SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

Va de muerte inducida por un programa de suicidio

Clulas destinadas a morir

Los fragmentos de las clulas

apoptticas se desprenden
soltarse = apoptosis

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

La membrana de la clula apopttica permanece intacta

Activan enzimas
capaces
de degradar el ADN de la
propia
clula
y
las
protenas
nucleares
y
citoplasmticas

N E C R O S I S
Cambios mitocondriales

A P O P T O S I
membrana intacta

estructura mitocondrial
preservada

No desencadena una rx inflamatoria .

La
clula
rpidamente

muerta

es

membrana con ruptura

eliminada

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

CARACTERSTICAS
Tamao celular
Ncleo
Membrana
plasmtica
Contenidos
celulares

NECROSIS
Aumentado (hinchazn)
Picnosiscariorrexia----cariolisis
Rota
Digestin enzimtica; pueden
salir de la clula.
Frecuente

Inflamacin
Papel Fisiolgico o
patolgico

Invariablemente patolgica
(culminacin de la lesin celular
irreversible)

APOPTOSIS
Reducido
(retraccin)
Fragmentacin
Intacta,
modificacin de los
lpidos.
Intactos; pueden ser
liberados en
cuerpos
apoptticos.
No

Con frecuencia
fisiolgica , medio
para eliminar
clulas no
deseadas.Puede ser
patolgicas despus
de algunas formas
La apoptosis y la necrosis coexisten en ocasiones, y la apoptosis de lesin celular,
inducida por algunos estmulos patolgicos puede progresar a necrosis
especialmente dao
del DNA.
SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

Organognesis
La
destruccin
Cierre
del tubo neural
programada de las
clulas durante la
Desarrollo
del ojo
embriognesis

La muerte celular programada en el desarrollo de las patas

del ratn moldea los dedos

Desarrollo del odo

Cierre del paladar
Desarrollo
cardiovascular
Desarrollo de miembos

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

prdida celular en poblaciones celulares en

proliferacin como en los epitelios de las criptas
intestinales

Muerte de clulas que han cumplido su finalidad til. Como

los neutrfilos en una respuesta inflamatoria aguda, y los
linfocitos al final de la respuesta inmunitaria

Involucin dependiente de hormonas en el adulto, como por ejemplo la degradacin de las clulas endometriales durante el ciclo
menstrual, la atresia folicular del ovario en la menopausia, la regresin de la mama en la lactancia despus del destete y la atrofia
prosttica tras la castracin. Involucin de los tejidos dependientes de hormonas con la privacin hormonal

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

Muerte celular inducida por

los LT citotxicos,
mecanismos de defensas
frente a virus y tumores
que sirve para destruir y
eliminar clulas infectadas
por virus y neoplsicas.

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

La apoptosis elimina las clulas que se hallan genticamente alteradas o lesionadas sin probabilidad
de reparacin sin desencadenar una reacccin intensa en el huesped.

Despus del xito de alimentos genticamente alterada,

la agencia federal de los EE.UU. Food and Drug
Administration (FDA ) est a punto de darle luz verde a
otro experimento : crear personas genticamente
modificadas, segn informa un artculo de The New
York Times.
Marcy Darnovsky es el director ejecutivo del Centro de
Gentica y Sociedad. Este es un paso peligroso,
advierte Darnovsky. Estos mtodos de alterar los genes
humanos consisten en cambiar todas las clulas en los
cuerpos de los nios nacidos para modificar la
apariencia, la inteligencia, la fuerza para guardar estos
cambios que se transmitieron a las generaciones
futuras.

Estamos hablando de los mtodos que la FDA llama las

tecnologas de manipulacin mitocondriales. El
material nuclear se extrae a partir del vulo o el
embrin de una mujer con la enfermedad mitocondrial
hereditaria y se trasplanta en un vulo o embrin sano
del donante (se eliminan sus propios materiales
nucleares). Por lo tanto la descendencia llevar los
genes de tres personas: madre, padre y donante.
Los desarrolladores de estos mtodos dicen que van a
dar la oportunidad a las mujeres enfermas de dar a luz a
nios sanos con los que se relacionan genticamente.
Algunos sugieren para usarlos en casos de infertilidad
relacionados con la edad.

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

Acumulacin de protenas mal plegadas: Pueden surgir protenas mal plegadas de modo inapropiado debido a mutaciones en los genes
codificadores de stas protenas o por factores extrnsecos, como el dao causado por radicales libres. Una acumulacin excesiva de stas
protenas
en el RE
lleva
a una afeccin denominada
estrs delDE
RE, LA
que COMUNICACIN
culmina en la muerte apopttica de las clulas.
SECCIN
DE
POSTGRADO
DE CIENCIAS

Conjuntivitis vrica
en nios

Enfermedad febril respiratoria

Gastroenteritis

Cistitis hemorragica

Lesin celular en ciertas

infecciones: Sobretodo en la
infecciones vricas, en la que la
prdida de clulas infectadas se
debe, en gran parte, a muerte
apopttica que puede ser inducida
por el virus ( como en las
infrecciones por adenovirus y por el
VIH) o por una respuesta inmunitaria
del husped (como en la hepatitis
vrica)

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

- El mecanismo de la apoptosis descansa

en la activacin de una cascada de
enzimas cistein proteasas perteneciente
a la familia de las CASPASAS.
- Las cuales desmantelan la clula en
forma rpida, controlada y silenciosa (sin
causar daos en el entorno que den
signos de alarma e induzcan un proceso
inflamatorio).
- El nombre caspasa deriva de su
actividad enzimtica, la C representa al
aminocido cistena y ASPASA se
refiere a la accin cataltica de hidrlisis
que induce la cistena sobre el
aminocido cido asprtico o sus enlaces
produciendo la ruptura de la protena o
SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

Pro-caspasas
Las caspasas

Presenta un dominio C terminal hidrofbico que les

permite anclarse en diferentes membranas ya sea
citoplasmticas, mitocondriales, RE Y nuclear donde
ejercen su accin de desmantelamientop celular

Activadas

Sintetizan

Pro-enzimas
14
6 relacionadas
con
procesos
inflamatorios

8 relacionadas con
procesos apoptosis

Caspasas(i)8,9y12

Caspasas (e) 2,3 y 6

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

caspasas en una reaccin

secuencial en cadenas

Son ligandos trimricos, es decir

tienen tres lugares de unin para sus
respectivos receptores (FasR, TNFR1)
con DD o unin de tres receptores
monmeros con DD

a.- Incluyen una familia de receptores de TNF (TNFR1 y TNFR2)

y tambin a Fas (FasR:CD95)
b.- Algunos TNFRs inician la apoptosis y otros estimulan la proliferacin
celular y an otros estimulan ambas acciones.
c.- Los TNFR no poseen actividad enzimtica propia y tienen en comn la
I.- Va receptores de TNF alfa y Fas-ligando presencia en su fraccin o dominio citoplasmtico de un polipptido
constitudo por 80aa. Denominados dominios de reconocimiento de
muerte (death recognition domains o DD)
d.Para
transmitir la seal , estos receptores requieren de la presencia en el
TNF-alfa cuando activa al receptor
citoplasma de protenas adaptadoras, que pueden o no tener DD
TNFR1 que tiene en su dominio

VAP

citoplasmtico a TRADD (TNF

receptor associating protein with
DD) activa a DED siguiendo la va
de activacin de la apoptosis a
travs de la caspasa 8. Sin
embargo, TNFR1 puede conectarse
a
otra
protena
adaptadora,
diferente a DED, que es una tirosin
quinasa (Src) cuyo resultado es la
inhibicin de la apoptosis .

El receptor Fas-L presenta en su dominio

citoplasmtico a FADD (Fas associating protein
with DD) que activa a la proteina adaptadora
DED (Death Effector Domain) que interacta con
la pro-caspasa iniciadora 8 activndola a
caspasa 8 promoviendo la apoptosis

II.- a activacin de genes que comprende:

a) Activacion del protooncogen BCL-2
b)Activacin del gen supresor de tumores p53

III.- Va Sistema Inmune a travs de LT NK

Las caspasas

Las caspasas

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

Factores
de
crecimiento
(hormonas), contacto con
clulas
vecinas
y
neurotrofinas
constituyen
seales
externas
que
activan
al
proto-oncogen
Bcl-2 induciendo la sntesis
de protenas inhibidoras de
la apoptosis

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

Cuando se une TNF-a o Fas-L a su

receptor correspondiente, a travs de
los dominios de muerte activa a la
procaspasa 8, la caspasa 8 a su vez
activa a la procaspasa 9, la que acta
sobre la procaspasa 3 y la caspasa 3
inicia
la
accin
proteoltica
fragmentando
estructuras
citoplasmticas como citoesqueleto,
rganelos celulares y protenas y en el
ncleo
fragmenta
protenas
que
participan en la transcripcin y
reparacin
del
DNA
y
activa
endonucleasas que segmentan el DNA
en fragmentos regulares, consistentes
en multmeros de 180 200 pares de
nucletidos denominados escalera de
DNA (DNA ladder). A lo anterior,
sigue retraccin y ruptura celular en
segmentos que son separados de la
clula por gemacin, dando origen a
los cuerpos apoptticos rodeados de
membrana celular que presentan
molculas
marcadoras
en
su
superficie,
fosfatidilserina
y
trombospondina,
que
facilitan
el
reconocimiento de ellas por parte del
sistema
mononuclear
fagoctico
siendo fagocitados en forma silenciosa
sin inducir proceso inflamatorio. Las
molculas marcadoras se generan en
las
clulas
apoptticas
que
las
expresan en la cara externa de la
membrana celular. La fosfatidilserina,
fosfolipido
constitutivo
de
la
membrana celular, es extrada de las
zonas internas de la capa bilipdica de
la membrana celular en tanto que por
sntesis se genera la glicoproteina de
adhesin trombospondina . Se debe
recordar
que
la
trombospondina
interviene en la coagulacin primaria,
estabilizando
al
fibringeno
que
participa en la unin plaqueta con
plaqueta (agregacin plaquetaria) que
da origen al tapn plaquetario.
Normalmente la TROMBOSPONDINA
se encuentra almacenada en los

FADD (Fas associating protein with DD)

Protena
adaptadora
DED
(Death
Effector Domain) que interacta con la
procaspasa 8 (i)
TRADD (TNF receptor associating
protein with DD)

Las seales externas activadoras de la

apoptosis son llevadas por los
mensajeros qumicos TNF-a y Fas-L
producidos por linfocitos. TNF-a es
sintetizado por linfocitos T CD4 de
ayuda/inductor inflamatorios o TH1,
cuando son activados por macrfagos
u otras clulas presentadoras de
antgenos (antgeno extrao junto al
complejo
mayor
de
histocompatibilidad clase II). Fas es un
ligando
o
mensajero
qumico,
producido por clulas NK que puede
fijarse en la superficie celular de las
mismas clulas NK, Fas-L tiene una
funcin muy importante en la
respuesta inmune, los linfocitos T-CD8
citotxicos (NK) cuando reconocen Ag
extraos presentes en la superficie de
clulas infectadas expresan Fas que
posee normalmente la clula infectada
induce apoptosis en ella

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

familia de prote

B-Cell leukemia
(identificadas
Inicialmete en
Linfocitos malig
que presentaba
Traslocacin t(1

Bcl-2

15 miembros

Inhiben
Bcl-2, Bcl-XL y Mcl-1

activan
Bad, Bax Bid

Las protenas INHIBIDORAS DE LA APOPTOSIS

representadas por Bcl-2, Bcl-XL y Mcl-1 se insertan
como protenas integrales en la membrana del RE
Memb Nuclear y MExt de las mitocondrias
estabilizndolas,
asegurando
su
integridad
evitando el aumento de permeabilidad y por lo
tanto de la apoptosis.

Es necesario recordar, que la clula normal para mantenerse viva requiere ser estimulada permanentemente en diferentes
intensidades, mediante citoquinas, factores de crecimiento, neurotrofinas, contacto con clulas vecinas, etc. que
mantienen inhibida la apoptosis. Un ejemplo de ello son las neuronas que requieren durante la etapa gestacional para su
sobrevida,
delDE
factor
de crecimiento
de nervios DE
(nerve
factor), si dejan de recibir este estmulo mueren por
SECCIN
POSTGRADO
DE CIENCIAS
LA growth
COMUNICACIN
apoptosis

Estas protenas son codificadas por el proto-oncogen

Bcl-2 que se ubica en el cromosoma 18q21 (banda 21
del brazo largo del cromosoma 18).

Cuando se produce la translocacin al cromosoma 14, el gen Bcl-2 se ubica

junto al gen que codifica y facilita la produccin de cadenas pesadas de las Ig
transformndolo en oncogen, lo que induce sobreproduccin o
sobreexpresin de protenas anti-apoptticas Bcl-2 y Bcl-XL

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

Forman
poros o
canales
que
atraviesan
membrana

Se unen a ME

MEMBRANAS

BAD
interactuan

- RE

U BAX
fundamental en la
generacin de apoptosis

ESTO ALTERA su permeabilidad desestabilizndolas,

induciendo cambios en las cargas elctricas de la membrana
(reduccin potencial de membrana) y aumento de volmen
mitocondrial

Las proteinas ACTIVADORAS DE LA APOPTOSIS son Bad, Bax y

Bid que inducen apoptosis al alterar la permeabilidad de las
membranas de los organelos intracelulares.

Activa a la
procaspasa
12 que se
encuentra
inserta en
dicho
organelo

Apaf 1

U Procaspasa 9
citoplasma

La unin de Bad y Bax a la membrana del RE

activa a la procaspasa 12 que se encuentra
inserta en la membrana de dicho organelo.

Las protenas anti-apoptticas (Bcl-2, Bcl-XL) interactan

con la protena (enzima) pro-apopttica Apaf-1 (Apoptotic
protease activating factor 1, factor activador de la proteasa
apopttica 1). Apaf-1 normalmente se encuentra unida a la
procaspasa9 en el citoplasma formando un heterodmero, lo
que facilita la activacin de la procaspasa 9 por caspasa 8
citocromo c

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

no unido

Citocromo c

las protenas anti-apoptticas de la

familia Bcl-2 fijan a Apaf-1 formando
un
heterotrmero
Bcl-2Apaf-1
Procaspasa-9
en
la
superficie
externa de la membrana mitocondrial
lo que evita la accin de citocromo
c y de la caspasa 8 sobre Apaf-1procaspasa 9 .

no u
Nido

Apaf-1

CASPASA
EFECTORAS
3,5,6,7,13

APOPTOSOMA.
liberando a la
procaspasa 9 en su
forma activa
activando el proceso
apopttico

ATP

Caspasa
Ioniciadora
Caspasa 9

APOPTOSIS
SECCIN DE POSTGRADO
DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

1)

Estabilizacin
de
membranas
evitando la formacin de poros por
Bad, Bax y por ende la liberacin de
citocromo c de las mitocondrias.
2)

Fijacin del heterodmero Apaf-1

procaspasa 9 evitando su unin al
citocromo c en el citosol y
consiguiente liberacin de caspasa9.

evitan
do

unin

a cit c

Evi
t
dec a libe
asp rac
asa in
-9

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

La concentracin de las protenas Bcl-2

pro-apoptticas Bad, Bax y Bid, es
regulada de dos maneras una por unin a
Bcl-2 y/o Bcl- XL
Y LA OTRA QUE
VEREMOS A CONTINUACIN DE LA
SIGUIENTE DIAPOSITIVA
SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

en respuesta a estmulos externos

transcritos por receptores sin
actividad enzimtica propia TNFR2

hormonas
LIGANDOS

C/ac. Enz. Propia tirosin quinasa

activan

activan

s/ac. Enz. propia

activan

Inducen sntesis de
protenas inhibidoras
de la apoptosis

La concentracin de las protenas Bcl-2

pro-apoptticas Bad, Bax y Bid, es
regulada de dos maneras una por unin a
Bcl-2 y/o Bcl- XL como ( ya se seal ) y
por otra por fosforilacin mediada por la
protein quinasa C (PQC / Raf)

cuando son desfosforilados se liberan

de la protena 14-3-3 y segn su
concentracin por una parte, pueden
unirse
a
las
protenas
antiapoptticas Bcl-2 impidiendo que estas
ltimas fijen a Apaf-1Procaspasa-9
dejando libre el heterodmero en el
citoplasma y por otra parte, desestabilizan
a la membrana mitocondrial formando
canales transmembranas aumentando la
permeabilidad de ella con la consiguiente
salida de citocromo c con lo cual se
activa la apoptosis.

FOSFORILACIN

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

La accin de radiaciones ionizantes (X, gamma y UV) quimioterapias,toxinas,hipoxia, rad. L

irreversible

p53

activan la sntesis
de la protena

lo que activa al
gen supresor de
tumores
p53
(interruptor
molecular
que
controla la vida o
muerte
de
la
clula

p53

Si no se repara

p21

funciona como un regulador del

progreso del ciclo celular a nivel de
la fase G1

inhibe a la protein
quinasa
dependiente
de
ciclina
(cdk),
deteniendo el ciclo
celular en G1, S o
G2 a objeto de dar
tiempo
para
reparar el DNA

induce

1.- Activacin de la caspasa 8

APOPTOSIS
2 mecanismos

2.- Aumentando el nmero de receptores

Fas en la superficie celular, para lo cual activa el
transporte desde el aparato reticular de Golgi (sitio
de almacenamiento citoplasmtico de Fas) a la
superficie celular.

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

Linfoma de Burkitt
sarcomas

crisis blsticas
En cncer de mama, colon,
pulmn.

Leucemia linfoctica crnica

Cuando p53 sufre mutaciones o
deletions esto genera prdida de su
actividad, lo que favorece la
sobrevida de clulas alteradas como
ocurre en procesos malignos tales
como:

SECCIN DE POSTGRADO DE CIENCIAS DE LA COMUNICACIN

sndrome mielodisplstico

FasRy

FasR

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