UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE MORFOLOGA HUMANA

GENTICA MDICA

ETAPAS

DIFERENCIACIN
SEXUAL

Anormalidades en cualquier etapa: desordenes del desarrollo sexual

DIFERENCIACIN
CROMOSMICA O GENTICA
Inicia con fecundacin
Cariotipo : 46 cromosomas
22 pares cromosomas autosmicos
1 par cromosomas sexuales XX o XY

PROGENITORES

MEIOSIS
GAMETOS

50%

50%

/ PHOG = ESTATURA BAJA

DISTROFIA MUSCULAR DE
DUCHEME

ALFA TALASEMIA

Retraso mental y macroorquidia

GPD
Deutran
Protan
Hemofilia A

RECEPTOR DE INTERLECUCINA 9

Presencia del cromosoma Y normal determina desarrollo

de testculos (46,XY, 47XXY y 48XXXY)
La diferenciacin testicular es complejo, implica
participacin de genes presente en:

Cromosoma Y, Cromosoma X y Cromosomas

CROMOSOMA

SRY Gen testculo determinante

Localizacin :Yp11.3
1kb, no
contiene intrones
Marco de lectura abierto de 614
pb
Codifica una protena HMG con
240 aa y tres regiones
dominio central de unin al
DNA
Reconoce secuencia AACAAAG
Dianas:
Gen HAM (hormona
antimulleriana)
Gen aromatasa p450

MECANISMOS DE DIFERENCIACIN
SEXUAL
Accin directa del SRY
Unin ADN dobla en 80 grados
Doblez dejara exponer ciertas secuencias
facilita
interaccin protenas

SRY

CRESTA
GENITAL

FACTOR
QUIMIOTACTICO

MIGRACIN DE
CLULAS
MESONEFRICAS

Clulas de
epitelio

GONADA

CONVIERTE

CELULAS
SERTOLI

Existe una estricta correlacin

entre
-presencia de SRY,
-la migracin de clulas
mesonefrica y
- la formacin de cordones
testiculares
-Las clulas mesonefrica son
criticas para la formacin de
cordones testiculares

CROMOSOMA X
Gen DAX 1

Localizacin: Xp21.3

Extremo NH2: Dominio de unin

al ADN
Dominio de unin al ligando

Accin: antagonista al SRY

Sndrome Kallman
Protena dedos de Zinc
DAX -1

Dosis sexual reversa

Hiperplasia adrenal congnita
Distrofia muscular de Duchume

Codifica un miembro de la
familia de receptores
hormonales nucleares de
470 aa

Kb, con 2 exones

Promotor contiene un lugar de
unin para SF-1, que enlaza a
los Factores de transcripcin

Regin seudoautosmica

Permite el desarrollo del ovario

Mutaciones :

Hipogonadismo
Hipoplasia renal

Centro inactivacin X
Gen Protena ribosmica S4

GEN DAX1

Fenotipo sexual reverso en humanos cuando existen dos copias

de DAX1
DAX1 (en el cromosoma X) + SRY (en el cromosma Y) produce
testiculos
DAX1 sin SRY (otro DAX1 est inactivoen el cromosoma X) produces
ovarios.
Dos copias activas de DAX1 (en un cromosma X activo) + SRY (en el
cromosoma Y) conduce a la pobre formacin de la gonada.

Genes autosmicos

CROMOSOMAS
necesarios
para el desarrollo del testculos
AUTOSMICOS

WT1: 11p13
Gen tumor supresor involucrado en desarrollo renal y gonadal
codifica a una protena que acta como regulador transcripcional
Se expresa en etapa temprana en la cresta urogenital
En adulto se expresa en clulas de Sertoli y clulas foliculares
Mutaciones: Insuficiencia renal, anomalas gonadales y genitales
SF-1: 9p33 ( factor esteroidgeno- 1)
Se expresa en testculos y ovarios
Codifica una protena receptora nuclear esteroidognicas
Involucrado en desarrollo adrenal y gonadal: regulacin de genes
involucrados en esteroidogenesis en sntesis de testosterona (en
la clula Leydig)
En clulas de sertoli Regula la expresin de HAM
Deficiencia: no desarrollo de gonadas,

SOX9: 17q24-25
Codifica protena semejantes a SRY de 509 aa, con dominio de unin al DNA
Expresin en gnada bipotencial: expresin persiste en las clulas Sertoli
Mutaciones: malformaciones esqueltica, hipogonadismo

Mecanismo:

La sinergia de Sox9 y Sf1

para activar la expresin del
gen de la AMH. (A) La unin
de Sox9 al promotor AMH
inicia la transcripcin del
gen de la AMH en las
clulas de Sertoli.
(B) Despus de la unin de
Sox9, la expresin de la
AMH es estimulada por la
unin de SF1 y WT-1. AMH
se crea las posicin de SF1
en su sitio de unin del
ADN, y WT-1 se une a la
protena Sf1.
(C) Gata (un factor de
transcripcin comunes a
muchos tipos de clulas)
regula la sobreexpresin
AMH.

Ni Sf1 ni Gata puede funcionar si Sox9

Wnt4:
Es un gen que puede ser critico para la
determinacin del ovario
Se expresa en la cresta genital en etapa bipotencial
Se expresa en gonadas XX, y no en gonadas XY
En ratones transgnicos sin Wnt4 no se desarrollan
los ovarios
Modelo
posible.
SRY compite con DAX1 para activar
o reprimir al gen SF1.

Si el cromosoma X e Y est presente, el SRY

es favorecido, y activa SF1
Si hay 2 copias de DAX1 en el cromosoma X (o si est
en el cromosoma Y ), el gen SF1 no se activara.
La protena SF1 activa al gen SOX9 , e induce el desarrollo de los
cordones sexuales en clulas de Sertoli de los testiculos, y tambin
puede reprimir aWNT4.
WNT4 por lo contrario causa la diferenciaqcin de la gonada en ovario
La mayora de los genes activados por WNT4 y SOX9 no han sido
identificados, y los mecanismos por los que el SRY y DAX1 funcionan

DIFERENCIACION GONADAL
Clulas
germinales
primordiales

Coexistencia: cond. Wolf

cond.
Mller

migran
Primordio gonadal

Foliculognesis:
Fragmentacin de
cordones epiteliales
Ovocito cubierto por
epitelio y lamina
delgada
Formacin de tecas
18-22 S max ovocitos

XX
Indiferenciada
s ms tiempo
13 ava S.

Las CGP son

rodeadas por clulas
de Sertoli
Clulas mioides

Molculas involucradas en la
determinacin y diferenciacin
sexual

DIFERENCIACIN FENOTIPICA MASCULINA

DOS POBLACIONES CELULARES :

FUNCIN ENDOCRINA

19p13.3

12q13
recep.
AMH

Clulas soporte que derivan

epitelio celmico cresta gonadal
Sertoli =
Clulas productoras esteroides:
Leydig =
Clulas germinales primordiales:
no esenciales
Clulas de tejido conjuntivo: mioides y
endoteliales vasos

REGULACIN DE ACTIVIDAD DE CLULAS LEYDIG

PARA FORMACIN DE TESTOSTERONA

Testosterona

MECANISMO DE ACCION DE TESTOSTERONA

DIFERNCIACIN Y
CRECIMIENTO DE CELULAS

Receptor andrgeno

Cascada de genes implicados en la diferenciacin gonadal y genital masculina

durante la vida fetal.

En el cromosoma 2 se localiza el gen del receptor de la LH, en el cromosoma 15 el gen de CYP11A

(P450scc), en el cromosoma 8 el gen de StAR, en el cromosoma 1 el gen de la 3-HSD tipo II, en el
cromosoma 10 el gen CYP17, en el cromosoma 9 el gen de la 17-HSD tipo III, en el cromosoma 19 el
gen de MIF, en el cromosoma 12 el gen del receptor de MIF, en el cromosoma 2 el gen de 5-reductasa
tipo 2 y en el cromosoma X el gen del receptor de andrgenos

DIFERENCIACIN FENOTIPICA FEMENINA

Cuatro tipos celulares participan
en la diferenciacin gonadal

Clulas soporte que derivan epitelio

celmico cresta gonadal Granulosa =
Clulas productoras esteroides:Teca =
Clulas de tejido conjuntivo: mioides y
endoteliales vasos
Clulas germinales primordiales:
esenciales = ovario

Cascada principal de la formacin del

fenotipo sexual en mamferos

Experimentan
apoptosis

AMH
Gen en cromosoma 19p13.3
Codifica protena de 560 aas cuyo dominio
carboxilo muestra homologa con factor
transformador del crecimiento
Secretada por clulas de sertoli fetales y
posnatales hasta los 8- 10 aos de edad
Receptor de AMH cromosoma 12q13

ANOMALIAS DEL SEXO CROMOSMICO

Sndrome de Klinefelter
47XXY
Non disjunction
Incidencia 1:1000 hombres
Manifestaciones clnicas:
Testculos pequeos
(<3cm y firmes)
Infertilidad (hipogonadismo primario),
Ginecomastia
Eunucoidismo
Desordenes
de
personalidad
o
dificultades de aprendizaje, venas
varicosas
Azoospermia
>LH y FSH

Sndrome de Turner

1 : 5000 mujeres

Cariotipo
50% 45X
25% 45XX/45X
25% anormalidades estructurales;
isocromosomos, fragmentos del X, anillos

99% de fetos 45X no sobreviven a partir de 28 semanas,

15% de abortos en el primer trimestre tienen 45X

Caractersticas
fenotipo femenino- infantilismo sexual
estras gonadales bilaterales
Existe una tcnica que permite
amenorrea primaria
determinar el sexo cromosmico
estatura baja
anormalidades congnitas

CROMATINA SEXUAL X
cmo es posible que la distinta dosis de los genes en el cromosoma X no provoque
problemas en alguno de los sexos?
Inactivacin del cromosoma X
(1949) observacin de los corpsculos Barr
(1959) los corpsculos Barr corresponden a X inactivo
n de corpsculos Barr = Xn - 1 X activo
(1961) Mary Lyon: en hembras hay una compensacin de la dosis por inactivacin
de 1 cromosoma X al azar en fases tempranas del desarrollo embrionario. Una vez
inactivado un cromosoma X, permanece inactivo en las siguientes generaciones.
Las mujeres son mosicos
para el cromosoma X

CONSECUENCIAS GENTICAS PRINCIPALES DE

LA HIPTESIS DE MARY LYON
COMPENSACIN DE DOSIS: Produccin de productos determinados por
gens en cromosoma X igual en ambos sexos
MOSAICISMOS
Aproximadamente el
50 % inactiva: XA Xa
Aproximadamente el
50 % inactiva: XA Xa

Displasia ectodrmica anhidrtica:

Dficit en el desarrollo de las
glndulas sudorparas de la piel
Piel que carece de
glndulas sudorparas
normales (inactivado el
cromosoma X con el
gen normal).

Piel normal (inactivado el

cromosoma X que lleva el
gen mutante)

GRAN VARIABILIDAD FENOTIPICA DE LAS MUJERES

HETEROCIGOTAS
Experimentos con lneas celulares de fibroblastos de mujeres heterocigotas para la G6PDH

MECANISMO DE LIONIZACIN
*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO TRANSCRIPTOESPECFICO

Tres etapas sucesivas:

a) PRELIONIZACIN
- Desde la fecundacin hasta el da 14
De 2 a 4 blastmeras los dos X son activos.
A partir de 4 blastmeras se expresa el gen en
cromosoma Xp, llega con impronta gentica inactiva el
Xp.
b) LIONIZACIN: Da 14
- Se borra la impronta gentica en el macizo celular
- Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo
el Xp
- Comienza la Lionizacin por la expresin del gen XIST
Resultado: Inhibicin del gen-> funciona X
Expresin del gen-> los dems X se
inactivan.

Mecanismo de inactivacin del cromosoma X

Elementos necesarios para
recuento cromosomas X

CTCF

CTCF:
Impide accin de enhancer XIST
Estimula trascripcin TsiX para
silenciar XIST

gen XIST, 32 kb transcribe

ARN.
Xq13 XIST es necesario para
iniciar el silenciamiento

CTCF

RNA

eleccin del cromosoma X

que se activa

necesario para comenzar el silenciamiento del cromosoma X:

se transcribe en un RNA de 19kb que es procesado, pero NO
traducido
desencadena los cambios que caracterizarn al
cromosoma X inactivo:
eucromatina

transcripcin

...pero, porqu una mujer X0 no es normal?

la inactivacin del cromosoma X no es completa: 15% no se inactiva
los cromosomas X e Y conservan regiones de homologa

En ciertas situaciones la inactivacin no

es al azar, sino selectiva: alteraciones del
X se inactiva el cromosoma alterado

Brazo corto
ZFX y UBEI
X

regiones pseudoautosmicas (PAR)

Los prximos KALIGI y STS

RELACIN ENTRE CROMATINA

SEXUAL, NMERO DE X Y SEXO
En N de cromatina sexual es NX-1
Significa que: 1 cuerpo de Barr menos que el nmero de cromosomas X

Estudio de cromatina X amplia aplicacin mdica, ofrece posibilidad relacionar ciertas

enfermedades
Diagnstico de estados intersexuales

Tejidos donde se puede estudiar cromatina X

Clulas nerviosas
Leucocitos polimorfonucleares 3-5%
Lquido amnitico
Tejido epitelial mas adecuado 40-60%

ANOMALAS DEL SEXO GONADAL

DISGENESIA
GONADAL
46, XY

SINDROME
DE
AUSENCIA
GONADAL

DISGENESIA
GONADAL 46,
XX

SINDROME DE
VARON XX

Estras
gonadales
bilaterales ,
fenotipo
femenino, no
estigma de
Turner,
infantilismo
sexual,
estatura
normal o alta
eunucoidismo
Causa:
mutacin
del SRY

Cariotipo
46,XY
ausencia de
tejido
testicular
Causa:
Factores
mecnicos,
inmunolgicos
, vasculares

Fenotipo
femenino,
Infantilismo
sexual, estras
gonadales
bilaterales,
genitales
internos
femeninos
Causa:
mutacin en
2p21 gen del
receptor de
FSH,
heterogeneidad
gentica

Fenotipo masculino,
genitales externos
normales
Problemas: testculos
pequeos.
Azoospermia,
ausencia de derivados
mullerianos,ginecomo
astia
Desarrollo sexual
secundario deficiente,
infertilidad
Causa: 90 %
cromosoma X
presenta SRY
10% no presenta SRY,
puede deberse a
mutaciones en genes

TRANSLOCACION DE SRY
Regiones determinantes del fenotipo masculino SRY en
cromosoma Y

Varones XX= Producto de error en meiosis padre en mayor %

Otro varones XX gen Z inhibidor de SRY mutado
Mujeres XY= Caractersticas = turner, mayor mortalidad

HERMAFRODITOS
(tienen tejido
ovotestis)

VERDADEROS

ovrico

testicular-

Coexistencia de tejido testicular y ovrico en

un mismo individuo
Existe ambigedad en genitales externos
Ginecomastia en la pubertad
Causa:
60% cariotipo XX
40% quimeras 46,XY/46,XX
Mosaico del Y normal o anormal o 46,XY

ANOMALIAS DEL SEXO

FENOTIPICO
Pseudohermafroditismo
46,XY
Individuo con cariotipo 46,XY pero con
masculinizacin incompleta de
estructuras genitales externas o internas
Alteracin en testosterona
Defecto receptor
Defecto sntesis de testosterona
Alteraciones de respuesta
andrognica
Dficit en 5-reductasa
Sndrome de inestabilidad de
andrgenos

Pseudohermafroditismo
46,XX
Individuo con cariotipo 46,XX y
genitales externos virilizados
Exceso andrgenos fetales
Hiperplasia suprarenal congnita
Dficit aromatasa =
andrgenos estrgenos

PSEUDOHERMAFRODISMO MASCULINO
CAUSAS
Hipoplasia/
Anomalas de
agenesia de las hormonas
clulas Leydig
inhibidoras
estructuras
mullerianas
Mutacin en el
receptor de LH
No respuesta a
hCG y LHdeficiencia en la
produccin de
testosterona y
DHT- no
virilizacin de los
genitales internos
y externos
Fenotipo tpico genitales externos
femeninos +

las Desordenes de sntesis

de testosterona
de

Presencia de trompas Alteraciones simples hasta

, tero, tercio
ambigedad genital
superior de la vagina Conductos de wolf
hipoplsicos
Causa: mutacin
Defectos de las enzimas
puntual del gen HIM
afectando sntesis de
19p13.3
corticoesteroides +
Delecin parcial del
testosterona (hiperplasia
gen HIM
adrenal congnita)
Mutacin en el
Mutaciones:
receptor de HIM
Deficiente StAR 8p11.2
situado en 12q13
3-beta hidroxisteroide
dehidrogenasa 1q13.1
17-beta hidroxisteroide

PSEUDOHERMAFRODISMO MASCULINO
Desordenes del accin de los
andrgenos

Sndrome de resistencia a
andrgenos: Feminizacin
testicular

Sndrome de resistencia a los

andrgenos (completo o
incompleto)
Defectos ene l metabolismo de
testosterona en el tejido(5-alfa
reductasa DHT)
Genitales externos ambiguos
(vagina corta,
microphallus/hipospadias)
diferenciacin de genitales
internos normales, testculos
ubicados en labio o canal
inguinal. Durante pubertad, hay
virilizacin de hombres.
Dx >> T/DHT

46XY
Testculos bilaterales (canal
inguinal)
Ausencia de conductos Wolffianos
Genitales externos ambiguosapariencia femenino + vagina
corta
Durante pubertad desarrollan
caractersticas sexuales
secundarias femeninas- no
menarca
Mutacin en el receptor de
andrgenos resulta en resistencia
a los andrgenos

Mutaciones en receptores
andrognicos

PSEUDOHERMAFRODISMO
FEMENINO
CAUSAS
Hiperplasia adrenal congnita virilizante
Causa: mutaciones en
21 hidroxilasa
11-beta hidroxilasa
Aromatasa P450
17 b-hidroxilasa
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