TOKSIKOKINETIKA

-fati i helmeve ne organizem

Prof. dr Vesna Matovi

kolska 2010/11.
 ADME

A ABSORBIMI
D DISTRIBUIMI
M METABOLIZMI
E EKSKRETIMI
Mekanizmat e transportit
menbranor

transporti pasiv
difuzioni i fascilituar
transport aktiv
endocitoza
(fagocitoza dhe pinocitoza)
(Ci = Co) n membrann plazmatike t qelizs

Me hyrjen e substancs s tretur nga haprisa jashtqelizore me

prqendrim constant ne brendi te qelizes, rritja e prqendrimit
brendaqelizor vazhdon deri sa t arrihet ekuilibri i difuzionit
 Figura 45
Modeli i nj kanali jonik t ndrtuar nga 5 subnjsi popeptidike. (a) Nj subnjsi e kanalit e ndrtuar nga protein integrale
membranore prmban 4 segmente transmembranore (1, 2, 3, dhe 4), ku secili nga ta ka nj konfigurim spiral alfa npr
membran. Megjithat ky model prmban 4 segmente transmembranore, disa kanale prmbajn deri n 12 segmente. (b) E
njjta subnjsi sikurse n (a) e treguar n tre dimensione n membran, me 4 spiralet transmembranore t lidhura mes veti.
(c) Kanali jonik prmban 5 subnjsi t treguara n (b), t cilat formojn muret e kanalit. Si tregohet n prerje trthore
segmenti spiral transmembranor 2(vjollce e qelur)n seciln subnjsi ndrton pjesn e mbrendshme t kanalit. Prania e
aminoacideve t jonizuara n vargjet proteinike prgjat ktij regjioni, prcakton selektivitetin e kanalit pr jone. Edhe pse
ky model i kanalit tregon 5 subnjsi identike, shum kanale jonike jan t ndrtuar me bashkimin e subnjsive me vargje
polipeptidike t ndryshme
Fluksi molekulave q hyn n qeliz nprmjet lipideve dyshtresore t membrans
plazmatike (vija e gjelbr) rritet proporcionalisht me prqendrimin jashtqelizor,
prderisa fluksi i molekulave nprmjet sistemit t transportit t ndrmjetsuar
(vija vjollce) arrin nj vler maksimale-ngopet.
 Drejtimi i fluksit neto t substancs s tretur pr t kaluar npr membran me:
difuzion (nga prqendrimi i lart n t ult), difuzioni i lehtsuar (nga prqendrimi
i lart n t ult), dhe transporti aktiv (nga prqendrimi i ult n t lart).

Rratht e ngjyrosur paraqesin molekulat transportuese .

 Ndarja e ngarkesave elektrike rreth membrans plazmatike (potenciali
membranor) gjeneron forcn elektrike q shtyn jonet pozitive pr brenda qelizs
dhe ato negative pr jasht qelizs.
 Si rezultat i ndryshimeve n komformacionin e proteinave q ndrtojn
kanalin jonik, kanali mund t hapt, duke lejuar jonet t kalojn npr t,
ose mund t jet i mbyllur. Ndryshimet e forms s kanalit t paraqitur jan
vetm pr qllime illustrative. Realisht ndryshimet n konformacion jan
t atilla vetm sa pr t mos e nxn jonin n t.
Modeli i transportit t ndrmjetsuar. Nj ndryshim n konformacionin e
transportuesit ekspozon faqen lidhse njher n njrn an t
membrans, pastaj n tjetrn, dhe n kt mnyr transferon substancn
prej njrs an t membrans n tjetrn. Ky model paraqet transportin e
ndrmjetsuar neto, prej lngut jashtqelizor pr n brendsi t qelizs.
N shum raste ky transport bhet n drejtimin e kundrt. Madhsia e
ndryshimeve n konformacion sht ekzagjeruar pr qllime ilustrative.
 Transporti aktiv i Na+ dhe K+ i ndrmjetsuar nga pompa Na+/K+-
ATPaz. Shikoni tekstin pr fazat npr t cilat zhvillohet transporti aktiv.
 Kotransporti dhe kundrtransporti gjat transportit aktiv sekondar t udhhequr
nga natriumi. Jonet e natriumit lvizin gjithmon n drejtim t prqendrimit m t
ult, kurse substanca e tretur n t kundrtn. T dyja, natriumi dhe substanca e
transportuar X, lvizin n drejtim t njjt, por gjat kundrtransportit n drejtim
t kundrt
 Transporti transepiteliel i shumics s substancave organike (X) prfshin
transportin aktiv sekondar t udhhequr nga gradient i fluksit t natriumit. Pastaj
substancat organike lvizin pr jasht qelize n ann e gjakut n drejtim t
gradientit me an t difuzionit t lehtsuar. Nn qeliz sht paraqitur profile i
prqendrimit t substancs s transportuar npr membran.
Tipet e endocitozs (a) N endocitozn fluide, uji dhe substancat futen n mnyr joselektive n qeliz nprmjet vezikulave
edocitotike. (b) N fagocitoz, qelizat e specializuar me an t zgjatimeve membranore-pseudopodieve, glltisin bakteret
dhe molekulat e mdha si jan pjest e qelizave. Vezikulat e formuara fuzionohen me lizozomet, t cilat prmbajn enzime
t cilat tresin prmbajtjet n vezikul. (c) N endocitozn e ndrmjetsuar nga receptort, qeliza njeh nj ligand specifik
jashtqelizor i cili lidhet me receptort membranor jashtqelizor. Lidhja pastaj prfundon me endocitoz. N shembullin e
paraqitur ktu, kompleksi ligand receptor fillimisht internalizohet n vezikula t mbshtjella me klatrin, t cilat fuzionohen
me edozome. Ligandet mund t barten ne Kompleksin e Golxhit pr procesin t mtutjeshm, ose n lizozome. Receptort
zakonisht riciklohen dhe kthehen n membran.
RRUGET KRYESORE TE DEPERTIMIT TE HELMEVE NE OR

1.TGI

Helmime tw rastwsishme ose te qellimshme, ekotoksikologjia (me ushqim)

2. Mushkrite

Tokksikologjia profesionale dhe ekotoksikologjia

3. Lekura

Toksikologjia profesionale
RAPORTI I SHPEJTWSISW SW ABSORBIMIT

mushkri:lwkurw:PER OS 10:2:1
 FAKTORWT E DISTRIBUIMIT

VECORITW FIZIKO-KIMIKE TW HELMIT

KONCENTRIMI I HELMIT NW GJAK DHE INDE

(. GRADIENTI I KONCENTRIMIT)

CARKULLIMI I GJAKUT

AFINITETI I HELMIT PER DISA INDE

BARIJERAT STRUKTURALE TW ORGANIZMIT

 VECORITW E HELMEVE
- MASA MOLEKULARE
- POLARITETI

Molekuat me masw tw vogwl dhe jo polare distribohen me leht

GRADIJENTI I KONCENTRIMIT
Defininohet si vwllim i lengut indor nw tw cilin ws

doza (mg)
VD =
conc. nw plazmw (mg/L)
 CARKULLIMI I GJAKUT
MELCIA, VESHKAT,MUSKULI I ZEMRWS DHE TRUR
raport I lartw I carkullimit tw gjakut/masa

AFINITETI I HELMIT PER INDE

SPECIFIKE
SUPSTANCAT LIPOSOLUBILE INDI ADIPOZ

BARIJERE STRUKTURALE NE ORGANIZEM

BARIJERA GJAK-TRU
BARIJERA PLACENTALE
 DEPONIMI DHE KUMULIMI I HELMEVE

PROTEINET PLAZMATIKE
sekobarbital 50%, tiroksinw 99,9%
KOCKAT
SUPSTANCAT OSTEOTROPE: F-, Pb, Sr
JMELCIA
RAPORT ILARTW CARKULLIM I GJAKUT /MASE
RAPORT I LARW I PROTEINAVE CITOPLAZMATIKE NE HEPAT
VESHKAT
RAPORTI ME I LARTW CARKULLIM I GJAKUT/MASW (4 x here
INDI ADIPOZ
PCB, insekticidet organokloride etj.
Vendet mw tw rendsishme te kumulimit te helemeve ne organ
ORGANET DHE SISTEMI I
ORGANEVE MUND TE JENW VEND I
DEPONIMIT TW HELMEVE, POR
NUK DMTH. SE PA TJETER DUHET
TE JEN ORGAN TARGET I
VEPRIMIT TOKSIK
METABOLIZMI I HELMEVE
 Rwndwsia e njohjes sw ndryshimeve
metabolike

A. Per sqarimin e veprimit toksik nw

organizmem (nepermjet te metabolitwve)
si dhe ndikimi ne perzgjedhjen e drejtw te
terapise
B. Aspekti analitik.
 Llojet e ndryshimeve biokimike

FAZA I- proceset ASINTETIKE

OKSIDIMI
REDUKIMI
HIDROLIZA

FAZAII - PROCESET SINTETIZUESE(REAKSIONET E KONJU

KONJUGIMI ME GLUCIDE
KONJUGIMI ME AMINO ACIDE
KONJUGIMI ME SULFATE
KONJUGIMI ME FOSFATE
ACETILIMI
METILIMI
TIPET TJERA TE REAKSIONEVE SINTETIZUESE
OKSIDIMI MIKROZOMAL(HIDROKSILIMI)

1. HIDROKSILIMI ALIFATIK
2. HIDROKSILIMI AROMATIK
3. FORMIMI I EPOKSIDEVE

4. N-HIDROKSILIMI

5. N-OKSIDIMI

6. S-OKSIDIMI

7. DESULFURIMI OKSIDATIV

8. N,O,S-DEALKILIMI

9. DEAMINIMI OKSIDATIV
OKSIDIMI MIKROZOMAL (HIDROKSILIMI)

1. HIDROKSILIMI ALIFATIK
RCH3 RCH2OH
R-CH2-CH2-CH3 R-CH2-CHOH-CH3

2. HIDROKSILIMI AROMATIK
OKSIDIMI JO MIKROZOMAL
1. ALKOHOL DEHIDROGJENAZA
ALDEHID DEHIDROGJENAZA
RCH2OH + NAD+ RCHO + NADH + H+
RCHO + NAD+ RCOOH + NADH + H+
2. MONOAMINOKSIDAZA
REDUKIMI
1. Redukimi nitro-aromatik

2. AZO REDUKIMI
3. REDUKIMI As+5 As+3

4. REDUKIMI I DISULFIDEVE

5. REDUKIMI I KETONEVE DHE ALDEHIDEVE

R1R2CO R1R2CHOH
HIDROLIZA
PROCESET SINTETIZUESE (REAKSIONET E KONJUGIMI
1. KONJUGIMI ME ACID GLUKURONIK
2. KONJUGIMIME SULFATE
3. KONJUGIMI ME GLICIN
4. KONJUGIMI ME GLUTATION
 SINTEZA LETALE
TIONOFOSFATET FOSFATET
(PARATION) (PARAOKSON)

METANOLI FORMALDEHIDI

ACID FORMIK

ETILENGLIKOL I ACIDI OKSALIK

HIDRIKARBURET EPOKSIDE
AROMATIKE DHE FENOLE

FLUOROACETATI FLUOROCITRAT

HIDROKSILAMIN
AMINO DHE NITRO KOMPONIMET NITROZOKOMPONIMET
AROMATIKE
CCl4 CCl3
Ekskretimi i
helmeve
Me veshkw

Filtrimi glomerular
sekretimi tubular
Reabsorbimi tubular

urina acidike substanca

bazike
urinw bazike substancat
acidike

Rrugwt tjera te ekskretimit

Me bilw (feces)
Me trakt respirator (ekspirim
Me lekure dhe sekrete (djersw,
lot,qumwsht