Boas Prticas de Fabricao

1963:Criao pelo FDA do primeiro guia de GMP;

Decorrente da intoxicao causada por elixires de sulfas
contendo etilenoglicol em 1938.
Pela constatao de problemas referentes
contaminaes cruzadas freqentes na fabricao de
penicilina e dietilbestrol o FDA oficializa o primeiro Guia
de Fabricao de Medicamentos em 1967, nascendo assim
as GMP.
1967: Assemblia de sade solicita aos seus membros o
cumprimento das GMP;
1971- OMS obriga aos estados membros seguir o roteiro
de BPF;
1978: Nasce o conceito de Validao;
1988: Unificao das GMP da CEE.
 Boas Prticas de Fabricao
EMPRESAS
Farmacuticas
- Fitoterpicas (377)
- Biolgicas
- Vacinas ANVISA
- Soros Hiperimunes (80)
- Hemoderivados VISAS
- Biomedicamentos INCQS
- Alergnios Gerncias ANVISA
- Contrastes Radiolgicos (12)
- Parenterais de Grande Volume (26) GGIMP GGMED
GGMEG
- Penicilnicos (24)
...
- Cefalospornicos (46)
- Hormonais (77)
- Psicotrpicos (53)
Farmoqumicas GIMED
- Produtoras de Insumos (121)
- Distribuidoras de Insumos (427)
- Importadoras de Insumos
Transportadoras de Medicamentos
Import. de Medicamentos (2.598)
Distrib. de Medicamentos
Farmcias de Manipulao (3.779)
Drogarias (54.810)
 Boas Prticas de Fabricao

Produtos
MEDICAMENTOS
E CORRELATOS
Servios
HOSPITAIS

NUTRACUTICOS FARMCIAS

INDSTRIAS
COSMECUTICOS
DISTRIBUIDORAS

IMPORTADORAS
Boas Prticas de Fabricao
Instrumento legal utilizado:
Resoluo-RDC n. 210/03 revoga
RDC 500;
Roteiro de Inspeo (Anexo III);
Classificao e critrios de avaliao
para os itens do Roteiro de Inspeo
(Anexo II);
Validao/qualificao/Farmacovigilcia;
;
BPF de produtos Cosmticos portarias-
348/97
BPF suplementos alimentares RDC 275.
 Boas Prticas de Fabricao
GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto de
questes e aes planejadas e sistemticas
que influem individual ou coletivamente,
na qualidade final do produto,
possibilitando sua utilizao final.
Amostragem;
Controle de processo;
Controle de qualidade;
Calibrao;
Inspeo;
Validao.
 Boas Prticas de Fabricao
Na implantao das Boas Prticas de Fabricao,
se
idealiza todo o projeto tomando por base trs
pilares
Principais e dois acessrios:

Evitar misturas acidentais ;

Evitar contaminaes/contaminaes cruzadas ;
Garantir rastreabilidade Fala implicitamente.
Garantir a identidade e teor do ativo
Treinamento
 Boas Prticas de Fabricao
Misturas acidentais:
Erro na separao de matrias-primas
pesadas para diferentes lotes;
Mistura de Cartuchos ou material de
embalagem;
Adio de matria-prima diferente em
um lote em processo;
Troca de semi-elaborados ou granis;
Fluxo de produo e controle de
acesso mal feito.
 Boas Prticas de Fabricao
Contaminao cruzada: Evitar que o resduo ou
parte de um produto fabricado em um mesmo
local da fbrica, em tempos diferentes ou
idnticos, contaminem o lote do produto
subseqentemente fabricado.

Limpeza inadequada de equipamento,

acessrio, local de fabricao ou servio;
Comportamento inadequado do operador;
Separao fsica ou construo da rea fabril
inadequada;
Validao de limpeza incompleta ou ausente;
Boas Prticas de Fabricao
PARA CRESCIMENTO BACTERIANO NECESSITAMOS;
UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA

Material poroso: Madeira, cimento, juntas,

superfcies, laminados
suporte para microorganismos;
Superfcies de C, N, H (papel, papelo, madeira,
e superfcies
orgnicas; fonte para o crescimento) ;
Contaminao pelo microambiente humano;
Contaminao pelo Ar insuflado na rea fabril;
 Boas Prticas de Fabricao
Exterior (reas pretas)
Prximo (reas cinzas)
ntimo (reas brancas)
Interlocks ou passthroug

Rastreabilidade: Como, onde e porque??

Impacta na qualidade final do produto?
exigncia regulamentar?
Pilhas de documentos x registros
eletrnicos;
Reteno, circulao e emisso.
 Boas Prticas de Fabricao

Devem existir reas individualizadas para a

produo dos seguintes tipos de produtos:
- Hormnios devem existir instalaes exclusivas
e separadas
- Biolgicos e citotxicos instalaes exclusivas e
separadas
- Psicotrpicos-nc
- beta lactmicos edifcios separados -
recomendvel
- Parenterais infantis
- Cosmticos
- Veterinrios

 Boas Prticas de Fabricao

Garantia de teor e identidade do ativo:

Ar condicionado;
Umidade relativa;
Qualidade dos equipamentos;
Estudos de estabilidade;
Programa de farmacovigilncia;
Anlise de riscos;
Controle de almoxarifados e FIFO;
Controle de qualidade e em processo.
 Validao de Processos
Segundo o FDA, Food and Drug Administration:
USA, a validao seria a evidncia
documentada de que um sistema se encontra
em grau de fazer aquilo que se propem de
forma consistente e dentro das especificaes
e atributos de qualidade preestabelecidos.
Um processo que funciona por 10 anos est
validado?
Clculo de capabilidade de processo
validao?
Todo equipamento qualificvel?
Toda planta pode ser qualificada?
Qualquer sistema validvel?
 Validao de Processos
Antes de se iniciar a implantao de um
programa de validao
fundamental:
Adequao da planta s BPFv;
Sistema de HVAC adequado;
Programa de manuteno e calibrao;
CEP- e capabilidade de processos;
Reviso de todos os mtodos analticos;
Adequao da documentao e programa
de limpeza.
Manual de Gesto da Qualidade:
 Validao de Processos
Tipos de Validao:
Retrospectiva;
Prospectiva;
Concorrente.
Precede a validao do processo:
Qualificao de fornecedores ;
Preparao do PMV;
IQ e OQ.
Metodologias analticas e Limpeza.
 Validao de Processos
Questo 01: Mtodos analticos
farmacopeicos so
validados?
Resoluo - RDC n 135, de 29 de maio de 2003
(anexo RDC 899)
Item 1.7 So validadas metodologias
farmacopeicas aceitas pelas ANVISA (RDC
79/03) Observar parmetros necessrios.
Transferncia da matriz: Preciso,
especificidade, e
Linearidade;
USP: Todos os mtodos analticos so
validados !!!!
 Validao de Processos
Questo 02: O programa de limpeza
utilizado na
empresa adequado? Racional? Prev
casos excepcionais ?
Solubilidade ?
Toxicidade ?
Excipientes especiais ?
Estabilidade?
Qualificao das instalaes :
Iniciar pela inspeo da planta - RDC 210;
 Validao de Processos
Verificar a adequao do local de fabricao ao projeto
e s BPFv;
Nesta investigao deve se observar:
Caractersticas dos materiais de construo do local e
adequao atividade; portas, paredes, piso e teto
painis. Certificar por documentos ou testes as
caractersticas dos mesmos - Se o piso epxi e o ao
inox 316 AISI;
Checar o sistema de HVAC - classificao ambiental
em repouso;
Placas indicativas, EPC, e rede eltrica, tipos de
servios e sua classificao;
Documentos necessrios; dados sobre a construo,
servios e manuteno dos mesmos. Logbook de rea.
 Validao de Processos
Qualificao operacional: Checar todos os
equipamentos da fbrica (apoio,
fabricao e do local de fabricao);
Qualificao de instalao;
Qualificao operacional;
Qualificao de performance.
Qualificao de um tanque de mistura:
Descrio do sistema (QI);
Objetivo do sistema (QI);
O material usado na construo do
tanque segue a especificao ? (QI);
 Validao de Processos
Qualificao de um tanque de mistura:
Houve alguma alterao no tanque? O material
utilizado o mesmo de sua construo (QI)?
Possui No de TAG? Identificao (QI)?
Foi instalado com rodzios? So estes adequados
para o peso mximo de carga do tanque (QI)?
A vlvula de sada de produto original ou foi
instalada no tanque (QI) ?
A tampa possui vedao (QI)?
A rotao do motor de xxx rpm (manual) QI?
A tenso de alimentao a especificada pelo
fornecedor (QI)?
O volume do tanque corresponde ao memorial
descritivo?
 Validao de Processos
Docs; memoriais descritivos, manuais, esquemas
eltricos, manuteno e calibrao (QI);
Existe aterramento?
A potncia do motor corresponde ao memorial
descritivo (QI)?
Os rodzios operam normalmente tanto com o
tanque cheio ou vazio (QO)?
A vlvula de sada de produto funcional? Opera
normalmente (QO)?
O motor liga de imediato? Opera normalmente
(QO)?
Existe sistema de interrupo de funcionamento do
motor em caso de pane eltrica (QO)?
A vedao do tanque impede o extravasamento de
produto (QO)?
 Validao de Processos
A tenso eltrica e amperagem do motor
corresponde ao especificado quando em
funcionamento (QO)?
Os rodzios funcionam normalmente com o
tanque carregado (QP)?;
A vlvula de sada possui uma vazo
adequada em termos de alimentao da
bomba de engrenagem ou mquina de
envase (QP)?;
A rotao do motor varia com e seu carga -
3800 rpm (QP)?;
A capacidade do tanque de 1500L (QP);
Validao de Processos
Validao retrospectiva - Capabilidade do
processo: Determina prioridades em termos de
validao.
Processo sob controle estatstico: As variaes
verificadas
so atribudas causas comuns apenas.
Causas Comuns: So observadas em todas as
corridas
do processo. So aleatrias;
Causas especiais: Provocam variaes apenas em
parte
do processo; so intermitentes, instveis, e
imprevisveis.
Devem ser identificadas e eliminadas.
 Validao de Processos
A capabilidade determinada pela
capacidade do processo fabricar o produto
desejado dentro dos atributos de qualidade
estabelecidos para o mesmo. Neste clculo
se inserem as variveis de origem especial e
comum;
Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp > 2.0 mnimo
= ( xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de valores de n
maiores
que 10
Se escolhe as prioridades para ajuste,
validao retrospectiva e validao
concorrente.
 Validao de Processos
Validao retrospectiva
Escolha do produto:
Processo estvel e robusto;
Sem alterao por um perodo de
tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrrio);
Sem alterao de excipientes ou
ativos;
Sem alterao de equipamentos;
Processo de fabricao.
A Garantia da Qualidade, em
colaborao com a produo a
principal responsvel pelo trabalho
(veracidade dos fatos).
 Validao de Processos
Preparao do Procedimento escrito:
Responsabilidades do grupo de validao;
Produtos a serem validados por ordem de prioridade
(vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de
formulao);
Seleo de etapas crticas e parmetros a serem
medidos;
Periodicidade de reunies do grupo de trabalho e seu
lder;
Follow up para achados inesperados e aprovaes.
Localizar os arquivos e preparar o procedimento de
validao:
Dados coletados;
No de lotes estudados;
Tratamento estatstico;
Agenda de validao e data de aprovao.
Validao de Processos
CONSIDERAES GERAIS:
Considerar informaes do SAC;
No observar rendimento como
medida (soma de influncias);
Qualificao de fornecedores (ajuste
de especificaes) e variabilidade de
caractersticas das matrias-primas.
Quando se iniciaram?
Loog Books e alteraes da planta =
Pode desqualificar um processo;
Avaliar a veracidade dos batch
records. Rejeitados ou reprocessos
devem ser excludos.
 Validao de Processos
Validao concorrente
Preparar o diagrama de processo com as
variveis possveis para cada operao unitria;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos crticos e limites de
especificao;
Acompanhar cada passo do processo;
Procedimento de teste e amostragem
(desafio) ;
3 lotes consecutivos e dentro das
especificaes;
O processo se inicia na pesagem e finaliza na
embalagem secundria.
Validao de Processos
 Validao de Processos
Documentao:
Manual de Gesto da Qualidade ;
Plano mestre de validao
(cronograma/agenda, glossrio, aprovaes e
responsabilidades, descrio do sistema e
como se vai conduzir o
processo/ amostragem);
Protocolos gerais:
Processo;
Equipamento;
Instalaes;
Anlise;
Limpeza.
Protocolos e relatrios especficos.
 Validao de Processos
VALIDAO PROSPECTIVA
Etapas iniciais:
Desenvolvimento da formulao;
Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de
influncias;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterizao:
Identificar as variveis crticas para cada
etapa;
Estabelecer as tolerncias mximas e
mnimas;
 Validao de Processos
Verificao:
Ajustar o protocolo de validao;
Determinar as variaes do processo
em condies de operao;
Prepara documentos de transferncia
de processo;
Finalizar as especificaes de processo.
Conduzir fabricao de 3 lotes piloto;
3 Lotes de validao formal.
Desenvolvimento termina na validao.
 Validao de Processos
Sistema de tratamento de gua - Validao:
QI - Instalao de acordo com os esquemas da
engenharia e fabricante;
QO - Demonstra que cada unidade e ponto crtico
funciona como especificado e atendendo aos
requisitos de projeto;
QD: Verifica se o sistema produz a gua desejada
independente de perturbaes de alimentao,
temperatura ou funcionamento do sistema dentro do
especificado;
Amostragem: Realizada por 30dias em cada ponto de
uso e unidade diariamente. Depende da anlise de
resultados de 1 ano inteiro, aps os 30 dias inicias.
Critrio de aceitao sempre 95% do limite de ao;
Aps o perodo de teste inicial, seguiro duas fases
de amostragem reduzida (quinzenal) pr-
determinada no plano de validao.
Validao de processos de limpeza
Estabelecer o programa de limpeza - Escrito;
cpias nos setores;
Frmacos; excipientes; detergentes;
Registros por escrito;
Automatizado (CIP) ou manual;
Dissoluo e limpeza mecnica;
Reaes qumicas e enzimticas;
Mais complexa a formulao mais complexo o
agente de limpeza
Dissoluo: pH, detergentes e temperatura;
Reaes qumicas: Oxidao, hidrlises e
enzimticas;
Rinsagem final ; PW ou WFI;
Validao de processos de limpeza
Vrios cenrios com o mesmo agente de
limpeza- flexibilidade; NaOH; detergente;
formol;
Ideal: agente de limpeza neutro;
Alcalino para gorduras e excipientes para
comprimidos.
Hipoclorito alcalino:remoo de resduos
proticos;
Agente de limpeza cido: Remoo de acares-
biofilme;

ESTRATGIAS DE LIMPEZA:

O que limpo? Quanto limpo o limpo?

Validao de processos de limpeza
PARMETROS:
Solubilidade;
DL50;
Tipo de equipamentos;
Limite de aceitao;
Tipo de Produtos fabricados;
CONTAMINAO CRUZADA
Focos:
Custo do produto;
Volume de produo;
Toxicidade;
Alergenicidade;
Validao de processos de limpeza
Potncia;
Worst Case para cada grupo:
Mais txico;
Equipamento mais difcil;
Agulhas de enchimento/ punes
Separar equipamentos por funo;
Tanques: suspenso; cremes; solues;
Preparar o PMV;
Preparar os protocolos de validao;
Determinar os limites de aceitao;
Determinar mtodo de amostragem- recovery
factor;
Tcnica de anlise.
Validao de processos de limpeza
PROTOCOLO DE VALIDAO:
Como limpar;
Base cientfica da tcnica de limpeza;
Sistema eletrnico -CIP;
temp. fluxo; conc. detergente
distribuio da gua;
Caractersticas do equipamento;
Mtodos de anlise;
Amostragem
Limites de aceitao.
Validao de processos de limpeza
LIMITES DE ACEITAO:

Foco: ativo detergente e excipientes

secundrios;
Reduo a 10 ppm - 10 mg por Kg;
Dose teraputica mxima diria do
produto fabricado pode conter:
0,1% do frmaco anterior (slidos);
0,01% -lquidos;
0,001% - cremes;
0,0001% injetveis
Validao de processos de limpeza
Toxicidade: NOEL dose mnima efetiva fator de
segurana (20a40) rea amostrada = g/cm2;
Farmacolgico: Menor dose clnica fator de
segurana (10 a 1000) = g/cm2; Dados pouco
disponveis.
Capacidade de limpeza: Menor nvel de limpeza
possvel rea amostrada = g/cm2
Tcnica de anlise:
1-CLAE;
2-CCF;
3-UV;
4-TOC;
5-pH;
6-Visual/ espuma.
Validao de processos de limpeza
Vantagens e desvantagens:
1-Especfico; alta sensibilidade e quantitativo
x anlise longa e custosa ; padres;
2-Especfico e de alta sensibilidade x no
quantitativo demorado e padro;
3- alta sensibilidade varredura x no
especfico;
4- Amplo espectro, on-line; fcil e rpido
preparo de amostra x no especfico e
solventes somente aquosos
5- Rpido, barato, on-line x no especfico e
solventes somente aquosos, baixa
sensibilidade;
imediato x subjetivo no quantitativo.
Validao de processos de limpeza