ventajas consisten justo en su sencillez y en
estar al alcance del mdico, sin que exista
necesidad de contar con un equipo costoso o muy
especializado como es el caso del rin artificial.

 Desventajas
Sus desventajas consisten en la
posibilidad de hemorragia, peritonitis,
infeccin y formacin de adherencias.

OTRAS VIAS
Tpica: El sitio de administracin de las drogas
es el mismo sitio en el que se pretende lograr
su efecto teraputico. Naturalmente, para que
esta administracin pueda ser utilizada, el
blanco de la droga debe ser relativamente
accesible, por lo que dicha administracin es
particularmente til en relacin con preparados
oftlmicos,
dermatolgicos
y
del
rbol
bronquial, etc.
Respiratoria: O inhalatoria. En este caso, se
administran las drogas a travs del rbol
respiratorio, bien sea para obtener un efecto
localizado (uso de broncodilatadores para el
asma) o para que el frmaco difunda la barrera

 Percutnea: Ciertos frmacos pueden

atravesar la piel, pero an en condiciones
muy
favorables,
lo
hacen
muy
lentamente;
de
esta
manera,
al
administrar frmacos sobre la piel se
puede mantener un flujo ms o menos
continuo de la droga al organismo, si bien
la magnitud de dicho flujo puede ser muy
variable (como por ejemplo, los parches
de nicotina para calmar los sntomas de
abstinencia del tabaco).

 Iontofortica: Relativamente novedoso, se utiliza una

corriente elctrica directa o alterna para poder conducir
molculas cargadas a travs de las membranas
biolgicas, especialmente para alcanzar tejidos ms
profundos a travs de la piel. Una droga se coloca bajo un
electrodo que tenga el mismo tipo de carga que ella,
colocando en otro lugar un electrodo con una carga
opuesta. El empleo eficaz de esta administracin
transdrmica depende crucialmente de las propiedades
del frmaco, que ha de ser hidrosoluble, ionizable con una
alta densidad de carga y administrable en dosis bajas;
aunque los frmacos de bajo peso molecular son los
ideales para el uso de esta tcnica, la misma puede
aplicarse tambin a ciertas drogas de tamao importante.

 Se han realizado diversas pruebas con

frmacos como la insulina, la vidarabina, la
hialuronidasa, algunos corticoides, ciertos
antimicrobianos y la lidocana. Para el examen
de ciertas sustancias presentes en la piel, se
puede revertir la corriente elctrica habitual
para lograr lo que se conoce como iontoforesis
reversa, misma que ha sido comprobada por
ejemplo para medir los niveles de glucosa
subdrmica en pacientes con diabetes.

 Fonofortica:
Es
tambin
conocida
como
administracin sonofortica, y se basa en el uso del
ultrasonido, bien sea de manera continua o por
medio de pulsos, para lograr que ciertos
medicamentos, especialmente anti - inflamatorios o
analgsicos, puedan llegar a atravesar la piel
intacta, llegando entonces al tejido subcutneo
(administracin transdrmica). Este mtodo se
basa aparentemente en la desagregacin de los
estratos superficiales de la piel, lo que permite que
se produzca el paso de sustancias a travs de los
mismos.

DISTRIBUCION
Llegada y disposicin de un frmaco en los diferentes
tejidos del organismo. Es un proceso muy
importante, toda vez que, segn su naturaleza, cada
tejido puede recibir cantidades diferentes del
frmaco, el cual, adems, pasar all tiempos
variables.
COMPARTIMIENTOS DEL ORGANISMO:
Cada uno de los rganos y tejidos del organismo
presentan
diferencias
de
flujo
sanguneo,
considerado como un compartimento, (modelo
policompartamental), de estudio muy complejo.
Cada compartimiento se entiende como un espacio
orgnico dentro del cual la concentracin del
frmaco es homognea o uniforme.

 Segn dos tipos de flujo sanguneo: alto y bajo, se

reconocen dos compartimientos principales (modelo
bicompartamental):
Compartimiento Central:
Constituido por tejidos altamente irrigados, que, deben
recibir de manera muy rpida el aporte de una droga que
pueda estar presente en la sangre. Ej: El plasma, los
pulmones, el corazn, las glndulas endocrinas, el hgado, el
Sistema Nervioso Central en general y el rin.

Compartimiento Perifrico:
Constituido por tejidos menos irrigados, reciben tardamente
el frmaco desde la circulacin sistmica, y pueden a
acumularlo, dependiendo de su afinidad por el mismo.
Entre estos tejidos se encuentran la piel, el tejido adiposo, el
tejido muscular, la mdula sea y ciertos depsitos tisulares.

MODELOS DE
DISTRIBUCIN
Monocompartamental:

En el cual se considera homogneo a

todo el organismo; es este un modelo
sumamente sencillo, por lo cual no
concuerda con muchos de los aspectos
de la farmacocintica habitual de las
drogas. Excepcin el plasma.

 El Volumen Aparente de Distribucin se puede explicar en el

modelo monocompaartamental. y permite establecer ciertas
inferencias acerca de los volmenes del organismo que son
efectivamente ocupados por el frmaco.
Multicompartamental:
Cada tejido es considerado un compartimiento diferente, lo
cual es un aspecto que se relaciona con las diferencias
anatomo - funcionales de cada uno, representa la
verdadera compartamentalizacin, llegando a ser, no
obstante, demasiado complejo como para permitir un estudio
matemtico detallado.
Bicompartamental:
Existencia de dos Compartimientos, (central y perifrico). Los
procesos por los cuales cambia la concentracin plasmtica
dependen tanto de la eliminacin, como del paso de la droga
a tejidos de baja irrigacin, lo que conlleva a que estos
cambios de concentracin sean bifsicos.

Factores que afectan la

distribucin

1. Volmenes Fsicos del organismo,

2. Tasa de Extraccin
3. Unin a Protenas Plasmticas y/o
Tisulares.

 VOLMENES FSICOS DEL ORGANISMO

Este aspecto implica el considerar a cada
espacio volumtrico del organismo como
un solvente para los frmacos que
representan los respectivos solutos.
Puede correlacionarse con el modelo
multicompartamental, reconocindose los
siguientes
Compartimientos,
con
ejemplos de los tipos de frmaco que a
cada uno accede:

 TASA DE EXTRACCIN
Se refiere a la proporcin del frmaco que es
retirado de la circulacin por cada rgano,
una vez que el flujo sanguneo lo haya
hecho pasar a travs de dicho rgano.
Depende de muy diversos factores, todos
relacionados con la transferencia de drogas:
1. Depende de las Caractersticas Fsicas y
Qumicas del Frmaco:
- Liposolubilidad
- Tamao molecular
- pKa de drogas ionizables

2. Tasa de perfusin tisular, como medida del acceso del

frmaco a cada tejido. redistribucin.
. Redistribucin:
. Se refiere a la remocin de la droga del tejido al cual se
haba distribuido primariamente (ms irrigado), para pasar
a otros de menor irrigacin pero mayor afinidad, el
equilibrio final tarda mucho ms en alcanzarse; sin
embargo, desde el punto de vista clnico, se observan dos
perodos diferentes:
Uno inicial en el que el efecto no se correlaciona con las
concentraciones plasmticas de la droga, pudiendo ser mximo (si
el tejido blanco es altamente perfundido) o mnimo (si el tejido
blanco es poco perfundido, es decir, que no pertenece al
compartimiento central).
Uno secundario, en el cual la distribucin ya se ha realizado
completamente, es decir, que se ha logrado el equilibrio. En este
perodo, la respuesta farmacolgica tiene generalmente una
buena correlacin con las concentraciones plasmticas.

3. Depende del Gradiente de Concentracin

4. Depende de la superficie de intercambio
5. Depende de la tasa de permeabilidad de lechos
vasculares
6. Depende de la presencia de Barreras: Las
barreras en el organismo generalmente
denotan mecanismos, usualmente vasculares,
por medio de los cuales ciertos tejidos permiten
solo el paso selectivo de ciertas molculas. Entre
estas
barreras
se
encuentran
la
hematoenceflica,
la
placentaria,
la
hematoocular, la hematotesticular y la barrera
plasma - lquido sinovial

 UNIN A PROTENAS
Las protenas en general (y las plasmticas en
particular: albmina, glucoprotenas, lipoprotenas)
con capacidad de unirse a disferentes frmacos.
Esta interaccin tiene ciertas caractersticas en
comn con la que se produce entre un ligando y
un receptor, en el sentido de que se sigue la Ley
de Accin de Masas, tiene una capacidad finita ,
(puede producirse saturacin de la unin) y
entraa la posibilidad
que
se presenten
fenmenos de competicin. La unin de frmacos
a protenas suele ser de poca especificidad y, por
ende, de baja afinidad.

 Esta
unin
determina
un
factor
importante de la distribucin, toda vez
que la fraccin unida de la droga, por no
tener capacidad de ser transferida, no
forma parte del equilibrio vascular
tisular (reservorio), no se metaboliza,
no es excretada y no induce el efecto
farmacolgico (a menos que el mismo
est
determinado
por
la
unin
mencionada).

 Ciertos frmacos pueden desplazar a otros de su

unin a protenas plasmticas, aumentando, por
ende, la fraccin libre del desplazado, lo que
conlleva a mayor efecto farmacolgico.
Aunque la unin a protenas tisulares tambin es
determinante de la distribucin de frmacos, la
influencia de la unin a las protenas plasmticas
(UPP) es mucho ms importante, ya que la unin a
protenas tisulares es relativamente reducida.
Debido a
que la concentracin plasmtica de
protenas es notablemente mayor que la intersticial
de los tejidos (y adems, por el medio en el que
existen, tienen mayor capacidad de establecer
interacciones).

la estructura de la albmina desde el punto de

vista de la unin de frmacos es bastante
compleja, se pueden definir en ella dos puntos o
locus de unin principales:

 Se observa que para valores de UPP inferiores al 70 %

siempre se obtienen altos niveles de frmaco en los
tejidos (ms del 80 % del frmaco administrado pasa a
los tejidos), acumulndose la mayor parte (> 50 %) del
frmaco en el plasma solamente cuando la UPP es
superior a 90 %.
Estos planteamientos tambin implican que el efecto
del desplazamiento de un frmaco por otro no est
determinado solamente por la magnitud del
desplazamiento, sino que tambin depende de cul
era la UPP original que presentaba el frmaco que es
desplazado. Esta aseveracin se ejemplifica en esta
figura:

 En el caso de que el valor de UPP sea muy alto, incluso

desplazamientos sumamente limitados podran ser capaces de
aumentar de manera muy notable la concentracin tisular del
frmaco desplazado, al punto de que un desplazamiento
menor al 2 % podra ser capaz ya de duplicar dicha
concentracin tisular si la UPP original es del 99 %.
En el caso de frmacos con UPP ms baja, la concentracin
tisular se modifica poco. En el frmaco con UPP de 95 % se
requiere de un desplazamiento al 90 % para duplicar la
concentracin libre del frmaco, lo que contrasta con el caso
planteado para una UPP de 99 %.
Para el tercer frmaco (UPP = 90 %), ni siquiera el
desplazamiento total de su unin a protenas puede llegar a
afectar de una manera importante la concentracin tisular del
mismo.
Solamente cuando la UPP original de un frmaco desplazado
es SUMAMENTE ALTA, puede esperarse que su concentracin
tisular muestre incrementos significativos (con el consiguiente
riesgo aumentado de toxicidad).

 La unin a las protenas es

usualmente
lbil
y
reversible,
generalmente a travs de enlaces
inicos, puentes o enlaces de
hidrgeno, fuerzas de Van der Walls y
raramente enlaces covalentes. La
fraccin ligada a las protenas guarda
siempre un equilibrio con la fraccin
libre.

 solo esta fraccin de molculas libres puede

atravesar las membranas que separan los
distintos compartimientos, por lo que de ella
dependen los efectos teraputicos. Cuando
molculas de la fraccin libre salen del plasma y
se distribuyen en el organismo, una fraccin
equivalente de molculas se desliga de las
protenas y pasa a reemplazar a las molculas de
la fraccin libre. De esa manera la proporcin
fraccin ligada/fraccin libre se mantiene
constante aunque la concentracin total vaya
disminuyendo progresivamente en el plasma.

 La fenilbutazona se fija en un 98% a las

protenas plasmticas.
La cloropropamida se fija en un 80% a las
protenas plasmticas.
El tiopental se fija en un 65% a las protenas
plasmticas.
El barbital se fija en un 5% a las protenas
plasmticas.
La antipirina no se fija a las protenas
plasmticas.

 La vida media plasmtica depende parcialmente de la

unin del frmaco a las protenas plasmticas ya que la
fraccin ligada no puede atravesar las membranas, no
filtra por los glomrulos y no est expuesta a los
mecanismos de la biotransformacin.
La capacidad de fijacin a las protenas no es ilimitada:
se saturan y luego aparecen los signos de intoxicacin.
La concentracin de protenas en plasma es otro factor
importante, en hipoalbuminemias por ej. pueden
aparecer manifestaciones de sobredosis con dosis
teraputicas de un cido dbil, situacin esta a tener en
cuenta en patologas como la nefrosis y hepatopatas
grave

DEPOSITOS DE DROGAS EN EL
ORGANISMO
Algunos frmacos poseen mayor afinidad por
algunos componentes tisulares, fijndose a
los mismos en mayor concentracin,
constituyendo prcticamente depsitos de
esas drogas en el organismo. Las drogas
pueden depositarse en:
1. Protenas plasmticas e hsticas: Por ej. la
quinacrina se fija a protenas del hepatocito
alcanzando una concentracin miles de
veces superior a la del plasma.

 2. Tejido conectivo: Algunas drogas se

fijan a los grupos fuertemente inicos de
los mucopolisacaridos del tejido conectivo
que acta as como un depsito del
frmaco.
3. Huesos y dientes: Algunos agentes
como los metales pesados y las
tetraciclinas se fijan intensamente a los
huesos y a los dientes, posiblemente por
quelacin con el ion calcio.

 4. Tejido lipoideo: Drogas muy liposolubles

pueden almacenarse en tejido lipoideo. Los
barbitricos, la fenoxibenzamina, la dibencilina y
el DDT se acumulan en tejido.
5. Otros tejidos: El antimictico griseofulvina se
acumula especialmente en la piel, por lo que es
til en micosis cutneas an cuando se administre
por va gastrointestinal. El antihipertensivo
guanetidina tiene gran afinidad por el corazn y el
msculo estriado, el antiarrtmico amiodarona
tiene afinidad por fluidos oculares.

BARRERAS NATURALES
Barrera hematoenceflica:
Est localizada entre el plasma sanguneo de los
vasos cerebrales y el espacio extracelular del
encfalo.
El paso de las drogas en el cerebro aunque est
sujeto a las mismas leyes que rigen el pasaje de
drogas a travs de otras membranas biolgicas,
presenta claras diferencias, ya que muchas drogas
atraviesan con mucha dificultad o directamente no
atraviesan esta barrera, alcanzando niveles de
concentracin muy diferentes a otros rganos o
tejidos.

 Desde el punto de vista microscpico-histolgico se han

demostrado algunas diferencias en la estructura de los
capilares cerebrales. As, por ej. las clulas endoteliales
poseen uniones intercelulares muy ntimas, ms
estrechas que en otros capilares y se observa un mayor
nmero de mitocondrias, indicando presuntamente una
mayor actividad enzimtica. Los capilares cerebrales
tampoco demuestran la existencia de vesculas
pinocitcicas y se encuentran rodeados en forma muy
estrecha por clulas especiales de la gla llamadas
astrocitos.
Para que un frmaco llegue el espacio intersticial del
neuroeje debe atravesar estas estructuras diferentes de
otros endotelios, lo que determina la existencia de dicha
barrera.

 Se denomina ruptura de la barrera

hematoenceflica al incremento de la
permeabilidad de la misma, puede
producirse por: hipercapnia, convulsiones
repetidas,
infecciones
virales
o
bacterianas,
HTA,
meningosis
leucmica,meningitis,, irradacin con
rayos X. Esta ruptura es importante para
explicar la patogenia del edema cerebral.

 2.Barrera sangre lquido cefalorraqudeo

Esta localizada a nivel de los plexos coroideos e
impide el paso de ciertas drogas al LCR. Los
capilares de los plexos coroideos son similares a los
capilares extracraneales, pero se encuentran
recubiertos
por
clulas
epiteliales
que
posiblemente sean responsables de las diferencias
en la absorcin. En general los antibiticos solo
alcanzan un porcentaje de la concentracin
plasmtica cuando se administran por otra via que
no sea la intratecal. En tal sentido la inflamacin de
las meninges puede modificar el pasaje de drogas a
travs de la misma.

 3.Barrera placentaria
Es especialmente importante la administracin de
cualquier droga en el perodo de la organognesis que
comprende en forma prctica el primer trimestre del
embarazo, ya que los frmacos liposolubles, no ionizados
pasan con facilidad y por difusin pasiva la barrera
placentaria, por ej. la morfina, anestsicos gaseosos,
lquidos voltiles, salicilatos sulfamidas, benzodiacepinas,
neurolpticos, el alcohol, etc. La glucosa y otras hexosas
atraviesan la placenta por difusin facilitada, los iones y
aminocidos por transporte activo, las inmunoglobulinas
y protenas por pinocitosis. Los amonios cuaternarios no
atraviesan la placenta.

 4.Barrera hematoocular
En el ojo el epitelio de los procesos
ciliares es una barrera difcil de
atravesar, por ello la mayora de los
frmacos,
no
alcanzan
niveles
teraputicos en humor acuoso
vtreo, cuando se administran por via
parenteral.

 Redistribucin de los frmacos:

Algunos frmacos sobre todo aquellos muy liposolubles y
que atraviesan con facilidad las membranas por difusin
pasiva, sufren el proceso de redistribucin. Por ej. el
tiopental sdico, barbitrico de accin ultracorta, que
despus de su administracin i.v. alcanza rpidamente
elevadas concentraciones en tejidos cerebrales, por su
gran afinidad a los fosfolpidos del cerebro, su difusibilidad
y por el gran flujo sanguneo cerebral.
El efecto farmacolgico desaparece luego de algunos
minutos, mientras el tiopental se redistribuye en los
tejidos mencionados(msculo estriado, hgado, rin y
tejido adiposo). Es decir que se ha desarrollado una
distribucin primaria selectiva y posteriormente una
redistribucin.

METABOLISMO DE LOS
FARMACOS
Es
la
transformacin
qumica
de
sustancias
(habitualmente mediada por enzimas) que ocurre en el
organismo, razn por la que a veces se le conoce como
biotransformacin.
La va renal es la va fundamental de eliminacin,
pudiendo darse la misma con mayor facilidad cuando
se busca expulsar las sustancias altamente polares;
por el contrario, los frmacos liposolubles resultan de
ms laboriosa excrecin, por lo que corrientemente
deben ser transformados en compuestos ms solubles,
ms polares, los cuales, en consecuencia, tambin han
de resultar ms fciles de ser excluidos del sistema
biolgico implicado.

 Los productos de la biotransformacin,

conocidos como metabolitos, generalmente,
presentan una menor actividad farmacolgica
que las drogas originales; sin embargo, hay
casos en los que dicha actividad se puede ver
mantenida,
incrementada
o
alterada,
incluyendo aquellas circunstancias en las que
el metabolito resulte incluso ms txico que
el precursor.

 Cuando el frmaco administrado no presenta

actividad (profrmaco o prodroga), adquirindola
solo si es biotransformado, en un proceso conocido
como bioactivacin. Obviamente, en este caso la
respuesta no depende de la concentracin del
frmaco, sino de la concentracin de su metabolito.
Usualmente, la administracin de la prodroga y no del
frmaco activo se basa en razones farmacocinticas
de liposolubilidad: La prodroga sera ms liposoluble,
por lo que sera absorbida en gran extensin y
generara concentraciones plasmticas de la forma
activa que seran mayores a las obtenidas con la
administracin directa de dicha forma.

 Ej. El enalaprilato (frmaco activo), cuya

absorcin por el tracto gastrointestinal es
menor del 10 %; en cambio el enalapril,
que es el profrmaco correspondiente,
tiene una absorcin igual a 60%, siendo
convertido fcilmente a su forma activa
por medio de hidrlisis heptica.
La biotransformacin es el principal
proceso que determina la eliminacin de
frmacos.

SISTEMA OXIDATIVO MICROSOMAL HEPTICO

Funcin: oxidacin de los frmacos para aumentar
su hidrosolubilidad y favorecer su excrecin.
Es el sistema ms utilizado en el metabolismo de los
fcos.
Enzimas: oxigenasas que forman el llamado citocromo
P450 (CYP450) y se encuentran adosadas al
retculo endoplasmtico de las clulas hepticas.
Se han identificado ms de un centenar de isoenzimas
diferentes de cit P450: gran variabilidad interindividual
en
el metabolismo de frmacos.

 Citocromo p450
Es una familia de hemoproteinas constituidas por
una parte proteica (apoproteina) y un grupo heme
prostetico (que contiene hierro) y que difieren
ligeramente entre si por su PM, espectro de unin
al CO, propiedades electroforticas, inmunolgicas
y su actividad cataltica frente aa diferentes
sustratos.
El nombre deriva de su mximo de absorvancia
espectral, que se encuentra prximo a los 450 nm
cuando el CO se une a la enzima en su estado
reducido.

 Se conocen por lo menos 13 familias de

CYP, con 22 subfamilias (A,B,C,D, etc).
La CYP 3A4 es la isoforma ms comn,
representa el 30 60% de las isoenzimas
a nivel heptico y el 70% de las formas
intestinales,
interviene
en
casi
la
biotransformacin de casi todos los
frmacos y se expresa a niveles notables
fuera del hgado. Es responsable de la
eliminacin presistmica intestinal.

FASES DEL METABOLISMO

Reacciones de Fase I:
Anteriormente conocida como fase de oxidacin, por el
fenmeno redox, siendo los frmacos catalizados por enzimas
oxidasas de funcin mixta generalmente; sin embargo, existen
otras posibles transformaciones, como la hidrlisis y la reduccin,
que pueden presentarse en este momento, pudiendo
comprenderse mejor esta etapa como una fase de cambio de
grupos funcionales (eliminndolos o exponindolos), con
alteraciones menores del peso molecular de la sustancia original.
En general, se da lugar en esta fase a metabolitos ms polares,
que pueden o no tener menor actividad que el precursor. Entre
las reacciones de fase I ms frecuentes se encuentran:
Dealquilacin, Hidroxilacin, N - Oxidacin, S - Oxidacin,
Deaminacin, Hidrlisis y Reduccin.

 Reacciones de Fase II: O de conjugacin, se produce la

unin covalente de un frmaco (o un metabolito generado
de fase I) con sustancias ms polares, siendo la ms
comn la unin con cido glucurnico. Los metabolitos
obtenidos son altamente polares y rara vez presentan
actividad farmacolgica.
Estas acciones pueden o no ocurrir para un frmaco dado,
pero cuando se presentan ambas el metabolito obtenido
es sumamente soluble en comparacin con la molcula
original y se excreta generalmente por va urinaria. Aparte
de la glucuronidacin, hay otras sustancias que pueden
conjugarse con drogas o con sus metabolitos, como lo son
el sulfato, la glicina y el acetato.

 En el contexto de la proteccin del organismo contra

xenobiticos, hay ciertos fenmenos de transporte
que actan en concierto con las fases metablicas
que se han descrito. As, en clulas como los
enterocitos existen bombas de eflujo que reducen la
carga intracelular de txicos (o sus metabolitos) y/o
reducen la entrada de sustancias txicas y este tipo
de proceso se ha llamado a veces metabolismo de
fase III, aunque no entraa cambios qumicos de las
drogas. En el mismo contexto, la eliminacin directa
de
los
xenobiticos
ha
sido
denominada
metabolismo de fase 0.

 LUGARES DEL METABOLISMO DE FRMACOS

El hgado es el principal rgano para la biotransformacin
de los frmacos, pero tambin puede darse el metabolismo
en otros niveles (plasma, estmago, intestino, pulmn,
cerebro, etc.). Dado que los frmacos administrados por va
oral deben pasar primero por la circulacin portal no es
imposible que los mismos sufran cierto grado de
metabolismo antes de pasar a la circulacin sistmica, en lo
que se conoce como Efecto de Primer Paso Heptico; este
fenmeno
conlleva
a
una
disminucin
de
la
biodisponibilidad de los frmacos y forma parte de un
conjunto de procesos que se denominan en su conjunto
como
procesos
de
eliminacin
presistmica
(el
metabolismointestinal tambin contribuye a este proceso).

FACTORES QUE AFECTAN EL

METABOLISMO DE LOS FRMACOS
Edad: Los recin nacidos tienen sistemas enzimticos
inmaduros y los ancianos tienen sistemas enzimticos
en degeneracin, lo que favorece la aparicin de
toxicidad con aquellos frmacos cuya eliminacin sea
bsicamente heptica (o prdida de efecto si el
metabolismo heptico lleva a bioactivacin).
Diferencias genticas: Por la variedad gentica, misma
que incluye la presentacin de distintos patrones
enzimticos en individuos por dems normales. Los
siguientes son solo algunos ejemplos de esta
variabilidad:

 Acetilacin: La existencia de dos sub - poblaciones, de

acetiladores rpidos y de acetiladores lentos,
dependiendo esta ltima de una baja actividad de N acetiltransferasa heptica. Los acetiladores lentos son ms
sensibles a las manifestaciones txicas de algunas drogas,
como por ejemplo la neuritis perifrica con la isoniacida, un
frmaco utilizado para el tratamiento de la tuberculosis (en
los acetiladores rpidos la respuesta teraputica a la
isoniacida pudiera ser menor que en los lentos).
Hidrlisis: Un ejemplo de esta variacin es la deficiencia de
pseudo - colinesterasa plasmtica, que causa un efecto
ms prolongado de drogas como la succinilcolina (bloqueo
neuromuscular extremo con la posibilidad de parlisis
respiratoria importante).

 Dficit enzimtico:
Glucosa - 6 - fosfato deshidrogenasa: Esta enzima
mantiene la integridad del citoesqueleto y su actividad
es baja en 10 % de la poblacin negra, por lo que
puede haber anemia hemoltica con el uso de ciertas
drogas con actividad oxidativa (cloroquina, aspirina,
vitamina K, etc.).
Glutatin Sintetasa: La deficiencia de esta enzima es
ms rara que la de Glucosa - 6 - fosfato
deshidrogenasa, pero tambin sensibiliza a los
pacientes ante el efecto de drogas oxidantes, por lo
que la toxicidad de agentes como el acetaminofn
puede aumentar.

 Sexo: Ej. en ciertas condiciones fisiolgicas, como el

embarazo o ciertas fases del ciclo menstrual.
Enfermedades: Las enfermedades hepticas pueden
afectar de manera importante el metabolismo de los
frmacos, aumentando la toxicidad de los mismos o
produciendo ineficacia teraputica si el frmaco
administrado requiere del metabolismo heptico para su
bioactivacin.
Dieta: Puede haber alimentos que puedan ocasionar
cambios en el metabolismo, aunque frecuentemente los
mismos no suelen ser tan importantes. Un ejemplo es la
la induccin enzimtica que se le atribuye al consumo
frecuente de alimentos asados a la brasa, (as como a la
exposicin al humo producido durante el proceso).

 Alteraciones Enzimticas:
La inhibicin es el proceso por el cual una droga
disminuye el nivel normal de actividad de una enzima,
por un proceso que puede ser competitivo o no
competitivo, usualmente se manifiesta de inmediato
(tambin suele terminar de inmediato al depurarse el
inhibidor).
La induccin, es el proceso por el cual una droga
aumenta la produccin de enzimas, involucra nueva
sntesis de protenas y suele durar varias semanas; la
produccin de enzimas tiende a disminuir una vez que el
inductor se depura, pero los niveles enzimticos pueden
tardar semanas en volver a la normalidad.
Un sustrato es una droga o compuesto capaz de ser
blanco metablico de una enzima.

 Con estas posibles interacciones, pueden

presentarse seis distintas situaciones clnicas:
Inhibidor Aadido a un Sustrato: Usualmente
aumenta el nivel srico y la posible toxicidad del
sustrato o droga original
Sustrato aadido a un Inhibidor: Reverso del
primero, implicando que el sustrato alcanzar mayor
nivel srico que el esperado, con posible toxicidad .
Inductor Aadido a un Sustrato: Disminucin del
nivel srico y menor eficacia del sustrato;
Sustrato Aadido a un Inductor: Disminucin de la
eficacia esperada por menor nivel srico del
sustrato;

 Remocin de un Inductor (Reversin de Induccin

Enzimtica): El equilibrio obtenido por la coadministracin crnica de un sustrato y un inductor se
rompe al descontinuar este ltimo, por lo que los niveles
sricos y la toxicidad del sustrato tienden a aumentar. El
efecto clnico obtenido en cada uno de los seis patrones
es el opuesto si el sustrato involucrado es una pro droga.
Remocin de un Inhibidor (Reversin de Inhibicin
Enzimtica): La co - administracin crnica de un
sustrato y un inhibidor permite lograr un equilibrio, que
al romperse por descontinuacin del inhibidor disminuye
los niveles sricos del sustrato y, por ende, su eficacia
clnica;

 Lo siguientes son ejemplos de medicamentos y/u

otros factores que alteran la actividad enzimtica
Induccin
Tabaquismo
Alcoholismo crnico
DDT
Fenobarbital
Carbamacepina
Fenitona
Primidona
Rifampicina

Inhibicin
Intoxicacin aguda por alcohol
Cloranfenicol
Metronidazol
Alopurinol
Valproato
Macrlidos
El Grapefruit (jugo o fruta entera) disminuye
la expresin de la isoforma CYP3A4 del
citocromo P450

 Luego de la administracin de una droga, la misma se

distribuye en todos los compartimientos o tejidos del
organismo que sea fsicamente capaz de penetrar, lo cual
logra en un tiempo determinado conocido como Fase de
Distribucin,
que generalmente es bastante rpido.
Normalmente, esta fase no es muy importante en la
farmacocintica clnica, pero determina la accin de ciertos
frmacos. Por ejemplo, el tiopental utilizada para induccin
de la anestesia, con un inicio de accin muy rpido, pues
pasa rpidamente a rganos muy irrigados, como el
encfalo; sin embargo, esta accin es fugaz, porque la
droga pasa luego a compartimientos menos irrigados, por
los que tiene mayor afinidad. Este proceso de remocin de
una droga del tejido al que se haba distribuido
primariamente (ms irrigado), para pasar a otros de menor
irrigacin pero mayor afinidad se conoce como
Redistribucin.

EXCRECION
Proceso de remocin del frmaco y/o de sus
metabolitos desde el organismo hacia el exterior, sin
embargo, en el contexto de la eliminacin de
frmacos, la excrecin de frmacos se definira solo
como el proceso de remocin del frmaco inalterado,
toda vez que una droga cualquiera tambin puede
considerarse como eliminada si se ha convertido en
una
molcula
diferente
por
medio
de
la
biotransformacin.
La excrecin puede darse por diversas vas, incluyendo
la renal, la heptica, la pulmonar, etc., de las cuales es
la primera, con mucho, la ms importante.

 Independientemente de la va, la excrecin se

produce con mayor facilidad cuando se trata
de sustancias polares, por lo que, en la
mayora de los casos de eliminacin de
frmacos liposolubles, lo comn es excretar los
metabolitos,
antes
que
las
sustancias
originales. Al proceso de eliminar (por
cualquier medio) una droga de un volumen
dado de plasma, se le conoce como
Depuracin y se estudia luego con ms detalle.

EXCRECIN RENAL
Es la va de eliminacin ms
importante despus de la va heptica
(metabolismo).
Incluye
procesos
positivos y negativos propios de la
fisiologa normal del rin, cuya suma
algebraica genera la eliminacin renal
neta:

 1) Filtracin: Los capilares renales estn diseados

especialmente para este proceso, por presentar
mltiples poros que permiten el paso libre y rpido
de toda sustancia cuyo peso molecular no exceda
69.000 Dalton; esto implica que, en condiciones
normales, las sustancias que estn unidas a
protenas plasmticas no pasarn al filtrado
glomerular. Es un proceso pasivo, dirigido por el
gradiente de concentracin y por la diferencia de
presin hidrosttica entre la circulacin y el
contenido glomerular. En adultos normales, se filtran
alrededor de 130 ml de plasma por minuto por lo
que se tendr la posibilidad de eliminar la droga
presente en ese volumen de lquido.

2. Secrecin Tubular: Aunque el proceso de

filtracin es altamente eficaz, pueden quedar
remanentes importantes de muchas sustancias que
no pasen al contenido luminal de la va urinaria. En
este caso, hay la posibilidad de que se de un
proceso de difusin pasiva de sustancias desde la
arteriola eferente hacia el tbulo renal, proceso
que, sin embargo, resulta de poca eficiencia. No
obstante, existe otro proceso, en este caso activo,
que permite la eliminacin de sustancias, gracias a
la intervencin de transportadores ms o menos
especficos, que pueden ocuparse por sustancias
diferentes. Existen dos tipos generales de
transportadores, para aniones o para cationes
orgnicos. Estos transportadores son sensibles a
saturacin y competicin.

3. Reabsorcin: Independientemente del

proceso que lleve una sustancia a la luz
tubular,
la
misma
puede
pasar
nuevamente a la circulacin, mediante un
proceso pasivo de difusin que sigue los
mismos
principios
que
se
han
desarrollado en otros apartados. Entre
otros factores, son importantes de
destacar la liposolubilidad y el estado de
ionizacin de las sustancias. El estado de
ionizacin
puede
depender
primordialmente de la diferencia de pH
entre la orina y el plasma.

 Cuando el pH de la orina es relativamente bajo, los

cidos orgnicos predominarn en su forma protonada,
menos cargada y por tanto ms liposoluble, por lo que
tendern a ser reabsorbidos, pasando al plasma, en el
cual el pH relativamente alcalino, permitir su ionizacin
y secuestro; por otra parte, si el pH de la orina es
relativamente alcalino, los cidos orgnicos tendern a
ceder su(s) protn(es) al medio, por lo que adquirirn
una carga elctrica que dificultar su difusin, siendo
entonces difcilmente reabsorbidos. Las bases dbiles
sufren el reverso del proceso descrito. Esta dependencia
de la reabsorcin respecto al pH es usada en el
tratamiento de intoxicaciones por sustancias ionizables,
ya que al manipular el pH urinario puede lograrse una
mayor o menor excrecin de esos qumicos.

Cuando la funcin de filtracin renal est

comprometida, se puede recurrir al uso de
medios artificiales de eliminacin de frmacos
(y/o sustancias de desecho del organismo),
incluyendo los procesos de hemodilisis y
dilisis peritoneal. Ciertamente la mayor parte
de los frmacos depende bsicamente de vas
de eliminacin no renales, pero no es menos
cierto que en al menos una cuarta parte de los
casos la fraccin de eliminacin por excrecin
renal es semejante o incluso mayor que la
fraccin que se elimina por metabolismo.

EXCRECIN HEPTICA O BILIAR

Sigue en importancia a la excrecin renal. La
excrecin se produce por paso del frmaco a la
bilis y, por ende, al contenido fecal definitivo,
por diversos procesos de transporte. En lugar
de eliminarse, las sustancias as llevadas a la
luz intestinal pueden llegar a ser reabsorbidas
desde la mucosa, en el proceso de circulacin
enteroheptica. En realidad, la mayor parte de
los metabolitos generados por
biotransformacin heptica se liberan a la
sangre, desde la cual se eliminan gracias a la
excrecin renal.

OTRAS VAS DE EXCRECIN

Otras vas, de menor importancia, incluyen la salival, la
gastrointestinal (desde la mucosa del tracto hacia la
luz), la cutnea, la lagrimal y al genital. Son de baja
importancia como procesos de eliminacin, aunque en
algunos casos, como con la excrecin salival, puede
utilizarse para mediciones de niveles del frmaco que
pueden tener buena correlacin con los niveles
plasmticos.
En el caso de la eliminacin cutnea se incluye no solo
la piel sino tambin las uas y el pelo, lo que tiene valor
toxicolgico (acumulacin tiempo - dependiente de
txicos) y valor teraputico (acumulacin de ciertos
frmacos, como los antimicticos).

 Especial mencin merece la eliminacin lctea

pues la cantidad de droga excretada por esa
va, puede ser suficiente para generar un
efecto farmacolgico en el lactante, aunque la
cantidad de droga es usualmente bastante
pequea.
La va respiratoria de excrecin es importante
solamente en el caso de la anestesia
inhalatoria, puesto que los frmacos terminan
siendo eliminados por la misma va de
administracin; en este caso, la cintica de
eliminacin depender bsicamente de las
diferencias de presin parcial del frmaco
entre entre la circulacin y el ambiente.