METABOLISME LIPID

Prasetyastuti
Department of Biochemistry
 I. LIPOGENESIS

II. KETOGENESIS

III. METABOLISME ASAM LEMAK

TIDAK JENUH
I. SINTESIS ASAM LEMAK (LIPOGENESIS)

- Terjadi di jaringan : hepar, ginjal, otak, paru,

glandula mammae, jaringan adiposa

- Kofaktor : NADPH, ATP, Mn++, HCO3-

- Substrat : asetil-KoA
- Produk akhir : asam palmitat

1.Karboksilasi :
ATP, Asetil-CoA Karboksilase
asetil-KoA + HCO3- malonil-KoA

Asetil- KoA : protein multi enzim , mengandung

- Biotin
- Biotin karboksilase
- Protein pembawa karboksil biotin
REAKSI :

1. Asetil-KoA (CH3-C=O)+ HCO3- malonil-KoA

(CO-CH2-COO-)
2. Malonil-KoA + Asetil-KoA asil(asetil)-malonil-enzim
Dekarboksilasi Red
(CO-CH2-COO-) + CH3-C=O - E CH3-CO-CH2-CO E
Dehidrasi Red
CH3-CHOH-CH2-CO E CH3-CH=CH-CO E CH3-CH2-CH2-CO E

3. Reaksi berulang 6 kali palmitat (16C)

Tioesterase
Asilgliserol
ATP + KoA AMP + PPi Esterifikasi
4. Palmitat palmitoil-KoA

Elongasi
- Di glandula mammae : tioesterase untuk melepas
asam lemak C8, C10 atau C12

- Asetil-KoA : primer (atom C1 & 2)

primer : propionil-KoA (3C) asam lemak C gasal

- Enzim dimer : mensintesis 2 palmitat

- Sumber NADPH :- Jalur pentosa fosfat

- Malat piruvat (enzim malat)
- Isositrat Dehidrogenase

- Jaringan aktif lipogenesis : liver, jaringan adiposa,

glandula mammae laktasi
Karbohidrat Asam lemak

Sitosol Mitokondria

Glukosa (glikolisis) piruvat asetil-KoA

Asetil-KoA Sitrat Sitrat

Lipogenesis

- Sitrat keluar mitokondria Malat masuk

ELONGASI :

- Di retikulum endoplasmik
- donor asetil : malonil-KoA
- reductan : NADPH
- Primer : 10 C atau lebih

PENGATURAN LIPOGENESIS

- Fase anabolik : menyimpan masukan Karbohidrat

berlebih menjadi asam lemak

- Pengatur : status nutrisi

- Sintesis naik : setelah makan karbohidrat >>
- Sintesis turun : makan karbohidrat << Kadar
makan kaya lipid FFA
defisiensi insulin darah >>
PENGATURAN LIPOGENESIS JANGKA PENDEK & PANJANG

- jangka pendek : modifikasi alosterik & kovalen

- jangka panjang : ekspresi gena pengatur kecepatan
reaksi

1. Asetil-KoA karboksilase : enzim alosterik

- diaktifkan oleh sitrat (setelah makan >>)
- dihambat oleh asil-KoA rantai panjang
(feedback negatif)
- diatur oleh hormon (glukagon,epinefrin & insulin)

2. Piruvat dehidrogenase
Kadar FFA darah naik piruvat DH inaktif
Acyl CoA menghambat piruvat DH melalui
Penghambatan transporter pertukaran ATP-ADP
membran dalam mitokondria
--Ratio ATP/ADP intramitokondria naik -----
piruvat DH inactif- asetil-KoA utk lipogenesis

Oksidasi asil-KoA karena FFA naik -- ratio asetil-

KoA/KoA & NADH/NAD+ naik --- piruvat DH
dihambat
Insulin

Menstimulasi lipogenesis, dg
-meningkatkan aktivitas asetil-KoA karboksilase
-meningkatkan transport glukosa masuk sel
-meningkatkan ketersediaan piruvat utk lipogenesis
& G 3-P utk esterifikasi asam lemak
-mengaktifkan piruvat DH jar adiposa
-mengaktifkan asetil-KoA karboksilase
- menekan cAMP intrasel, lipolisis terhambat
-menurunkan FFA

GLUKAGON & EPINEFRIN

- Menghambat asetil-KoA karboksilase
- cAMP naik lipogenesis
II. OKSIDASI ASAM LEMAK (KETOGENESIS)

Lipogenesis
Asetil-KoA Asam lemak
Oksidasi

- Bukan reaksi reversibel

- Terjadi pada kompartemen berbeda

OKSIDASI : SINTESIS
- di mitokondria - di sitosol
- koenzim : NAD+ & FAD - koenzim NADP+
- menghasilkan ATP - Perlu ATP & bikarbonat
- erob
Pada kelaparan & DM ---
Oksidasi asam lemak meningkat, hepar memproduksi
benda keton/ketosis

Benda keton (asam) ---- ketoasidosis--- fatal

Glukoneogenesis tgt oksidasi asam lemak

--- gangguan oksidasi asam lemak ---
hipoglikemia

terjadi pada:
-def carnitin
-def enzim oksidasi asam lemak(karnitin
palmitoiltransferase
-hambatan oksidasi asam lemak oleh racun mis
hipoglisin
OKSIDASI ASAM LEMAK (dlm mitokondria)

Di plasma : FFA rantai panjang diikat albumin

Di sel : diikat protein pengikat asam lemak
Asam lemak rantai pendek, lebih larut air&
tdk terionisasi/asam lemak anion

REAKSI :
1. Aktivasi
Asil-KoA sintetase/tiokinase
Asam lemak + ATP + KoA Asil-KoA + PPi +AMP

Asil-KoA sintetase terdapat di :

- retikulum endoplasmik
- peroksisom
- di dalam & membran luar mitokondria
- Ada bermacam-macam : spesifik untuk panjang
- Asam lemak : di sitosol
- dioksidasi di mitokondria

Masuk mitokondria dibawa : karnitin

karnitin-palmitoil transferase I
Asil-KoA + karnitin asil-karnitin + KoA
Membran luar

Asil karnitin + KoA Asil-KoA + karnitin

Membran dalam
MASUKNYA ASAM LEMAK DARI SITOSOL KE MITOKONDRIA
-OKSIDASI ASAM LEMAK JENUH

- Dilepaskan 2 karbon C1 & 2 (ujung COOH) asetil-KoA

- Palmitoil-KoA (C16) 8 asetil-KoA
- Reaksi siklis
- 1 siklus menghasilkan : 1 FADH 2 ATP
1 NADH 3 ATP
-
FADH2 NADH
Asil-KoA 2-trans enoil-KoA -OH asil-KoA

Ketoasil-KoA asil KoA (-2C) + asetil-KoA siklus Krebs

- Asam lemak dengan atom C gasal : hasil akhir oksidasi :

palmitoil-KoA (3C) suksinil-KoA siklus Krebs
(glukogenik)
ATP yang dihasilkan :

Contoh : asam lemak 16 karbon :

-oksidasi : 7 x FADH2 = 7 x 2 ATP = 14 ATP
NADH = 7 x 3 ATP = 21 ATP
8 asetil-KoA : = 8 x 12 ATP = 96 ATP
-----------
= 131 ATP
Aktivasi = 2 ATP
Neto ATP hasil = 129 ATP

= 129 x 51,6 kJ = 6656 kJ

Pembakaran = 9791 kJ/mol

Yang dapat ditangkap sebagai energi tinggi ; 68%

Peroksisom :
- oksidasi asam lemak rantai sangat panjang (C > 20)
- Hasil : asetil-KoA + H2O2
- Bukan untuk oksidasi asam lemak rantai pendek
- Oksidasi rantai samping kolesterol dlm pembentukan
as. empedu

DAN OKSIDASI

oksidasi : dari ujung COOH memotong 1 C

- di otak
- tidak memerlukan koenzim A
- tidak menghasilkan ATP

oksidasi
- di retikulum endoplasmik
- dari ujung CH3 -CH2OH -COOH (dikarboksilat)
OKSIDASI ASAM LEMAK TIDAK JENUH

- -Oksidasi sampai 3-4 atom C dari ikatan rangkap

3-cis-asil-KoA atau 4-cis-asil-KoA isomerisasi

2-trans-asil-KoA 2trans-4cis-dienoil-KoA

-Oksidasi 3-trans-enoil-KoA

2-trans-enoil-KoA

-Oksidasi
KETOGENESIS

- Di hepar
- Oksidasi asam lemak >>> asetil-koA >>>
- kondensasi asetoasetat OH-butirat & aseton

Benda keton (asam)

- Asetoasetat : di sitosol : prekursor kolesterol

- Asetoasetat + asetil-KoA OH-CH3-glutaril-KoA
(HMG-KoA)intermediet ketogenesis

- Di jaringan ekstrahepatik sebagai sumber energi

Asetoasetat suksinat siklus Krebs

- Ketonemia : umumnya karena produksi >>>
bukan karena degradasi <<<

- Ketonemia ketonuria (nilai ambang >>)

PENGATURAN KETOGENESIS

1. Di jaringan adiposa
Ketosis tidak terjadi in vivo walau ada kenaikan kadar
FFA sirkulasi karena lipolisis
FFA : prekursor keton di hepar
FFA 30% ke hepar (kondisi lapar/kenyang)
kontrol : pengaturan mobilisasi FFA dari lipolisis
2. Asam lemak :

- oksidasi CO2/benda keton

- Esterifikasi TAG, Fosfolipid (kapasitas >>>)
- Carnitin palmitoiltransferase-I (CPT-I) mengatur
masuknya ke mitokondria untuk oksidasi
aktivitasnya Rendah : cukup makan
Tinggi : puasa
- Asetil-KoA karboksilase : Makan >> lipogenesis
inhibitor CPT-I
- Cukup makan : FFA masuk liver <<
FFA Esterifikasi VLDL

- Puasa : asetil-KoA karboksilase terhambat CPT-I

aktif mitokondria oksidasi >>
 Oksidasi
3.Asam lemak Asetil-KoA siklus Kreb/
Ketogenesis - benda keton
[FFA] serum naik lebih ke pembentukan benda keton
dibanding ke SK
kapasitas siklus Krebs terbatas
kelebihan asetil-KoA ketogenesis

Palmitat CO2 + H2O = 129 ATP

Asetosetat = 33 ATP
OH-butirat = 21 ATP
Hepar mengoksidasi FFA >>, ATP <<
III. METABOLISME ASAM LEMAK TIDAK JENUH

Asam lemak tidak jenuh dlm fosfolipid membran sel

berfungsi mempertahankan fluiditas membran

Ratio P:S dlm diet tinggi - penurunan cholesterol

plasma & mencegah penyakit jantung koroner

Asam lemak essensial utk sintesis eikosanoat

(prostaglandin, tromboksan,leukotrien,lipoksin)
Prostaglandin --- inflamasi, sakit, reproduksi
Aspirin -- inhibitor sintesis prostaglandin
Leukotrien kontraksi otot, chemotaktik, reaksi alergi
& inflamasi
asam lemak tdk jenuh rantai panjang
Sintesis asam lemak monounsaturated

Disintesis dari asam lemak jenuh

Stearoil-KoA --------------- oleoil KoA

Berlangsung dlm retikulum endoplasmik

Dikatalisis oleh , 9desaturase
Memerlukan O2, NADH/NADPH
Sintesis asam lemak poliunsaturated 9, 6 dan 3
Sintesis asam arachidonat dari asam linoleat
Defisiensi

Diet tdk mengandung lipid, mengandung vitamin A & D

-Kecepatan pertumbuhan lambat
- gangguan reproduksi
- diperbaiki dg pemberian asam linoleat, linolenat &
arakhidonat
- Yg terdapat dlm jml besar dlm minyak sayuran
-Utk sintesis eikosanoat
-As arakhidonat dlm membran 5-15% asam lemak dlm
fosfolipid
Asam docosaheksanoat

Disintesis dr asam linolenat/

Diperoleh langsung dr minyak ikan
Kadarnya tinggi dlm retina, kortek serebral, testis &
sperma
Diperlukan utk perbangan otak & retina
Disupply melalui plasenta & susu
Penderita retinitis pigmentosa : [DHA] darah rendah
Asam lemak unsaturated trans

Terdapat dlm lemak ruminan

Berasal dari kerja mikroorganisme dlm rumen
Sb utama dr diet manusia (margarin)
Asam lemak trans berkompetisi dg asam lemak
essensial - def asam lemak essensial
Sintesis eikosanoat: dari as. Lemak poliunsaturated C
20
Jalur siklooksigenase
Sintesis leukotrien & lipoksin
Simptom defisiensi asam lemak essensial pada manusia adalah:
Lesi kulit
Gangguan transport lipid

Defisiensi terjadi pada:

-Bayi yg mendapat diet formula rendah lemak
-Pasien yg mendapat nutrisi iv jangka lama rendah asam lemak essensial

-Pencegahan :
-Pemberian asam lemak essensial 1-2% total kebutuhan kalori
Penyakit metabolisme abnormal asam lemak essensial
Sistik fibrosis
Akrodermatitis enteropatika
Sindrom hepatorenal
Sirosis & alkoholisme

Prostanoid
tromboksan:
Disintesis di platelet
Menyebabkan vasokonstriksi & agregasi platelet
Sintesisnya dihambat oleh aspirin dosis rendah
Prostasiklin(PGI2)
Dihasilkan oleh dinding pembuluh darah
Inhibitor kuat agregasi platelet
Tromboksan dan PGI2 adalah antagonis
PG3 & TX3 :
Disintesis dr eikosapentanoat (EPA) dlm minyak ikan
Menghambat pelepasan arakidonat dr fosfolipid dan
pembentukan PG2 & TX2
PGI3 : antiagregator kuat plateletsebagai PGI2
TXA3 agregator lemah dibanding TXA2