KEMOTERAPI 3

KEMOTERAPI KANKER

dr. Chenny Andriani

Bagian Farmakologi FK UWKS
 Obat CCS (cell cycle specific) a membunuh sel tumor
pd fase proliferasi tinggi
Obat CCNS (cell cycle non specific) a membunuh sel
tumor pada fase proliferasi dan fase istirahat
Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a
suatu dosis membunuh sebagian populasi sel ( bukan
sejumlah sel)
Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian sel kanker
oleh obat sitotoksik mrpkan fungsi logaritmik
Contoh : 3 dosis log-kill a me populasi sel kanker
dari 1012 sel mjd 109 sel
Sintesis purin dan pirimidin

Ribonucleotida

Deoxyribonukleotida

DNA

RNA

Pembentukan protein

Struktur sel dan Enzim sel

Fungsi sel
 Dugaan kanker

Pencitraan sesuai gejala

Biopsi

Diagnosis histologis

Penentuan stadium

terapi
STRATEGI KEMOTERAPI KANKER
1. TERAPI KOMBINASI
Tujuan : Me log-kill, me efek sinergis
Bersifat sitotoksik terhadap populasi
heterogen & mencegah klon yang resisten
Prinsip pemilihan obat u. tx. kombinasi :
a) Masing-masing obat harus aktif bila digunakan
sendirian melawan sel kanker tertentu
b) Mekanisme kerjanya berbeda
c) Resistensi silang antara obat harus minimal
d) Efek sampingnya berbeda
2. PULSE THERAPY

Terapi intermiten a menggunakan do. Obat

antikanker yg sangat besar dgn pemulihan
hematology & imunologi di antaranya
Diberikan selama 3 - 4 minggu untuk
mendapatkan efek maksimum pada sel
neoplastik
Baik untuk terapi leukemia, Ca testis, dan
Wilms tumor
3. RECRUITMENT & SYNCHRONY

Recruitment : mula mula menggunakan

obat CCNS utk mencapai log-kill yang
signifikan

Synchrony : dilanjutkan dengan pemberian

obat CCS

a shg terjadi pembunuhan sel kanker yang

maksimal
4. RESCUE THERAPY
Tujuan : Me E.S obat antikanker

Leucovorin a Me E.S Methotrexate pd sel N

Mercaptoethanesulfonate (mesna) a menghindari

tjdnya haemorrhagic cystitis o.k pembentukan

acrolein (Cyclophosphamide)

Dexrazoxane a menghambat pembentukan radikal

bebas & toksisitas cardiac pd tx. Gol.obat

anthracycline (mis: Doxorubicine)

 MEKANISME RESISTENSI

1. Pe kecepatan repair DNA

Terjadi pd senyawa alkilating & cisplatin
2. Pbtkan senyawa trapping ( gluthatione) oleh
sel tumor + anti kanker a spesies reactive
electrophilic

Terjadi pd senyawa alkylating bleomycine,

cisplatin, anthracycline
3. Perubahan pe sintesis enzim & sensitifitas
obat terhadap enzim target ( DHFR )

Tjd pd senyawa methotrexate

4. Pe aktivasi prodrug oleh enzim sel tumor

Tjd pd antimetabolit purin (mercaptopurin,
thioguanine) & antimetabolit pirimidin
(cytarabine, fluorouracil)
5. Inaktivasi obat antikanker o.k pe aktivitas
enzim sel tumor

Tjd pd antimetabolit purin dan pirimidin

6. Penurunan akumulasi obat

Pe ekspresi gen normal utk permukaan

sel glycoprotein a terlibat pada akselerasi
efluks obat
 ALKYLATING AGENT

Temasuk obat CCNS

Membentuk spesies molekuler reaktif yang
mengalkilasi kelompok nukleofilik pd basa
DNA ( t.u posisi N-7 pada guanine ) a
cross-linking base, pairing base abnormal,
pecahnya strand DNA
1. CYCLOPHOSPHAMIDE

Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik a

acrolein
Lymphoma non-Hodgkin, Ca mamma, Ca
ovarium, neuroblastoma
E.S : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia,
disfungsi jantung, toksisitas pulmoner,
sindroma gangguan sekresi ADH
2. MECHLORETHAMINE
Konversi spontan dlm tubuh membentuk
senyawa sitotoksik reaktif
Lymphoma Hodgkin
E.S : gg. GIT, mielosupresi, alopecia, efek
vesicant, sterilitas
3. CARMUSTINE & LOMUSTINE
Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat
masuk SSP
Obat tambahan untuk tumor otak
E.S : gg. GIT, mielosupresi, gg. SSP
4. CISPLATIN dan CARBOPLATIN
Pemberian per i.v, ekskresi mll ginjal
Tx. Tambahan untuk Ca testis, kandung
kemih, paru dan ovarium
E.S : gg. GIT, hematotoksik ringan,
neurotoksik (neuritis perifer,
kerusakan saraf akustik), nefrotoksik
a dpt di dgn hidrasi & pemberian
manitol
Carboplatin < bersifat neurotoksik
dibanding Cisplatin tp efek mielosupresi >
5. PROCARBAZINE
Senyawa reaktif yg mbtk hydrogen peroksida a
radikal bebas shg tjd scission DNA strand
Aktif p.o, dpt mencapai CSS, eliminasi via metab.
hepatik
Hodgkins disease
E.S : gg. GIT, mielosupresi, gg. SSP, neuropati
perifer, reaksi kulit, disulfiram-like reaction
(dgn ethanol)
Menghambat enzim MAO & enzim yg terlibat pada
metabolisme obat di hepar
Bersifat leukemogenik
6. BUSULFAN
Leukemia myelogeous kronis
E.S : insufisiensi adrenal, fibrosis pulmoner,
pigmentasi kulit

7. DACARBAZINE
Regimen Hodgkins disease
E.S : alopecia, skin rash, gangguan GIT,
mielosupresi, fototoksik, flu-like syndrom
 ANTI METABOLIT

Termasuk obat CCS

Memp. efek primer pd fase S siklus sel
Mempunyai efek imunosupresan
1. METHOTREXATE

Substrat & inhibitor dihydrofolate reductase

a pe sintesa timidin, nukleotida purin,
asam amino a meng-gg. Metab. asam
nukleat & protein
Pemberian po / iv, tidak dapat masuk SSP,
ekskresi via renal
 Digunakan untuk : chorioCa, leukemia
akut, limfoma non-Hodgkin, cutaneus
T-cell Ca, Ca mamma, rheumatoid
arthritis, psoriasis, abortifacient
E.S : supresi sutul,mucositis GIT
jangka panjang a hepatotoksik,
infiltrate paru & fibrosis
E.S dikan oleh Salicylate, NSAID,
Sulfonamide & Sulfonylurea
2. MERCAPTOPURINE (6-MP) &THIOGUANINE
Antimetabolit purin a diaktivasi oleh HGPRT ase
a nukleosida toksik
Resistensi : pe aktivitas HGPRTase, pe
produksi alkaline phosphatase a menginaktivasi
nukleotida toksik
Bioavailabilitas oral rendah
Allopurinol a menghambat metabolisme 6-MP oleh
xanthin oxydase
Leukemia akut, leukemia myelocytic kronis
E.S : supresi sumsum tulang (dose-limiting),
disfungsi hepatic (kolestasis, jaundice,
nekrosis)
3. CYTARABINE (ARA-C) = CYTOSIN ARABINOSIDE

Antimetabolit pirimidin a diaktivasi oleh kinase

mjd AraCTP a inhibitor DNA polymerase
Paling spesifik untuk fase S siklus sel tumor
Resistensi : pe uptake dan konversi mjd
AraCTP
i.v lambat, dpt mencapai SSP
Untuk terapi leukemia akut
E.S : iritasi GIT, mielosupresi, dosis tinggi a
neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis
perifer)
4. FLUOROURACIL (5-FU)
Biotransformasi a 5-fluoro-2-deoxyuridine-5-
monophosphate (5-FdUMP) a menghambat
thymidilate synthase
Pemberian per iv, dpt mencapai CSF, eliminasi
melalui metab. hepatik
Kanker kandung kemih, mamma, ovarium, colon,
kepala dan leher
Tx. scr topikal : keratosis, basal cell Ca superficial
E.S : gg. GIT, mielosupresi, alopecia
 ALKALOID TUMBUHAN
1. VINBLASTINE dan VINCRISTINE
Inhibitor pembentukan mitotic spindle a mencegah
pertemuan tubulin dimer mjd microtubule
Bekerja pd fase M
Resistensi : peningkatan efluks obat via membrane
transporter obat
Pemberian per iv, tdk dpt mencapai CSF, eliminasi
via eksresi bilier
E.S Vinblastine : gg.GIT, mielosupresi, alopecia
Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi serius,
tp punya efek neurotoksik
2. ETOPOSIDE dan TENIPOSIDE
Me degradasi DNA via interaksi dgn
topoisomerase II & menghambat transport
electron mitrokondrial
Bekerja pada fase S akhir & awal fase G2
Absorpsi per oral baik, eliminasi melalui
ginjal
Tx. Kombinasi Ca paru, prostat & testis
E.S : iritasi GIT, mielosupresi, alopecia
3. PACLITAXEL dan DOCETAXEL
Merupakan racun spindle a mencegah
penggabungan tubulus dgn monomer tubulin
i.v
Ca mamma dan Ca ovarium lanjut
E.S Paclitaxel : netropenia, trombositopenia,
neuropati perifer, dan reaksi
hipersensitif (selama infuse)
E.S Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutul
 ANTIBIOTIK
1. DOXORUBICIN dan DAUNORUBICIN
menginterkalasi antara pasangan basa a
menghambat topoisomerase II & membuat
radikal bebas a memblok sintesa RNA & DNA
a scission strand DNA & disrupsi membran
Mrpkan gol. Anthracycline, gol. CCNS
iv, ekskresi via empedu & urine (warna merah)
Idarubicine a anthracycline baru a AML
E.S : gg. GIT, mielosupresi, alopecia,
kardiotoksik a dapat dicegah oleh Dexrazosane
Sediaan Doxorubicine liposomal < kardiotoksik
2. BLEOMYCIN
Mrpkan campuran glikopeptida yg membuat
radikal bebas a mengikat DNA a memecah
strand & menghambat sintesa DNA
aktif pada fase G2
pemberian scr parenteral
Hodgkins disease, Ca testis,Lymphoma,
Squamous cell Ca
E.S : disfungsi paru (pneumonitis, fibrosis)
reaksi hipersensitif (demam, menggigil,
anafilaksis) & reaksi mukokutaneus
(alopecia, hyperkeratosis)
3. DACTINOMYCIN
Mengikat kuat ke DNA rantai ganda dan
menghambat sintesa RNA
pemberian parenteral, ekskresi melalui
empedu
Untuk melanoma dan Wilms tumor
E.S : supresi sumsum tulang, reaksi kulit,
iritasi GIT
4. MITOMYCIN
Di metabolisme oleh enzim liver a mbtk
senyawa alkilating yg meng-cross link DNA
Pemberian iv, ekskresi melalui metab. hepatic
Melawan sel tumor hipoksik a untuk terapi
kombinasi adenoCa cervix, lambung,
pancreas, paru
E.S : mielosupresi parah, toksik untuk jantung,
liver, paru, ginjal
SENYAWA ANTIKANKER HORMONAL
1. GLUCOCORTICOID
Prednison a paling sering
Tx. Kombinasi Leukemia limfositik akut & kronis,
limfoma

2. HORMON SEX
Untuk kanker yang tergantung pada hormon
Fluoxymesterone a steroid androgenic a
wanita dgn Ca mamma stadium lanjut
Diethylstilbestrol a steroid estrogen a pria
dengan Ca prostat
3. ANTAGONIS HORMON SEX
Tamoxifen (selective estrogen receptor modulator)
a memblok ikatan estrogen dgn reseptor sensitive
estrogen pd Ca mamma
utk Ca endometrium yg resisten thd progestin, ttp
dpt mengaktivasi reseptor estrogen
E.S : mual muntah, hot flush, perdarahan vaginal,
hiperkalsemia, dis f/ okuler, edema perifer,
venous thrombosis
Toremifen ( antagonis reseptor estrogen ) a Ca
mamma lanjut
Flutamide ( antag. Rec. androgen ) a Ca prostat
E.S : ginekomasti, hot flushes, dis f/ hepar
4. ANALOG GnRH
Leuprolide, Goserelin, Nafarelin a mrpkan

agonis GnRH

Pemberian dosis tetap a menghambat

rilis LH dan FSH pitutary a tx Ca prostat

E.S Leuprolide : nyeri tulang, ginekomasti,

hematuria, impotensi, atrofi testis

5. AROMATASE INHIBITOR
Aromatase a enzim yang mengkatalisa
konversi androstenesdione ( precursor
androgenic ) mjd estrone ( suatu hormon
estrogenic)
Anastrozole, Letrozole a aromatase
inhibitor a Ca mamma lanjut
E.S : nausea, diare, hot flushes, nyeri
tulang & punggung, dispnea, edema
perifer
 ANTIBODI MONOKLONAL
1. RITUXIMAB
Antibodi monoclonal protein permukaan pada sel
limfoma non-Hodgkin
digunakan bersama antikanker konvensional (
Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone )
untuk tx. Lymphoma
E.S : reaksi hipersensitif & mielosupresi

2. TRASTUZUMAB
Mrpkan antibodi monoklonal protein permukaan
sel pada Ca mamma
E.S : mual, muntah, sakit kepala, disfungsi kardiak
 SENYAWA ANTI KANKER LAINNYA

1. ASPARAGINASE
mrpkan enzim yg mengosongkan asparaginase
serum a untuk tx. T cell auxothropic Ca
(leukemia dan limfoma) yg memerlukan
asparaginase eksogen utk pertumbuhannya
Pemberian iv
E.S : reaksi hipersensitif, akut pankreatitis,
bleeding
2. MITOXANTRONE
Menyebabkan alkilasi basa DNA a leukemia
Ca mamma, lymphoma
E.S : mielosupresi, gg. GIT, aritmia, alopecia,
stomatitis

3. INTERFERON
Merupakan glikoprotein endogen dgn efek anti
neoplastik, imunosupresi, antiviral
a interferon a hairy cell leukemia, std. awal
leukemia myelogenous kronis (CML), T cell
lymphoma
E.S : mielosupresi, disfungsi neurologist
4. IMATINIB

Menghambat aktivitas tyrosine kinase protein

yang dihasilkan oleh Bcr-Abl oncogene yang
terdapat pada CML
Juga untuk tx. Tumor GIT stromal yang
mempunyai c-kit tyrosine kinase
Resistensi o.k mutasi dari Bcr-Abl gene
E.S : diare, myalgia, retensi cairan
5. HIDROXYUREA
Analog urea a menghambat sintesa DNA

p.o
Tx. Melanoma, leukemia
E.S : myelosupresi, gg. GIT

6. MITOTANE
Tx. Ca adrenal

Me sekresi steroid adrenal

E.S : gg.GIT, gg. Neurologis, dermatitis,
hipersensitivitas
 EVALUASI RESPON TUMOR

1. Berkurangnya ukuran tumor

2. Berkurangnya jumlah produk tumor
* steroid urine pd Ca adrenal
* paraprotein pd mieloma multiple
3. Me Ag Tumor yang disekresikan
* CEA, CA 19, CA 125, fetoprotein
4. Normalisasi f/ organ yg sebelumnya
terganggu oleh adanya tumor
5. Kesejahteraan pasien
Terima kasih