MITOCONDRIA

Clula animal

Clula vegetal

Altaman 1884 (Bioblasto)

Bendu
1897 (Mitocondria)

Mito = hilo
Condria = grnulo

20 MINUTOS

COMPOSICIN GENERAL

60% Protenas
40% Lpidos
-Fosfatidilcolina
-Fosfatidiletanolamina
-Fosfatidilinositol
-Colesterol
- Cardiolipina.
80% Protenas
20% Lpidos
- Colesterol
-Cardiolipina
Adenilato quinasa

FUNCIN MITOCONDRIAL

F1

Fo

TRANSPORTE LPIDOS

LANZADERA GLICEROL 3 - FOSFATO

REACCIONES ANAPLERTICAS

DNA MITOCONDRIAL

TRANSPORTE DE PROTENAS

Importe de protenas a la mitocondria

Transporte de protenas a la membrana o

al espacio mitocondrial

FISIN

FUSIN

Apoptosis

Producion celular de especies

reactivas del oxgeno
Oxidasas de funcin mixta: citocromos P-450

retculo endoplsmico
DNA
citoplasma
++(+)
peroxisoma Fe +(+)

Cu

mitocondria

membrana celular
bicapa lipdica
oxidasas
flavoprotenas
Metales de transicin

xantina oxidasa
hemoglobina
riboflavina
catecolaminas

Cadena
respiratria

lipoxigenasa
prostaglandina sintasa

Las mitocondrias usan el 96% del

oxigeno consumido y producen
radicales libres del oxgeno
El oxgeno consumido en las
mitocondrias est acoplado a la
produccin del 92% del ATP
usado en los mamferos.
Las mitocondrias producen
continuamente O2- y NO, dos
radicales libres.
Las mitocondrias son la fuente
intracelular mas importante de
O2-.

LA PRODUCCIN MITOCONDRIAL
DE RADICALES SUPERXIDO
O2-: KK(g2s)2(u2s)2(g2p)2(u2p)4(g2py)2(g2px)1
En todas las clulas aerbicas.
La produccin primaria de O2- da cuenta del 1 % del
consumo de oxgeno del corazn y el hgado de
rata.
Es alta en estado 4 (reposo) y baja en estado 3
(activo).
Mn-SOD especfica en la matriz mitocondrial

Produccin mitocondrial de anin superxido

Succinato

FAD
(Fe-S)3

O2
NADH+

FMN (Fe-S)6

UQ bT bK

c1 c aa3
H2O

O2

O2
O2

O2

LA PRODUCCIN BIOLGICA DE
XIDO NTRICO
Las xido ntrico sintasas (NOS) producen
NO a partir de arginina, NADPH2 y O2.
Arg + NADPH2 + O2 => Cit + H2O + NO
Hay tres NOS genmicas:
1:nNOS (neuronal)
2:iNOS (macrfagos)
3:eNOS (endotelio)

Alternative
Splicing CaM FMN FAD NADPH

LA PRODUCCIN
MITOCONDRIAL DE XIDO
NTRICO

mtNOS

La actividad de la mtNOS originalmente observada

en mitocondrias de hgado (Ghafourifar y

Richter, 1997; Giulivi y col. 1998), ha sido tambin
determinada en cerebro, corazn, rin, timo, y
msculo.
La mtNOS de hgado, secuenciada es nNOS
(Giulivi, 2002) con modificaciones posttraduccionales.
La produccin de NO da cuenta de aproximadamente
0.25 % del consumo de oxgeno de los rganos.
La mtNOS utiliza NADPH2, arginina y Ca2+ de la

Los radicales libres producidos

primariamente en sistemas biolgicos son
O2- y NO

O=O
Radical
superxido

N = O
Oxido ntrico

El descubrimiento de la superxido dimutasa

En 1969 McCord y Fridovich describieron la actividad
enzimtica de la superxido dismutasa (SOD):

2 O2- + 2 H+ => H2O2 + O2

La existencia de la enzima implicaba la existencia de su
sustrato, el radical anin superxido, en los seres vivos.
La idea fue revolucionaria y confirmatoria de la teora
de Gerschman que postulaba a los radicales libres del
oxgeno como el mecanismo molecular de la toxicidad
del oxgeno y la radiacin.

El dogma de Fridovich en biologa y patologa

La observacin inicial de una Cu,Zn-SOD
eritrocitos fue extendida a todos los citosoles
complementada con la descripcion de una Mn-SOD
las mitocondrias de las clulas aerobias (1970-1975).

en
y
en

En la misma poca, se estableci el dogma de

Fridovich acerca de la toxicidad del radical hidroxilo y
el papel protector de la SOD y la catalasa

O2 O2- H2O2 HO H2O

SOD
H2O2 + O2

Catalasa
H2O + O2

El concepto molecular de la toxicidad de los

radicales libres del oxgeno.
En 1975-1980 se elabor y acept un mecanismo
con participacin de Fe2+/3+ para la produccin
biolgica de radical hidroxilo (camino de
Fenton/Haber-Weiss):
1: O2- + Fe3+ O2 + Fe2+ (Haber-Weiss, 1934)
2: H2O2 + Fe2+ HO + HO- + Fe3+ (Fenton,1890)
Fe2+/3+

1 + 2:
O2- + H2O2 O2 + HO- + HO
La toxicidad biolgica del HO deriva de su capacidad
de abstraer hidrogeno de todas las especies qumicas

La produccin de radical hidroxilo es clave para

entender la toxicidad de las especies reactivas.
Fe2+/3+

O2- + H2O2 O2 + HO- + HO

O2- + NO ONOO- + H+ ONOOH
peroxinitrito

ac. peroxinitroso

ONOOH NO3H
ONOOH NO2 + HO
El HO reacciona con grupos =CH- de biomolculas
HO + =CH H2O + =C - (R = radical de carbono)

ESTRS OXIDATIVO
Estrs oxidativo como un in-balance
Un aumento de oxidantes o una disminucin de
antioxidantes llevan igualmente al estrs oxidativo
(Sies, 1984)

Estrs Nitrosativo
En analoga con el trmino estrs oxidativo, se denomina
estrs nitrosativo a la excesiva formacin del radical xido
ntrico (NO) y especies reactivas del nitrgeno (RNS) derivadas
del mismo.

OXIDANTES CELULARES
ESPECIES REACTIVAS DEL OXGENO Y DEL NITRGENO

ESPECIES REACTIVAS
DEL OXGENO (ROS)
O2-. : radical superxido
H2O2 : perxido de hidrgeno
HO : radical hidroxilo
ROO : radical peroxilo
ROOH: hidroperxido orgnico
1O : oxgeno singulete
2

ESPECIES REACTIVAS DEL

NITRGENO (RNS)
NO : xido ntrico
ONOO - : anin peroxinitrito
NO - : anin nitroxilo
NO2 : dixido de nitrgeno

Las denominaciones ROS y RNS enfatizan en el efecto biolgico

comn y descuidan la identidad qumica de los efectores.

ANTIOXIDANTES CELULARES
ENZIMAS
Origen gentico
Superxido dismutasa
Catalasa
Glutatin peroxidasa

Endgenos
Glutation

Exgenos
Vitamina E
Vitamina C
Carotenoides
Flavonoides

LA TRIADA O2-, NO Y ONOO- EN LA REGULACION,

LA PATOLOGIA Y EL ENVEJECIMIENTO
MITOCONDRIAL

O2-

NO

Producido en la autooxidacin de
componentes de la cadena
respiratoria. La mayor parte
(88 %) dismuta a H2O2.

Producido por la mtNOS

como regulador de
la
respiracin. Es mayormente
convertido en ONOO-.

ONOOPotente oxidante. Normalmente reducido por NADH2,

UQH2 y GSH. Cuando es producido en exceso (por
ejemplo, en isquemia/reperfusin o inflamacin) produce
nitracin de tirosinas y disfuncin mitocondrial. Su efecto
acumulativo contribuye al envejecimiento tisular.

Condiciones clnicas con participacin

de estrs oxidativo (1)
Dao inflamatorio/inmune:
Glomerulonefritis
Vasculitis
Artritis reumatoidea
Sindromes autoinmunes
Lupus
Isquemia-reperfusion:
Post-infarto de miocardio
Post-shock cerebrovascular
Transplante de rganos
Sobrecarga de hierro/cobre:
Hemocromatosis
Talasemia,

Shock sptico y similares

Sindrome de inflamacin
sistmica (SIRS)
Shock sptico
Falla multiorgnica (MOF)
Alcoholismo:
Hepatopata alcohlica
Miopata alcohlica
Neuropata alcohlica
Pulmn:
Hiperoxia
Toxicidad de paraquat y
bleomicina
Enfisema (ARDS, fumadores)

Sistema cardiovascular:
Aterosclerosis
Toxicidad de adriamicina
Enfermedad de Keshan (Se)
Sindrome metablico
Disfuncin endotelial
Rin:
Sindrome nefrtico
autoinmune
Nefrotoxicidad de Pb, Cd y
Hg
Hipertensin dependiente
del sistema reninaangiotensina

Cerebro - Sistema Nervioso

Central:
Hiperoxia
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Alzheimer
Esclerosis multiple
Ojos:
Cataratas
Fibroplasia retrolental
Degeneracin macular
Piel:
Irradiacin solar (porfiria)

Envejecimiento:
Envejecimiento normal y
acelerado (progeria y
deportistas)
Eritrocitos:
Toxicidad de Pb y
fenilhidrazina
Fotooxidacin
de
protoporfirinas
Malaria
Anemia de Fanconi

Tracto gastrointestinal:
Dao heptico por endotoxinas
Hepatotoxicidad de hidrocarburos
halogenados (Cl4C, halotano,
bromobenceno, etc)
Hepatopata alcohlica
Isquemia-reperfusin del
intestino
Dao por radiaciones:
Exposiciones accidentales
Radioterapia

MITOCONDRIAS DISFUNCIONALES
Se consideran mitocondrias disfuncionales a aquellas que
muestran diferencias estructurales o de actividad bioqumica con
las mitocondrias normales o funcionales. El criterio es
comparativo.
CARACTERISTICAS DE LAS MITOCONDRIAS
ACOPLADAS O FUNCIONALES

Bajo consumo de O2 en estado 4.

Alto consumo de O2 en estado 3.

Control respiratorio de 3 a 7 con succinato y de 4 a
10 con malato-glutamato.

Relacin ADP/O de 1.7-1.9 con succinato y 2.7-2.9

con malato-glutamato.

MITOCONDRIAS DISFUNCIONALES EN
EL ENVEJECIMIENTO

Disminucin del consumo de O2

Aumento del consumo de O2
Control respiratorio
disminuido
Ca2+
Aumento en la produccin
O2 de O2- y de H2O2
Potencial de membrana
disminuido

H+

H
Ca2+
+

Estrs
oxidativo

+
p

Ca2+

Ca2+
O2

O2 -

+
p

MITOCONDRIAS DISFUNCIONALES EN
EL ENVEJECIMIENTO
La disminucin del consumo de O2 , de 30-50 %, se asocia a
actividades selectivamente disminuidas, tambin 30-50 %, de los
complejos I (NADH-ubiquinona reductasa) y IV (citocromo
oxidasa).
Las actividades
enzimticas
disminudas
correlacionan
con
indicadores
de
coordinacin
neuromuscular
y
actividad
exploratoria.

Inhibicin en el envejecimiento
2 H+

2 H+

UQH2

e-

UQ

II

2 H+

Succinate

NADH

e- eb
III

2 H+

c
e-

Cu
Fe

IV
2 H+

O2
H2O

MITOCONDRIAS DISFUNCIONALES EN
EL ENVEJECIMIENTO

Tamao y espacio matricial aumentado

Fragilidad aumentada

H+

H
Ca2+
+

Acumulacin de productos
de oxidacin: ROOH,
TBARS, y 8-HO-dG

Ca2+
O2 -

Estrs
oxidativo

- +
p

Ca2+

Ca2+
O2

O2 -

+
p

LAS MITOCONDRIAS DISFUNCIONALES

SEALAN PARA LA DIGESTIN
LISOSOMAL Y LA APOPTOSIS

Cyt c
Ca2+
O2-

Cyt c
Ca2+
O2 -

No siempre la produccin celular de

O2- y NO es perjudicial
(por lo menos para el husped
vertebrado; hay dudas desde el
punto de vista de las bacterias)

Produccin de O2-, NO y ONOOpor clulas inmunocompetentes

Neutrfilos

H2O2 + ClHOCl

H2O2
NO
NOS

O2-

O2