UNIVERSIDAD TECNOLGICA

EQUINOCCIAL
FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS
EUGENIO ESPEJO
FARMACOLOGA I
Antonio Cern Caicedo

Metabolismo de los
frmacos Fase I
Reaccin Oxido reduccin, sistemas microsomales y
extramicrosomales.

Concepto y caractersticas generales

.
frmacos penetran en el
organismo, la mayora de
ellos son transformados
parcial o totalmente en otras
sustancias.

Las enzimas se encuentran

fundamentalmente en el
hgado, aunque tambin en
rin, pulmn, intestino,
glndulas suprarrenales y
otros tejidos, as como en la
propia luz intestinal
(mediante accin bacteriana)

Existe una minora de

frmacos que no sufren
transformacin alguna y son
excretados sin modificar.

La fase II reacciones de
conjugacin en las que el
frmaco o Metabolitos de la
fase I se acopla al sustrato
endgeno.

Las reacciones de fase I o de

funcionalizacin consisten en
reacciones de oxidacin y
reduccin, que alteran o crean
nuevos grupos funcionales, as
como reacciones de hidrlisis,
que rompen enlaces esteres y
amidas liberando tambin
nuevos grupos funcionales.

dos fases.

En el proceso de metabolizacin puede considerarse

Fase I

conversin
de un
producto
activo en
otro activo,
pero cuya
actividad
resulta
txica.

inactivacin

cambios
produce en
general un
aumento en
la polaridad
de la
molcula

conversin de un
producto activo en
otro tambin activo,
cuya actividad
aprovechable con
fines teraputicos
puede ser
cualitativamente
similar o distinta de
la del frmaco
original

conversin de
un producto
inactivo en
otro activo, en
cuyo caso el
producto
original se
denomina
profrmaco

Una molcula determinada puede ser

transformada simultneamente en
varios sitios o bien sufrir diversas
transformaciones en sucesivos pasos a
travs del hgado.

es frecuente que un frmaco origine

un nmero elevado de Metabolitos;
unos pueden ser inactivos, otros
activos

La variedad de Metabolitos y la
concentracin de cada uno de ellos
dependern de la dotacin enzimtica
de cada individuo.

Sistema oxidativo del microsoma heptico:

sistema de monooxigenasas u oxidasas
de funcin mixta

Funcionamiento

Este sistema es, con mucho, el ms utilizado en el

metabolismo de frmacos, tanto por la variedad de
reacciones oxidativas a que da lugar como por el nmero de
frmacos que lo utilizan

Se encuentra en la fraccin
microsmica del hgado, que
corresponde a las membranas que
conforman el retculo
endoplsmico liso; por lo que
para llegar hasta estas
membranas e interactuar con los
elementos que en ellas asientan,
los frmacos deben tener cierto
grado de lipofilia.

Las enzimas que intervienen son

oxigenasas que se encuentran
adosadas a la estructura
membranosa del retculo.

Utilizan una molcula de O2, pero

slo emplearn un tomo para la
oxidacin del sustrato (por ello se
denominan monooxigenasas),
mientras que el otro ser reducido
para formar agua (por ello se
designan oxidasas mixtas),

Las actividades del sistema

monooxigenasa requieren la
integridad de un flujo de
electrones que es canalizado por
la NADPH-citocromo P-450reductasa desde el NADPH hasta
un complejo formado por el
sustrato o frmaco con una
hemoprotena denominada
citocromo P-450

En ocasiones, los electrones son

cedidos por el NADH mediante la
actividad de la NADH-citocromo
b5-reductasa que transfiere el
NADH al citocromo b5.

El frmaco en forma reducida se une:

en primer lugar, al citocromo P-450 oxidado

(Fe3+);
2. posteriormente, el citocromo P-450 es reducido
por la reductasa a citocromo P-450-Fe2+
3. el complejo frmaco-citocromo P-450 reducido
interacta con el O2 molecular para formar un
complejo terciario, el oxicitocromo P-450 (O2-P450- Fe2+-FH);
4. dicho complejo puede disociarse, dando lugar a
un anin perxido (O2), regenerndose la
hemoprotena frrica, citocromo P-450-Fe3+FH.
1.

Adems, el complejo recibe un segundo electrn para formar

sucesivamente otros complejos, de modo que en definitiva un
tomo de oxgeno es transferido al sustrato para oxidarlo y el
otro reacciona con dos protones para formar H2O; el sustrato
oxidado queda liberado y el citocromo P-450 se regenera en
forma frrica.

Formas de citocromos P-450

Citocromo P-450 se denomina a un grupo de

hemoprotenas que, al combinarse con el monxido de

carbono en su estado reducido, forma un complejo que
absorbe la luz a 450 nm. En su mayor parte son
monooxigenasas.
Casi todos los tejidos de mamferos,

especialmente el hgado e intestino delgado,

poseen uno o ms de estos citocromos que se
localizan en varias organelas, aunque
principalmente lo hacen en el retculo
endoplsmico y en las mitocondrias

Algunas de las formas de citocromo

P-450 son especficas de un
determinado sustrato, la mayora de
ellas y en particular las del retculo
citoplsmico catalizan gran nmero
de reacciones metablicas a la vez.

Los metabolitos producidos por los

citocromos P-450 tienen mayor
toxicidad, por lo que habr que
considerar la potencia relativa de su
poder detoxificador frente a su
capacidad de generar compuestos
txicos, potencia que ser factor
determinante de su potencial
toxicidad.

Estas monooxigenasas representan,

una primera lnea de defensa contra
las sustancias, potencialmente
txicas, a las que, al incrementar su
hidrofilia, facilitan su excrecin.

Un mismo sustrato puede ser

metabolizado por ms una de estas
formas.

Los citocromos P-450 participan en el

metabolismo de los esteroides, los
eicosanoides, los cidos grasos, los
hidroperxidos lipdicos, los
retinoides y la acetona.

Las que
fundamentalmente
metabolizan sustancias
xenobiticas.
La mayora de los
procesos metablicos de
los frmacos utilizan
slo unas pocas formas
de citocromo P-450:
CYP2D6 y CYP3A4 las
ms usadas; de hecho,
el CYP3A4 representa el
60 % del total de
citocromo P-450.

Las involucradas en la
sntesis de esteroides y
cidos biliares

Las
familias de
citocromo
P-450 se
dividen en
dos tipos:

Regulacin de la expresin de citocromos P-450

Puesto que existen mltiples formas de

citocromo P-450, existen tambin muy

diversos mecanismos de regulacin:
1. Acta a la altura de la transcripcin de la
protena.
2. Algunas formas se expresan en el individuo
de manera constitucional, pero otras lo
hacen de acuerdo con el sexo o el tejido en
que se encuentran, o segn la fase de
desarrollo, y finalmente la transcripcin de
algunos puede ser provocada por otras
sustancias qumicas ,frmacos, hormonas
o productos ambientales.

Reacciones oxidativas
Hidroxilacin de
cadenas laterales
alifticas; el
producto formado
es un alcohol que
posteriormente
podr convertirse
en aldehdo.

Epoxidacin:
adicin enzimtica
de oxgeno a travs
de un doble enlace.

Oxidacin e
hidroxilacin de
aminas

Hidroxilacin de un
anillo aromtico

Reaccion
es
oxidativa
s

Desalquilacin
oxidativa de grupos
alquilos asociados a
grupos N, O y S; se
suprimen radicales
alquilo, que se
convierten en sus
respectivos
aldehdos.

Desaminacin
oxidativa: el O
sustituye a un
grupo NH2

Desulfuracin:
sustitucin de S por
O

Formacin de
sulfxidos:
introduccin de O
en un radical
tioter

Oxidaciones
extramicrosmicas
Se producen intracelularmente, por lo general en las

mitocondrias.
a) Alcohol y aldehdo-deshidrogenasas: son enzimas poco
especficas que oxidan diversos alcoholes y aldehdos, por
ejemplo, el alcohol etlico, los aldehdos formados tras la
accin de la monoaminooxidasa sobre las aminas bigenas.
Su coenzima es la NAD.
b) Oxidacin de purinas: a este grupo pertenecen la

xantinooxidas y otras oxidasas que oxidan purinas

metiladas.

c) Monoaminooxidasas (MAO): son flavoprotenas

mitocondriales entre las que destacan las que oxidan la

noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas bigenas

d) Deshalogenacin.

Reducciones
Se llevan a cabo en la fraccin microsmica heptica, en

otros tejidos y en las bacterias intestinales.

a) La nitrorreduccin en el hgado puede realizarse

mediante, por lo menos, cuatro procesos enzimticos:

citocromo P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-reductasa,
xantinooxidasa y una reductasa no identificada.

La reaccin puede tener lugar en otros tejidos y en bacterias

intestinales. Ejemplos: cloranfenicol, niridazol, nitrobenceno

b) La azorreduccin acta sobre diversos colorantes azoicos,

entre los que destaca, por su importancia histrica, el

prontosil; su transformacin por azorreduccin produjo la
sulfanilamida, primera sulfamida:

 La azorreduccin se puede realizar en el microsoma

heptico, con intervencin del citocromo P-450 o sin ella, en

otros tejidos y en las bacterias intestinales.

Hidrlisis
Las reacciones de hidrlisis son producidas por hidrolasas

que se encuentran ampliamente distribuidas en el plasma y

los tejidos.
Segn el carcter del enlace hidrolizado pueden ser:
a) esterasas (enlace ster),
b) amidasas (enlace arnido),
c) glucosidasas (enlace glucosdico)
d) peptidasas (enlace peptdico: aminopeptidasa o

carboxipeptidasas).

La riqueza de distribucin de algunas de estas enzimas

influye en la rpida inactivacin de los compuestos que

posean estos enlaces; por ejemplo, la acetilcolina, pptidos
con funcin autacoide (cininas) o con otra funcin (metencefalina).