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Terapeuticas en
DM2
INHIBIDORES SGLT-2
Agenda
Papel del rin en diabetes
Transportadores SGLT e
Inhibicin del transportador
Evidencia clnica
El Octeto Ominoso
Intestino delgado
Efecto incretina
Pncreas
secrecin de
Insulina
Tejido Adiposo
liplisis
Rin
Pancreas
HIPERGLICEMIA
secrecin de
glucagon
Hgado
La produccin
hepticade glucosa
Reabsorcin de
glucosa
Msculo
Cerebro
Disfuncin
neurotransmicional
disminuye captacin
de glucosa
DM=diabetes mellitus.
Gluconeognesis
Filtracin de
Glucosa
Reabsorcin de
Glucosa
GLUCOSURIA
Valor
plasmtico de
glucosa a
partir del cual
comienza a
aparecer
glucosuria
Los glomrulos de
un adulto sano
filtran
aproximadamente
180 g diarios
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Servicio
de Endocrinologa. Hospital Universitario Ramn y Cajal. Madrid Nefrologia 2010;30(6):618-25
SGLT2 y GLUT.
Transportadores SGLT
SGLT1
SGLT2
664 aa
Glucosa y Galactosa
Afinidad
Capacidad de
transporte
2 Na+ por cada Gluc
672aa
Glucosa
Afinidad
Capacidad de
transporte
1 Na+ por cada Gluc
Santer R., et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2010.
Transportador SGLT2
Glomru
lo
TC.Prox
imal
Memb.
Apical
Tbulo
contornea
-do distal
Vas
o
Tbulo
colector
Asa de
Henle
Core
Distal
SGLT2
SGLT1
Core
Distal
Glucosa en orina
Disminucin de la reabsorcin de la
glucosa a la circulacin sistmica
Glucosa
SGLT2
Inhibidor de SGLT2
SGLT1
10
T2DM + Canagliflozina
Sano
T2DM
ExcrecinRUrinaria
de Glucosa
(g/day)
RTG:
~180 mg/dL RTG: ~240 mg/dL
TG: 70-90 mg/dL
Hypoglicemia
RTG
RTG
Canagliflozin
0
UGE= Excrecin urinaria de glucosa
RTG= Uumbral renal de glucosa
RTG
50
100
150
200
250
300
Sha S, et al. Poster presented at ADA 70th Scientific Sessions; Orlando, FL; June 25-29, 2010.
provocando
diarrea
Evidencia Clnica
Estudio 3005
Canagliflozina en Monoterapia
Objetivo y Descripcin
Estudio Fase 3 que evalu la eficacia, seguridad y
tolerabilidad de Canagliflozina en monoterapia, en
comparacin con placebo, en pacientes con DM2,
inadecuadamente controlados bajo un tratamiento
de dieta y ejercicio (hemoglobina A1C [HbA1C]
7.0% y 10.0%).
Objetivos
En comparacin con
placebo, en los grupos
Canagliflozina 100 mg y 300
mg se observaron cambios
estadsticos importantes en
la HbA1C desde el valor basal
hasta la Semana 26
P< 0.001, para ambas
comparaciones frente a
placebo.
Medicin
Placebo
(n= 189)
Canagliflozina 100 mg
(n= 191)
Canagliflozina 300 mg
(n= 194)
20.6%
44.5%
62.4%
NA
< 0.001
< 0.001
Valor de p
(vs. placebo)
-0.6
-2.8
-3.9
Valor de p
(vs. placebo)
NA
< 0.001
< 0.001
Resumen
El Estudio 3005 fue un estudio Fase 3 que evalu la eficacia, seguridad y
tolerabilidad de Canagliflozina en monoterapia en pacientes con DM2 que
estaban inadecuadamente controlados bajo tratamiento de dieta y ejercicio
(HbA1C 7.0% y 10.0%).
Objetivo primario de eficacia: Se observaron cambios estadsticamente
significativos en el promedio ajustado de la HbA 1C desde el valor basal
hasta la Semana 26 en ambos grupos con Canagliflozina, en comparacin
con placebo (P< 0.001 para ambas comparaciones frente a placebo).
En general, las dosis diarias de 100 mg y 300 mg
de Canagliflozina fueron bien toleradas.
Estudio 3009
Terapia Dual
Canagliflozina Aadida a Metformina
Objetivo y Descripcin
Estudio de Fase 3 que evalu la eficacia, seguridad y tolerabilidad
HbA1c 6.5% y 9.0% al momento de la seleccin, con dosis < 2,000 mg/da de Met en
combinacin con ADO distinto a TZD y:
Semana -2: HbA1c 7.0% y 9.5% despus de 10 semanas de haber discontinuado ADO y recibir dosis
estables* de Met
Objetivos
Objetivo primario de eficacia: cambio en la HbA 1C desde el valor basal
hasta la Semana 52.
Objetivos secundarios de eficacia:
Cambio porcentual en el peso corporal desde el valor basal hasta la Semana 52.
Incidencia de hipoglucemia en el transcurso de las 52 semanas.
Hipoglucemia se defini como un evento bioqumico documentado sin importar sntomas
(glucosa por puncin 70 mg/dL) o evento hipoglucmico grave que requiri de ayuda o
result en convulsin o prdida de la conciencia.
-0.20
-3.27
-4.56
NA
-3.48
-4.76
Resumen
El Estudio 3009 fue un estudio Fase 3 para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de
canagliflozina, en comparacin con glimepirida como terapia aadida a metformina en pacientes
adultos con DM2 que tenan un inadecuado control glucmico con las mximas dosis efectivas de
metformina en monoterapia.
Objetivo primario de eficacia: El cambio promedio ajustado de HbA 1C desde el valor basal hasta la
Semana 52 fue de:
Estudio 3015
Terapia Triple: Canagliflozina Aadida a Metformina y Sulfonilurea
Objetivo y Descripcin
Estudio Fase 3 que evalu la eficacia y tolerabilidad
de Canagliflozina, en comparacin con sitagliptina
como terapia aadida, en pacientes con DM2,
inadecuadamente controlados con metformina
(MET) y sulfonilurea (SU) (hemoglobina A1C [HbA1C]
7.0% y 10.5%).
Objetivos
Medicin
Sitagliptina 100 mg
+ MET + SU
(n= 365)
Canagliflozina 300 mg
+ MET + SU
(n= 374)
35.3%
47.6%
Cambios en el peso
corporal desde el valor
basal hasta la Semana 52:
Se observaron cambios
promedio ajustados
estadsticamente
significativos en el peso
corporal desde el valor
basal en el grupo CANA
300 mg vs. SITA 100 mg.
P< 0.001.
Canagliflozina 300 mg
+ MET + SU
(n= 377)
Cambio promedio
ajustado en PAS, %
-5.1
0.9
Valor de p (vs.
sitagliptina
NA
< 0.001
Medicin
Resumen
El Estudio 3015 fue un estudio Fase 3 que evalu la eficacia, seguridad y tolerabilidad
de Canagliflozina en pacientes con DM2 inadecuadamente controlados con Met y SU
(HbA1C 7.0% y 10.5%).
Objetivo primario de eficacia: El cambio ajustado promedio en HbA1C desde el valor
basal hasta la Semana 52 fue mayor en el grupo CANA 300 mg que en el de SITA 100
mg.
El lmite superior del IC 95% para las diferencias entre ambos grupos en cuanto a HbA 1C desde
el valor basal, result menor (-0.25) que el preespecificado en los mrgenes de no inferioridad
(0.30%).
Esto confirma que Canagliflozina es no inferior a sitagliptina.
Gracias
SLIDES DE BACK UP
-1
eGFR (ml/min/1.73m2)
Cambio Medio +/- SE
-2
-3
-4
-5
-2
-3
-4
-6
Basal
-1
Semana 6
Semana 12
Semana 8
Semana 26
Placebo
CANA 100 mg
CANA 300 mg
-5
N
Placebo
CANA 100 mg
CANA 300 mg
Basal
130
130
119
Semana 6
120
122
114
Semana 12
118
115
112
Semana 18
113
113
112
67
Semana 26
106
107
106
68