REACCION

ADVERSA A
MEDICAMENTOS
LITTNER FRANCO PALACIOS
DOCENTE FMH
CURSO FARMACOLGIA I

RAM :Definicin
Es

todo efecto nocivo que ocasiona el

medicamento, que no es deseado y
que se presenta a dosis teraputica,
profilcticas o de diagnstico

RAM :Definicin
Al tratar sobre reacciones adversas
medicamentosas (RAM) tenemos que
tener en cuenta tres factores
importantes:
Los relacionados con el medicamento
Las caractersticas de la persona que
recibe el medicamento
El perodo de exposicin.

Factores relacionados con

el Medicamento
Estructura

Fisicoqumica que permite

comportarse como un Hapteno.
Dosis
Caractersticas de presentacin y
administracin
Interacciones (Farmacuticas,
farmacocinticas, Farmacodinmicas)

Caractersticas de la
persona
Edad

(RN, Prematuro, Anciano)

Edad y sexo
Variables fisiolgicas
Factores Patolgicas (insuficiencia
Renal, Insuf Heptica,
Hipoproteinemia)
Caractersticas genticas

Perodo de Exposicin
Las

reacciones adversas
medicamentosas las podemos
clasificar de acuerdo a su severidad y
dependencia a la dosis.

SEVERIDAD:
Leve.-

Cuando no requiere antdoto, ni

tratamiento, ni prolongacin del tiempo
de expos. a Hospitalizacin
Ejm. Cimetidina, produce cefalea, tinitus
Moderada.- Requiere de cambios en el
tratamiento Farmacolgico, no requiere
suspensin del medicamento.
Ejm. Cimetidina, produce galactorrea,
ginecomastia, obnubilacin.

SEVERIDAD:
Grave.-

Amenaza para la vida,

suspensin del medicamento,
tratamiento especfico para
reacciones adversas
Letal.- Contribuye directa o
indirectamente a la muerte del
paciente.

DOSIS
DEPENDIENTE:

Txicas
(generalmente una exageracin del
efecto farmacolgico).
INDEPENDIENTE: Inmunolgicas
,Idiosincrsicas

DOSIS

DOSIS DEPENDIENTE
DOSIS INDEPENDIENTE
+ Frecuentes (95%) Menos 5%
Gravedad dep dosis No depende de la dosis
Prevenible
No prevenible o difcil
No det. gentico
Gentico
TTO: Modificacin dosis
TTO descontinuar
el
Med.
Evitar su uso
Mortalidad baja Mortalidad alta

DEPENDIENTE DE LA
RESPUESTA INMUNE

En este tipo de reacciones intervienen la

duracin y el nmero de dosis recibidas, la
va de administracin (as tenemos que la va
subcutnea o intramuscular son por lo
general ms antignicas), los antecedentes
de atopa personales o familiares nos pueden
ayudar a sospechar el alrgeno que pueda
producir un tipo de reaccin alrgica. Tienen
como caractersticas que cada vez que se
administre el medicamento desencadenar el
mismo tipo de reaccin y que los sntomas
son inespecficos al frmaco y diferentes de
sus efectos farmacolgicos.

Se pueden presentar cualquiera de los

cuatro tipos de respuesta inmune descritas
por Gell y Coombs:
Tipo I; Hipersensibilidad inmediata
anafilctica
Tipo II; Citotxica
Tipo III; Complejos Inmunes
Tipo IV; Hipersensibilidad Tarda o
celular.

TIPO I . El

medicamento acta como un

alrgeno, es decir un antgeno cuya
propiedad es producir
fundamentalmente IgE, los
medicamentos que produce este tipo
de reaccin entre otros son:
Penicilina, Aspirina, Insulina,
Gentamicina.

TIPO I .

En el caso de la Penicilina, uno de sus

metabolitos intermediarios el Penicylloil
tiene capacidad ,dado su tamao y peso
molecular, de actuar como un hapteno
(antgeno incompleto con la capacidad
de reaccionar con clulas T previamente
sensibilizadas o anticuerpos previamente
formados; pero sin la capacidad de
actuar como inmungenos, al menos
que se usan a un carrier

TIPO I .

La Inmunoglobulinas E formadas tienen como

clulas homocitotrpicas basfilos y mastocitos,
sobre cuya superficie se depositan, el Antigeno
acta FcR y desencadenando una respuesta
intracelular con liberacin final de mediadores de
la inflamacin entre ellas, Histamina, serotonina,
FAP, Quininas, Bradiquininas Prostaglandinas.
Cuyos efectos finales van a producir :
vasodilatacin perifrica y contraccin msculo
liso. Produciendo cuadros clnicos que van desde:
Urticaria, Rinitis, broncoespasmo, hasta el shock
anafilctico con compromiso de la vida.

TIPO II .- CITOTOXICA

El medicamento acta con determinadas clulas

en dos direcciones, puede ingresar y modificar su
cubierta celular con expresin de partculas
antignicas, o se adhieren a la superficie a travs
de receptores, siendo ellos mismo partculas
antignicas, con cualquiera de las dos opciones el
sistema inmune responde con la produccin del
IgG y IgM que tendrn efecto citoltico. Dicho
efecto citoltico puede producirse en dos caminos
a travs de activacin del complemento con lisis
y fagocitosis o por accin directa de la IGs con
activacin de porinas y lisis celular.

TIPO II .- CITOTOXICA
Ejm. De dichas reacciones son:
Metildopa, clorpromacina, Penicilina que actan
produciendo lisis de Glbulos rojos.

ANEMIA HEMOLITICA
Aminopirina, Cefalotina, Sulfonamidas, que
actan sobre leucocitos produciendo

AGRANULOCITOSIS
Aspirina, Quinidina, Difenilhidramina,
Difenilhadantona, que actan sobre plaquetas

PURPURA TROMBOCITOPENICA

TIPO III .- COMPLEJOS

COMUNES
En

este tipo de reaccin el

medicamento (Antgeno) reacciona
con anticuerpos formando complejos
inmunes, que se depositan en
diferentes tejidos dando diferentes
manifestaciones.

TIPO III .- COMPLEJOS

COMUNES
Glomerulonefritis,

Nefritis Intersticial,
vasculitis, Artritis, linfadenopatas
hasta el sndrome semejante al
Lupus Eritematoso producido por
drogas
Ejm. Penicilina, Sulfonamindas,
Eritromicina, Nitrofurantina

TIPO III .- COMPLEJOS

COMUNES

La Hidralacina y la Procainamina van a

modificar partculas nucleares
confirindole caractersticas antignicas
produciendo anticuerpos antinucleares y
el Sndrome LES-ID. Tambin las
personas que son acetiladores lentos con
el uso de Isoniacida y Difenilhidantoina
tienen riesgos similares, por aumento de
metabolitos txicos.

TIPO IV .HIPERSENSIBILIDAD TARDIA O

CELULAR

El

medicamento actuara sobre

molculas que contengan grupos
sulfidrilo y amino creando sensibilidad
linfocitaria con liberacin de
linfoquinas.
Ejm. Antihistamnico local (tpico)
derivados de AC. Paraaminobenzoico,
derivados mercuriales.
Cuadro clnico Eczema ,Dermatitis de
contacto.

IDIOSINCRATICAS
Definicin: Reactividad anormal,
genticamente determinada a una
sustancia dada:
Extrema sensibilidad a dosis bajas
Insensibilidad extrema a dosis altas
Respuesta diferente

Medicamentos
Alteracin

de metabolitos por
defectos enzimticos genticos
Accin por fijacin irreversible del
frmaco o sus metabolitos a
macromolculas tisulares.
Anomalas del receptor
farmacolgico (genticamente
determinadas)

Alteraciones
Enzimticas:
Pseudocolineteraza

srica Anormal
produce en las personas con dicho
defecto que ingieren succinilcolina
APNEA
Dficit de Glucosa 6 Fosfato
deshidrogenada (10% de personas
de raza negra), as si ellos usan
primaquina de produce Hemlisis.

Alteraciones
Enzimticas:

Las personas con dficit de enzimas

precursoras de Porfirina, tendrn crisis de
Porfiria aguda cuando ingieran cualquiera de los
frmacos que aumentan el metabolismo de la
Porfirina como:
La alteracin de la N-Acetil-Trasferasa divide a
la poblacin dentro de grupos de acetiladores
lentos acetiladores rpidos (Herencia
Autosmica dominante). Los acetiladores lentos
que utilizan INH, Hidralacina y Sulfonamidas,
podrn padecer de polineuropatas, sndrome de
LES-ID Discracias sangunea, respectivamente.

Los acetiladores rpidos que utilizan

INH tiene riesgos de sufrir de Hepatitis
Txica por aumento de la acetil
isoniacida de metabolitos oxidantes
importantes.
Las alteraciones en enzimas del
sistema microsomal oxidasa produce
aumento de Acetil hidracina que se
une covalentemente al hepatocito
produciendo Necrosis Heptica.

 Finalmente

existe resistencia
determinada genticamente de
receptores que impiden la funcin de
determinados frmacos, ejm.
Warfarina.

FARMACOVIGILANCI
A
LITTNER FRANCO PALACIOS

METODOS DE
FARMACOVIGILANCIA.
Farmacovigilancia

es la recoleccin,
registro y evaluacin sistemticos
de la informacin concerniente a las
reacciones adversas de los
medicamentos.

Objetivos de la recoleccin de
informacin
Deteccin precoz de reacciones
adversas graves
Estudio de la posible asociacin causal
entre el medicamento y la reaccin
adversa
Estudio de la frecuencia relativa de las
reacciones adversas identificacin
de los factores predisponentes.

ESTIMACION DE LA FRECUENCIA DE
REACCIONES ADVERSAS
MEDICAMENTOSAS (RAM)
FRECUENCIA

RAM:

N de ptes que presentan la

reaccin
N de ptes expuestos al
medicamento

METODOS DE RECOLECCION
DE INFORMACION SOBRE
RAM

1.

COMUNICACIN ESPONTANEA A LOS

CENTROS
NACIONES
DE
FRAMCOVIGILANCIA.
Estimula a los mdicos y personal de
salud a informar sobre los eventos
clnicos sospechosos de ser RAM
Los resultados son variados
Los centros ms activos se hallan en
Suecia y el Reino Unido e informan
peridicamente sus hallazgos

COMUNICACIN ESPONTANEA A LOS CENTROS

NACIONES DE FRAMCOVIGILANCIA.

DESVENTAJAS:
No estn diseados para proveer
informacin sobre el N de
prescripciones
Despende de la motivacin del
mdico para comunicar casos.

2.-ESTUDIO DE COHORTE

Recoleccin sistemtica de informacin

prospectiva sobre tratamientos
farmacolgicos y las RAM
Permite conocer el N de pacientes que
presentaron RAM as como el N de sujetos
que reciben el medicamento.
Se analiza la informacin para determinar:
que medicamentos causan RAM,
frecuencia de las RAM y factores
predisponentes

2.-ESTUDIO DE COHORTE
Recientemente

han ganado
popularidad los estudios cohorte
despus que se introduce en el
mercado.
DESVENTAJAS Se recolecta
generalmente en pacientes
hospitalizados lo que hace difcil
extrapolar los resultados.

3.-ESTUDIO CASO CONTROL

Estudios retrospectivos que sugieren
hiptesis sobre una posible relacin
causa efecto entre un medicamento y
la RAM
Se compara dos grupos de pacientes
que recibieron un medicamento, un
grupo que presento RAM con un grupo
que no present y se determina la
asociacin con el medicamento.

3.-ESTUDIO CASO CONTROL

Este mtodo es muy eficiente cuando
la RAM es muy tpica (ejm. focomelia
y talidomida), pero es difcil cuando la
RAM es semejante a una enfermedad
(ejm. lcera pptica, ictericia,
depresin, etc).
DESVENTAJA. Mtodo retrospectivo
que hace difcil la corroboracin de la
historia de exposicin al medicamento.

Frecuencia de las RAM

1.
2.
3.

La incidencia encontrada en los

distintos estudios varia entre el 1 30%
Esta variabilidad es el reflejo de:
Usos de diferentes metodologas y
poblaciones estudiadas.
Estilos diferentes de descripcin y
Inclusin o exclusin de las reacciones
leves.

Frecuencia de las RAM

Incidencia en estudios prospectivos en
pacientes hospitalizados (excluyendo
las reacciones leves): 10 20%
La hospitalizacin por RAM es
relativamente comn.
Las muertes inducidas por
medicamentos son raras: 0.5 9% de
los pacientes hospitalizados.

EDAD
Los ancianos (mayores de 60 aos)
son mas susceptibles debido
probablemente a alteracin de la
eliminacin y/o incremento de la
sensibilidad de los receptores a las
acciones de los medicamentos.
Los ancianos padecen enfermedades
concurrentes y reciben mas
medicamentos que los pacientes
jvenes.

EDAD

El recin nacido (en particular el

prematuro) es muy susceptible a las
RAM
probablemente
como
consecuencia
de
un
desarrollo
incompleto
de
los
enzimas
responsables
de
la
biotransformacin.

SEXO

Varios estudios han demostrado que

la mujer tiene mayor probabilidad
para desarrollar RAM.

OTROS FACTORES

Terapia con mltiples medicamentos

(interacciones medicamentosas)
Pacientes con enfermedades alrgicas
(predisposicin hereditaria)
RAM previa tiene probabilidad mayor de
presentar nueva reaccin.
Enfermedad que padece un paciente (Ej.
Enfermedad Renal) Predispone a RAM por
medicamentos que se excretan por esta va.

EVALUACION DE LA CASUALIDAD
EN CASOS INDIVIDUALES DE RAM

1.
2.
3.

Puede ser muy difcil determinar la

casualidad por:
Las manifestaciones son inespecficas
El medicamento sospechoso se
administra junto con otros.
Los efectos clnicos adversos son
difciles de distinguir de la
enfermedad subyacente.

Por convencin, la probabilidad que un evento

adverso este asociado con la administracin de un
medicamento particular se clasifica as:

PROBADA:
PROBABLE:
POSIBLE:
DUDOSA:

PROBADA:
Relacin temporal razonable
Patrn de respuesta que se conoce, se
asocia, con el medicamento sospechoso.
Mejora al suspender y reaparicin al
readministrar.
No se puede explicar por las
caractersticas de la enfermedad.

PROBABLE:
Relacin

temporal razonable.
Patrn de respuesta conocido
Mejora al suspender pero no
despus de readministracin.
No se puede explicar por las
caractersticas de la enfermedad.

POSIBLE:
Relacin

temporal razonable.
Puede o no seguir un patrn de
respuesta conocido.
Se puede explicar por las
caractersticas del estado clnico del
paciente.

DUDOSA:
El

evento esta ms probablemente

relacionado a otros factores que al
medicamento implicado.

ESCALA DE PROBABILIDAD DE UNA

REACCION ADVERSA A
MEDICAMENTOS.

1.
2.

Consta de un cuestionario simple que

analiza los diferentes factores y se
asigna un puntaje a cada uno.
La probabilidad de casualidad esta
determinada por el puntaje total:
Menor de 4: Evento no relacionado
al medicamento
Mayor de 13: Evento definitivamente
relacionado el Medicamento

BARDI
Instrumento

basado en el teorema de
Bayes, para el diagnostico de las
RAM.
Considera la evaluacin de la
casualidad de una RAM como un caso
especial de una evaluacin de
probabilidad condicional.

DETERMINANTES DEL DESCUBRIMIETNO

DE EVENTOS ADVERSOS
Se

evala mediante estudios en

animales y en seres humanos (segn
regulaciones).
Los estudios en animales no siempre
predicen la toxicidad en los seres
humanos.
El descubrimiento de la eficacia y
seguridad de un medicamento despus
de una variedad de factores, siendo los
mas importantes:

1.

2.
3.

4.

la frecuencia Relativa de los eventos

adversos relacionados con el medicamento y
los eventos adversos no relacionados.
mecanismos de toxicidad (mas fcil detectar
RAM dosis dependientes)
tamao de la muestra requerida para
detectar la RAM (cuando la muestra es
pequea solo se detectan las RAM ms
frecuentes y tpicas).
metodologa empleada en la evaluacin de la
RAM (entrevistas estructuradas y no
estructuradas, exmenes fisiolgicos y
fsicos)

ES NECESARIO MEJORAR LOS

SISTEMAS DE FARMACOVIGILANCIA,
A PESAR DE LAS DIFICULTADES
INHERENTES, PARA EVITAR LAS
FUNESTAS CONSECUENCIAS DE LAS
REACCIONES ADVERSAS
MEDICAMENTOSAS.