SEMIOLOGIA SI PATOLOGIA SERIILOR

GRANULOCITARA, MONOCITARA SI
LIMFOPLASMOCITARA
 DATE GENERALE

- producerea celulelor seriei granulocitare porneste de la celula susa, de la care se face

diferentierea in mieloblast
- mieloblastul va suferi etapa diferentierii si maturatiei trecand prin etapele: promielocit
→ mielocit → metamielocit → polimorfonuclear nesegmentat si segmentat

Explorarea seriei granulocitare se realizeaza prin:

- studiul frotiului sangvin
- studiul mielogramei: punctie si biopsie medulara
-explorarea citochimica si citoenzimologica cu identificarea activitatii peroxidazei,
fosfatazei alcaline leucocitare, colinesterazei
- cinetica granulopoiezei prin marcarea celulelor cu fosfor radioactiv
Producerea celulelor seriei granulocitare

CFU-Eo CFU-B
NEUTROPENII (1800/mmc, > 500/mmc)

Cauze
• infectioase
- piogeni - febra tifoida - bruceloza
- tbc miliara - infectii virale - infectii fungice, parazitare

• imune (auto si alloimune): LED, sdr. Felty

• medicamentoase
- AINS (fenilbutazona, indometacin, saruri de aur)
- cotrimoxazol - sulfamide
- cloramfenicol - antimalarice
- antidepresive - antiepileptice

• diverse
- la populatiile de culoare (neutropenia cronica benigna familiala)
- hipersplenism
AGRANULOCITOZA (polimorfonucleare neutrofile < 500/mmc)
• mielograma: blocarea maturatiei la promielocit

Clinic
- angina, gingivita ulceronecrotica
- infectii cutanate si viscerale  septicemii

Etiologie
- amidopirine (1%) - antitiroidiene - metiltiouracil
- clordelazin - cloramfenicol - fenilbutazona
- metamizol - propranolol - penicilina
LEUCOCITOZA
VN = 4000-11.000/mmc

LEUCOCITOZA CU NEUTROFILIE (Depasirea nr de leucocite pe seama PMN-N)

 fiziologica (reactionala) - PN: efort fizic, stress emotional, secundar lactatiei, menstrual

 patologica:
• infectii bacteriene, fungice, parazitare
• boli inflamatorii: RAA, PR
• inflamatii/necroze tisulare: infarcte viscerale, sdr. de strivire, vasculite, miozite, arsuri
• hemoragie acuta, hematom
• tulburari metabolice si endocrine: guta, uremie, acidocetoza diabetica, tireotoxicoza
• boli hematologice: LMC, b. Hodgkin, MMM
• boli maligne: cancere de ficat, ovar, carcinoame metastatice, melanom
• alte cauze: soc electric, postsplenectomie
EOZINOFILIA (>4%, >300/mmc)
• boli alergice: AB, rinita alergica, sdr. Churg-Strauss, sdr.Stevens-Johnson
• hemopatii maligne:LLC, b. Hodgkin, limfadenopatia angioimunoblastica, metastaze
• eczeme, psoriazis, dermatite, pemfigus
• parazitoze, PAN, sdr. Löffler, sdr. hipereozinofilic
• b. Addison, faza de vindecare a unor infectii

EOZINOPENIA (<50/mmc)
• tratament cu corticosteroizi, ACTH, b.Cushing
• stari de soc, tumori CSR

CRESTEREA BAZOFILELOR (>120/mmc)

VN  0,1%
• sdr. mieloproliferative: LMC, MMM, leucemie cu bazofile
• boli infectioase: rujeola, rubeola, sinuzita cronica
• sarcina, stress
• mixedem
• postsplenectomie
• colita ulceroasa
• alergie alimentara
 LIMFOCITELE (VN = 1000-3500/mmc)

LIMFOCITOZA (>3500/mmc)
• rujeola, rubeola, varicela, infectii cu influenza, CMV, virusuri hepatitice
LLC, LMNH, b. Waldenström

LIMFOPENIA (<1000/mmc)
- LMH, leucemia cu celule paroase
- LED, postchimioterapie
- subseturi limfocitare
• celule T: 644-2201/ml (60-88%)
• celule B: 82-392/ml (3-20%)
• T helper – CD4, Leu3a, OKT4: 493-1191/L (34-67%)
• T supresor, citotoxic – CD8, Leu2, OKT8: 182-875/ml (10-42%)
• CD4/CD8>1
MONOCITE (VN = 3-7%)

Cresc:
- tbc - EBSA - bruceloza
- febra tifoida - infectii cu protozoare - mononucleoza infectioasa
- LMH, leucemii - b. Crohn, colita ulceroasa

Scad (< 200/mmc)

- aplazie medulara - leucemia cu celule paroase - corticoterapie

PLASMOCITOZA

 reactionala:
- rubeola - stari alergice - boala serului
- CH, hepatite virale - amiloidoza

 maligne (plasmocitele + Ig monoclonale)

- MM, boala lanturilor grele - aplazii medulare
- metastaze canceroase - macroglobulinemia Waldenström
 LEUCEMIILE ACUTE

= intreruperea maturatiei precursorilor hematopoietici + aparitia formelor blastice ce

invadeaza organele hematopoietice si intregul organism

Consecinte: insuficiente de organ si insuficienta medulara

Etiologia - insuficient cunoscuta: radiatii/virusuri/predisp genetica/ unele modificari CRS
(CRS Philadelphia)

Sindromul anemic
- paloare, astenie, cefalee - ameteli, tulburari de vedere
- acufene, sdr. vestibular - parestezii, crize anginoase
- hTA orto, tahicardie - sufluri orificiale

Sindromul hemoragipar
- trombocitopenie - petesii, echimoze - epistaxis
- gingivoragii - hematemeza - melena
- hemoptizii - hematurie - metroragii
- hematoame in tesuturi si organe

Sindromul infectios (granulocitopenie)

- gingivita, stomatita - amigdalita ulceronecrotica
- infectii pulmonare, cutanate, urinare, digestive
- infectii ale canalului Stenon
candidoza orala la un pacient infiltratia gingiilor
cu leucemie acuta
infiltratia gingiilor
leucemide la nivelul pielii la un pacient cu leucemie acuta mieloblastica
 Sdr. infiltrativ visceral
- adenopatie superficiala si profunda (sdr. mediastinal)
- splenohepatomegalie
- infiltrarea maduvei osoase si a oaselor, dureri osoase
- tumori (la copii si adolescenti)
- tumori localizate la craniu si coloana  suferinte neurologice
-modificari osteoarticulare (pseudoreumatismale)
- infiltrarea SNC: paralizii de nervi cranieni, nevrite, epilepsie, exoftalmie, sdr. de HIC
- nefropatie interstitiala urica

aspectul mainii intr-o leucemie acuta

limfoblastica la un copil de 10 ani
Diagnostic
• febra + sdr.anemic + sdr. hemoragipar + infectie + adenopatie + dureri osoase
• punctie rahidiana: LCR pleiomorf (20-100.000/mmc)
• FO: hemoragii “in canoe”, centru palid, contur rosu

FO: hemoragii “in canoe”, centru palid

• anemie aregenerativa (reticulocitopenie), trombocitopenie
• hiperleucocitoza / numar normal/ leucopenie + blasti (morfologie, histochimie,
markeri citoplasmatici si de suprafata)
• microscopic: corpii Auer ; hiatus leucemic (Naegeli)

frotiu periferic in LA: blasti cu

frotiu periferic in LA: limfoblasti nucleu oval sau bilobat;
Forme clinice
• Supraacuta:hiperpirexie(41-42C),hemoragii cutaneomucoase/cerebromeningee,
angine ulcero-necrotice, anorexie, deces in cateva zile
• Pseudoreumatismala: prinderea articulatiilor pelvine
• Meningeene: simptomatologie predominant neurologica
• Forme asociate tumorilor: leucosarcomatoze (initial tumori izolate, mediastinale
 invazie periferica prin celule blastice)
Clasificarea LAM (FAB)

M1 (celule nediferentiate): mieloblasti > 3%, blasti cu granulatii azurofile, bastonase
Auer, peroxidaza +
M2 (diferentiere mieloblasti, promielocite): >50% mieloblasti sau promielocite,
markeri specifici de suprafata
M3 (LA promielocitara): majoritatea promielocite + granulatii azurofile/bastonase
Auer, Ag specifice de suprafata
M4 (LA mielo-monocitara): >20% promielocite/mieloblasti + >20% promonocite +
monocite, cu markeri de suprafata
M5 (LA monocitara) > 90% monocite cu maturatie variabila, markeri specifici de
suprafata ai monocitelor
M6 (eritroleucemia): mieloblasti + promielocite + precursori eritrocitari
M7 (megakarioblastica): blasti pleiomorfi + markeri de peroxidare a plachetelor,
glicoproteine plachetare, frecvent  fibroza medulara
• clasificarea se realizeaza functie de Ac monoclonali reactivi fata de Ag de suprafata ai
precursorilor neutrofilelor (M1-M3) sau ai liniei monocitare (M4-M5), M7 pentru
megakariocite

Clasificarea LAL

L1: celule mici, omogene (1/2  normal al limfocitelor)

L2: celule mari, heterogene sau celule mici si mari

L3: celule mari, Burkitt-like, cu citoplasma vacuolata

 Elemente ale diagnosticului de laborator pentru diferentierea LAL de LAM

Element LAL LAM

Morfologie blastica Citoplasma bazofila, agranulara Granule in citoplasma
Nucleol proeminent Nucleoli multipli
Nucleu regulat Bastonase Auer
Histochimie Mieloperoxidaza negativa Mieloperoxidaza +
PAS pozitiv
Markeri Deoxinucleotidil – transferaza ----------------
citoplasmatici terminala+
Markeri de Celule T (20%) ----------------
suprafata Celule B (5%)
Ag comun pentru LAL

Evolutie: LAL – copii: 60% remisiuni si supravietuiri la 5 ani

LAM: remisiuni 60-70% la 1 an; 20% la 5 ani
LA cu promielocite – CIVD
LA cu monocite: hipertrofie gingivala, hematodermii
 LGC SI ALTE SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA

- marker comun pentru toate celulele maduvei = cromosomul Philadelphia

(translocarea reciproca a unei parti din bratul lung al crs.22 la crs.8)
- evolutie: 3-5 ani

Simptome (debut lent)

-astenie - subfebrilitate - transpiratii
-prurit - scadere in greutate - splenomegalie

• FAL , leucocitoza > 50.000/mmc, blasti > 15%

• granulocite bazofile >20%, trombocite < 100.000/mmc
• expansiunea maduvei, osteoliza, infiltratie extramedulara

- criza blastica: > 30% blasti in sange (2/3 mieloizi, 1/3 limfoizi)  supravietuire 3-6
luni
cromosomul Philadelphia
 frotiu in LGC – granulocite in
toate stadiile de maturare

maduva osoasa in LGC – neutrofile in

toate stadiile de maturare si cativa
eritroblasti
 POLICITEMIA VERA

= boala neoplazica afectand primar linia eritrocitara   masei eritrocitare >

36ml/kg³- B si > 32ml/kg³ - F

-sdr. de hipervolemie, HTA , hipervascozitate

-disfunctie plachetara  purpura, hemoragii, AVC, IMA, tromboembolii
-coexista guta - prurit dupa baia calda
Criterii de diagnostic
A1: masa eritrocitara > 36ml/kgc- B si > 32ml/kgc – F
A2: SaO2 = normala
A3: splenomegalie

B1: trombocitoza > 400.000/mmc

B2: leucocitoza >12.000/mmc
B3: scor FAL > 100
B4: vitaminemia B12 > 2200 g/ml

Diagnostic = A1 + A2 + A3 sau A1 + A2 + 2B1-4

Evolutie: supravietuire 10 ani

Cauze de deces: AVC, tromboze, tranzitia la LA, cancer (agenti alchilanti)

Facies in policitemie – aspect
pletoric generalizat; se observa
deasemenea proeminenta arterei
temporale ceea ce ridica
suspiciunea de arterita temporala
FO in policitemie – vase tortuase
 METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MMM)

= fibroza a maduvei osoase + hematopoieza extramedulara: metaplazie mieloida

interesand splina (100% splenomegalie) si ficatul (50-70% hepatomegalie)

• anemie cu frotiu anormal: atipia eritrocitelor (hematii “in lacrima”, nucleate, cu

punctuatii bazofile + alte poikilocite)

• leucocitoza cu deviere la stanga a formulei

Arneth

• FAL /N

• fibroza medulara evidentiata la coloratia

pentru reticulina + osteoscleroza

• risc  de tromboza, HTP prin hiperaflux

• prognostic: supravietuire 6-8 ani

status leucoeritroblastic: celule albe

imature si anormale si celule rosii nucleate
 TROMBOCITOZA (TROMBOCITEMIA) ESENTIALA

= proliferare excesiva a megakariocitelor  trombocite gigante > 800.000/mmc

anemie sideropenica (pierderi cronice de eritrocite prin sangerari  deficienta in Fe)
hemoragii recurente si tromboze
- splina marita in fazele initiale se atrofiaza in timp datorita infarctizarilor repetate
- trombocitemie cu trombocite anormale, cu forme bizare
- numar ↑ de megacariocite la nivelul maduvei osoase

SINDROMUL MIELODISPLASTIC

= tulburari dobandite ale clonei hematopoietice caracterizata prin citopenie progresiva

in sangele periferic, reflectand defecte in maturatia E, Lf, Tr

Clasificarea FAB

 Anemie refractara (Fe, acid folic, vit.B12, C, B6)

 Anemie refractara cu sideroblasti inelari
 Anemie refractara cu exces de blasti
 Anemie refractara cu exces de blasti in transformare
 Leucemie cronica mielomonocitara
Aspecte clinice si hematologice
-anemie, neutropenie, monocitoza, trombocitopenie (izolate/combinate)
-anemie, infectii si sangerari consecutive pancitopeniei
-in pofida pancitopeniei periferice maduva este adesea hipercelulara
-prognostic grevat de morbiditatea si mortalitatea prin insuficienta medulara
30%  LAM

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

= proliferare clonala a limfocitelor B aparent mature - dar functional imature – ce

determina acumularea lor in sange si tesuturi

- prevalenta > 20/100.000 la v > 60 ani, 67% ♂;

 etiologie necunoscuta ( radiatii)

 cea mai frecventa leucemie la varste inaintate
 istoric legat de descoperirea adenopatiei si extinderea ei  anemie  infectii
 se poate transforma in limfom (sdr.Richter)
 infectii recurente prin imunodeficienta (bronhopneumonie, infectii urinare)
 H. zoster este cea mai frecventa infectie virala
 poate apare eritem difuz tegumentar (omul rosu al lui Hallopeau)
 se constata adeseori infiltratia glandelor lacrimale (sdr Mikulicz) si parotide
Manifestari autoimune asociate
anemie hemolitica autoimuna, test Coombs+ (5-10%)
trombocitopenie autoimuna (1-2% dintre cazuri)
neutropenie autoimuna – rara

Diagnostic
- control hematologic de rutina - limfadenopatie - insuficienta medulara

- infectii recurente (60% au hipogamaglobulinemie)

frotiu periferic in LLC – limfocitoza

frotiu medular in LLC –
si cativa precursori
infiltratie cu limfocite
limfadenopatie in LLC
Clasificarea RAI
• Stadiul 0: limfocitoza absoluta  15.000/mmc
• Stadiul I: 0 (limfocitoza) + adenopatii
• Stadiul II: 0 + splenomegalie/hepatomegalie  adenopatii
• Stadiul III: 0 + anemie (Hb < 10g%)  adenopatie  organomegalie
• Stadiul IV: 0 + trombocitopenie (< 100.000/ml)  adenopatie  organomegalie

Prognostic: supravietuirea medie 12 ani

Tulburari asociate asemanatoare: limfom non-Hodgkin, leucemia cu celule paroase,
sdr.Sézary

frotiu in leucemia cu celule paroase;

diferentierea intre LLC si leucemia
cu celule paroase are importanta
terapeutica
 SEMIOLOGIA LIMFOAMELOR
= grup de neoplazii maligne ce apar in ganglioni sau in teritoriul limfoid
extraganglionar, heterogene din punct de vedere clinic si patogenic

Clasificare : Limfoame hodgkiniene (LMH)

Limfoame nehodgkiniene (LMNH)

Boala Hodgkin
• boala a adultului tanar
• limfadenopatie asimptomatica sau simptomatica (25-30%: durere ganglionara dupa
consumul de alcool)
• frecvent adenopatie profunda toracica (Rx) sau abdominala (ecografie)
adenopatie axilara in b. Hodkin
infiltrate leucemice cu celule Sternberg
cutanate in b. Hodkin
Simptomatologie generala :
- astenie - inapetenta - subfebrilitate
- sudoratie (frecvent nocturna) - scadere in greutate
- in toate stadiile exista celule Sternberg-Reed (macrofag-histiocit)

frotiu in b. Hodkin (din punctie biopsie)

celule Sternberg-Reed (“ochi de bufnita”)
Clasificarea stadiala (Ann Arbor)

Stadiul I: interesarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur teritoriu
extralimfatic (IE)

Stadiul II: interesarea a  2 regiuni ganglionare, de o singura parte a diafragmului

(IIE): 1-2 grupe de aceeasi parte + un teritoriu extralimfatic

Stadiul III: interesare ganglionara de ambele parti ale diafragmului

(III S): interesare splenica (frecventa)
(IIIE): interesare a unui teritoriu extralimfatic
(III SE): interesare splenica + un teritoriu extralimfatic

Stadiul IV: interesare difuza a teritoriului extralimfatic (plaman rinichi) cu sau fara
prinderea ganglionilor

La fiecare stadiu se adauga:

A - nu exista simptomatologie generala (febra, scadere ponderala 10%, sudoratie
nocturna, prurit, inapetenta, astenie)
B - exista simptome generale
adenopatie mediastinala bilaterala

limfografie in b. Hodkin – noduli inghinali, iliaci

si para-aortici mariti
CT in b. Hodkin – cresterea in volum a nodulilor limfatici para-aortici
(LN) si a splinei (S)
Diagnosticul stadial histopatologic
Stadiul a: forma predominant limfocitara
Stadiul b: forma cu scleroza nodulara
Stadiul c: forma cu celularitate mixta
Stadiul d: forma cu depletie limfocitara

Diagnosticul de certitudine
• laparotomie pentru localizarea subdiafragmatica + biopsie hepatica + biopsie
ganglionara + splenectomie
• laparotomie obligatorie: persona tanara, de sex feminin, ce doreste o sarcina ulterioara
sau in cazul localizarii subdiafragmatice (pana la stadiul II)

Prognosticul (depinde de forma si de stadiul anatomopatologic)

• stadiul IA, IIA: supravietuire 90% la 5 ani
• stadiul IIIA: supravietuire 75-80% la 5 ani
• in prezenta simptomelor generale supravietuirea scade (50% la 5 ani)
• risc crescut de infectii (germeni oportunisti, infectii micotice, infectii virale
recidivante)
Limfoame nehodgkiniene
= proliferare monoclonala a celulelor maligne de origine limfoida (cauza
necunoscuta)

= in Africa: limfomul Burkitt, corelat cu infectia cu virus Epstein-Barr

Caracteristici
• frecventa mai mare a sediului extraganglionar al proliferarii maligne
• in evolutie nu duce la prinderea anatomica a ganglionilor
• stadiile I si II sunt rar intalnite; diagnostic frecvent in stadiul de diseminare
 BOLI IMUNOPROLIFERATIVE

Mielomul multiplu

= boala maligna caracterizata prin prezenta unei Ig monoclonale sau a unui lant usor
k sau  de Ig in ser si urina + distructie osoasa extensiva

Caracteristici clinico - paraclinice

• apare la varste > 50 ani, are caracter lent evolutiv

• anemie (inhibarea tumorala a eritropoiezei prin invazia plasmocitara); pe frotiu aspect de
hematii in fisic
• VSH > 100mm/h
•hipercalcemie (>5,6mEq/l sau >12mg%) si hipercalciurie cu afectare renala
• imunoelectroforeza: cresterea monoclonala a Ig G, A, D, E a lanturilor k si  
proteine Bence-Jones in urina (proteina ce precipita la 50 si se redizolva la incalzire); se
poate pune in evidenta prin electroforeza proteinelor urinare
•1/5 dintre bolnavi nu prezinta peak monoclonal IgG in ser dar prezinta eliminarea
lanturilor k sau  in urina (Bola lanturilor usoare)
•1/5 dintre bolnavi nu au nici o modificarea a Ig respective, nici lanturi usoare in urina
(MM nesecretor)  diagnostic prin imunofluorescenta maduvei osoase
• Rx: osteoporoza / aspect neregulat al leziunior litice (craniu “impuscat”, gaurit)
• punctia medulara: cresterea plasmocitelor (VN < 5 % din populatia de celule medulare;
diagnostic de certitudine in MM = 10-20% plasmocite)
• afectare renala (nefropatie): calcemica (hipercalciurie), prin eliminarea lanturilor
usoare, gutoasa (acid uric), amiloidoza renala secundara

punctia medulara in mielom

electroforeza serului si a urinii in care se evidentiaza prezenta paraproteinelor
• interesarea oaselor: osteoporoza difuza (inmultire plasmocitelor stimuleaza osteoclastele
 leziuni litice osoase + durere si fracturi)

leziuni litice osoase, scleroza

perilezionala si osteoporoza
• predispozitie la infectii prin prezenta Ig anormale (pneumococ)
• sdr de hipervascozitate sangvina (Ig in exces)

Prognostic, evolutie (depind de):

- invazia plasmocitelor - severitatea anemiei
- reducerea functiei renale - hipercalcemia

- cand bolnavii nu au nici un element evident - supravietuirea la 5 ani este 100 %

in prezenta unuia dintre elemente – supravietuirea < 2 ani
Macroglobulinemia Waldenström
= producerea crescuta de Ig M realizata de limfoplasmocite

• sdr. de hipervascozitate
• tulburari la nivelul peretelui capilar  hemoragii retiniene importante, dezlipiri de
retina, sangerari cutaneomucoase (epistaxis recidivant)
• provocarea fenomenului de aglutinare la rece la nivelul extremitatilor, nasului – aspect
de cianoza periferica
• IC congestiva
• sdr de suferinta cerebrala ( confuzie, somnolenta )
• ocluzia vaselor mici: ulceratii la plante, gambe, fenomene Raynaud, anemie hemolitica
prin aglutinine la rece
• dureri osoase, hipercalcemie (rare)

Biopsia tesuturilor afectate: limfom limfocitic difuz cu diferentiere plasmocitoida

- spre deosebire de mielomul multiplu, leziunile osteolitice si interesarea renala sunt
absente.

• supravietuire: 3-10 ani

placa infiltrativa cutanata in macroglobulinemia Waldenstrom
Boala lanturilor grele
• apartine bolilor imunoproliferative dar are evolutie asemanatoare cu limfoamele
• adenopatie , edem al palatului moale
• analiza proteinelor serice: lanturi grele de Ig G, A, M