BASES MOLECULARES CANCER

COLORECTAL.
CESAR ALBERTO RODRIGUEZ
CHAMORRO

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 IMPORTANCIA.
Adenocarcinoma de colon y recto es el segundo cancer mas letal en
EU.
GLOBOCAN:
EUA 135.430 nuevos casos por ao
EUA 50.260 muertes por ao
El tratamiento es determinado primariamente de acuerdo al
estadio TNM.
Entender la a detalle la caracterizacion molecular ha llevado a
entender mejor, no solo la eitologia de la enfermedad, Tambien la
respuesta al tramiento especifico de acuerdo al estadio.
Provee factores pronosticos
Ha proveido de dianas farmacologicas, las mas actuales inhibdores
proteicos como PD-1 PD-L1 CTL4

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 AVANCES MOLECULARES, NUEVOS
MARCADORES Y TERAPIAS
En los ultimos aos se ha presentado un avance importante
en el entendimiento de la patologia molecular del cancer
colorectal.

TCGA ( CANCER GENOMA ATLAS ) identifica muchas vias

patologicas que pueden presentar carcinoma colorectal.
Incluidas la inestabilidad comosomica caracterizada por
mutaciones trucadas en el gen APC

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 MMR : MLH1 MSH2 MSH6 PMS2
MSI PERDIDA DE LA FUNCION POR MUTACIONES
SOMATICAS PRODUCIENDO UNA HIPERMETILACION DE AL
MENOS UNA CADENA

CpG, isla metiladora causando alteraciones

epigeneticas
Se ha observado que los carcinomas hipermutados,
muestran una deficiencia en MMR , ya que una
concentracion elevada de estos funcionan como
neoantigenos que pueden inducir una respuesta
antitumoral, con mejor pronostico.

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 La emergencia proyectos de inmunoescore
cuantificando las celulas inmunes en los carcinomas
colorectales podria estandarizarse en el futuro y crear
inmunofenotipos de cancer colorectal.
Las alteraciones moleculares alteradas validadas con
evidencia y recomendacin nivel 1 son
MSI DEFECTUOSAS MMIT (MSH-H/dMMR) Buen
pronostico.
Mutacion de BRAF mal pronostico.
Mutaciones en KRAS NRAS Y BRAF predictores negativos
en la respuesta a terapias en contra de EGFR y VEGFA

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 La AJCC OCTAVA EDICION. Dentro de los factores
pronosticos incluye:
Depositos tumorales.
Niveles de ACE.
Raspuesta patologica
Margenes de reseccion circunferencial.
Invasion perineural.
INESTABILIDAD MICROSATELITE.
KRAS Y NAS MUTADO
BRAF MUTADO
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 LIMITACIONES.
A pesar de la gran cantidad de informacion
genetica acumulada aun se carece de una
clasificacion molecular.
Desde 1988 modelo Volgelstein proponen un
modelo de multiples etapas delineando los
cambios patologicos claves

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 CLASIFICACION
Espordico
75-80 %
>50 A
H:M 1.4:1

Familiar (15% HASTA 25%)

Aquellos que no cumplen con los criterios
para CCR hereditario
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 Hereditario (5-6%)
Polipsico
PAF
Sx polipsico asociado a MYH
(PAM)
Sx polipsicos
hamartomatosos
Sx de Cowden
Sx Peutz-Jeghers
Poliposis juvenil
No polipsico
(CCHNP)[Sx de Lynch
(1 5%)]

Asociado a sndromes
inflamatorios (1-2%)
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genetical molecular colon cancer.
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Las clulas de la
superficie que se
pierden
continuamente en el
lumen intestinal
debido a la apoptosis
y la exfoliacin, son
sustituidas
continuamente.

Proliferacin- base
cripta.
. A medida que las clulas se mueven hacia la
superficie luminal, dejan de proliferar y
diferenciarse.

Este proceso ordenado se interrumpe cada

vez ms a medida que aumentan los
adenomas de tamao, displsicos convertido,
alcanzar el potencial invasivo
 Mecanismos Mutacionales Asociados
Metilacin del ADN (Epigenticos)

Inestabilidad Genmica

Inestabilidad Cromosmica

Inestabilidad de Micro satlites

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 LA EPIGENETICA DEL CANCER
COLORECTAL
La investigacion del cancer se ha centrado principlamente
en los cambios geneticos. ( Los que alteran secuencias de
DNA )

Sin embargo hay otro ambito en el desarrollo de tumores.

Que no implica cambios en la secuencia de DNA.

EPIGENETICA: Abarca cambios en la metilacion de citosinas

en el DNA. Cambios en las histonas estructura de
cromatina alteracion en la expresion de micro RNAs. Que
controlan la estabilidad de RNA mensajeros.

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VOL 143 LA EPIGENETICA DEL CANCER 13
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 METILACION DEL DNA
La expresion genica se regula a un grado
considerable por interacciones entre factores
de transcripcion y el codon de inicio y
secuencias de ADN

Aproximadamente la mitad de los genes

humanos, el promotor es rico en decuencias
de CG llamados CpG, si estan presentes son
reguladores genicos.
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 Uno de los mecanismos por lo que una celula puede
silenciar completamente a la expresion genica, es
modificar la region del promotor y prevenir la
interaccion de los factores de transcripcion con el ADN
disminuyendo asi la expresion genica.

Las islas CpG se definen con secuencias de al menos

200 bases de longitud 50% contenigo de CG, la mayoria
estan en un estado metilado las no metiladas se
encuentran en los genes expresados activamente.

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 MSI. HIPERMETILACION DEL
PROMOTOR DE MLH1 Y SX DE LYNCH
GEN MLH1. es uno de los genes de reaparacion de
ADN, y las mutaciones de la linea germinal MLH1
representan aproximadamente 40% de los casos de
enfermedad hereditaria. Sindrome de Lynch.
La perdida de desajuste de reparacion de ADN.
Aproximadamente el 15% de todos los CCR. Tiene MSI
pero solo 3% de todos los CCR son atribuible al sx de
Lynch.
Se descubrio que casi todos los CCR con MSI que no
son debidos a sx de Lynch tienen hipermetilacion del
promotor MLH1
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VOL 143 LA EPIGENETICA DEL CANCER 17
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HIPOMETILACION DEL ADN EN CCR
CCR con inestabilidad cromosomica tienen a
ser hipometiladas.
Ccr con MSI hipermetiladas.
Los CCR hereditarios no Lynch presentan
hipometilacion.

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 MICROARN en CCR.
ARN No condificantes, estan implicados de manera mecanica en el control de la
expresion de diversos genes asociados con el cancer.

miRNAs moleculas pequeas 19-25 ribonucleotidos. Que median la expresion

postranscripcional.

Tipicamente genes de miRNA transcritos por la RNA polimerasa en el nucleo

procesando a los precursores miRNA por drosha, y se transportan al citoplasma,
donde son sometidos a procesamiento adicional por la enzima ribonucleasa III,
resultando DNA maduros que se incorporan a RNA complejo de silenciamiento .

miRNA ctuan como supresores endogenos de expresion genica. A traves de la

union inperfecta del complejo de silenciamiento inducido por RNA o actuan en la
degradacion RNAm o la supresion de la traduccion.
Algunos pueden actuar como supresores tumorales. Mediante la inhibicion de la
expresion de oncogenes

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 Firmas microRNA que identifica 133 miRNA
en CCR.
Mi RNA y distinros subgrupos fenotipicos de
CRC.

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AJAY GOELY. GASTROENETEROLOGY 2012
VOL 143 LA EPIGENETICA DEL CANCER 22
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 Inestabilidad Cromosmica
Mecanismo Mas comn en CCR Espordico (75-80%)

Conocido como Via Supresora.

Aneuploides:
Numerosas Prdidad y Ganancias Cromosomicas
Polipsis Adenomatosa Familiar y Poliposis MUTYH

Secuencia Adenoma-Carcinoma Convencional:

Activacin/Inactivacion de Oncogenes y genes Supresores
(APC,K-Ras, SMAD 2/4,p53)
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 MODELO ESCALONADO EN LA
PATOGENIA
MUTACIONES GENETICAS ESPECIFICAS
EL GEN APC LOCALIZADO EN EL CROMOSOMA 5
ES EL GEN MAS IMPORTANTE PARA EL
DESARROLLO PRECOZ DE CCR.
80% DE LOS CASOS ESPORADICOS DE CCR EXISTEN
MUTACIONES SOMATICAS EN AMBOS ALELOS
LA MAYORIA DE LOS CCR ESPORADICOS CON APC
NO MUTADOS TIENE MTACIONES EN OTROS
GENES DE LA VIA WNT EN ESPECIAL LA B
CATENINA

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 Gen APC
1er Gen Involucrado en la Carcinogensis CCR

Denominado Gen de la Polipsis

Adenomatosa

Cromosoma 5q21-q22

Se Expresa en una Variedad de tejido Epitelial

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 Oncogenes y genes supresores
protooncogenes

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 VIA EGFR
.RECEPTOR TIROCIN
CIANASA
--4 RECEPTORES
EGFR (HER 1 )
ERB B2 B2 (HER 2)
ERB B3 HER 3
ERB B4 HER 4

LIGANDOS SON
EGF, TGF ALFA

UNION EGFR-
LIGANDO
-- ACTIVACION
DOMINIO TIROCIN
CINASA
FOSFORILACION
AUMENTO DE
SEALIZACION MAPK
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PI3K AKT VIAS STAT 27
 SOBREEXPRESADO 80-90%

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GENETICA MOLECULAR CANCER
COLORRECTAL

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LA VIA WNT ES ESENCIAL PARA MANETENER EL COMPARTIMIENTO DE
LAS CELULAS MADRE EN LAS CRIPTAS INTESTINALES.

LA PROTEINA APC JUEGA UN ROL SUSTANCIAL EN LA REGULACION DE

LA VIA
APC FOMARA UN COMPLEJO CON LA B CATENINA LA AXINA GSK

CUANDO NO SE FORMA ESTE COMPLEJO LA B CATENINA NO SE

FOSFORILA NI SE DEGRADA SI NO QUE SE ACUMULA EN EL
CITOPLASMA Y EN EL NUCLEO AH SE ASOCIA A LA FAMILIA DE GENES
INVOLUCRADOS EN LA PROLIFERACION CELULAR

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 ROL DE APC EN LA ADHESION CELULAR
SURVIVINA SE EXPRESA EN LA PARTE
INFERIOR DE LA CRIPTA
INHIBE LA APOPTOSIS PARA QUE SE PUEDAN
REGENERAR TODAS LAS CELULAS NECESARIAS
QUE SUSTITUYAN AQUELLAS QUE SERAN
ELIMINAS EN EL APICE
SURVINA PARTE MEDIA MENOR EXPRESION

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 RAS
Se localiza en 12q12
Reguladoras centrales de procesos de
trasduccion

La Familia RAS comprende 3 isoformas

H-RAS
K-RAS
N-RAS
Pertenece a una familia de Proteina G con
propiedad GTPasa
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 EL K R AS EN EL 50% DE LOS ADENOMAS
ESPORADICOS Y DE LOS CCR INTERRUPTOR
UNIDIRECCIONAL PARA LA TRANSMISION DE
SEALES DE CRECIMIENTO EXTRACELULARES
DEL NUCLEO, PRODUCE UN ESTIMULO DE
CRECIMIENTO CONTINUO

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 KRAS / NRAS
Importantes intermediarios en la sealizacion
de los factores de creimiento,
Controlan la proliferacion celular y la
superviviencia de estas.
Estos genes son activados cuando EGFR se une
al proteina transmembrana egf,
Se activa RAF O PIK3CA

AJCC 8 EDICION 2017 PAG 262. 34

 AL ESTAR MUTADOS ESTIMULAN CONTINUAMENTE LA
PROLIFERACION E INHIBE LA APOPTOSIS.
ESTAS MUTACIONES OCURREN EN EL CODON 12 Y 13 MAS
FRECUENTEMENTE.
K RAS MUTADOS EN CA COLORECTAL 40%
NRAS 7%
PRODUCE UNA POBRE RESPUESTA A ANTICUERPOS
MONOCLONALES ANTI EGFR EN CARCINOMAS COLORECTALES
AVANZADOS.
ASI COMO POBRE RESPUESTA ANTI VEGF
NIVEL EVIDENCIA 1
NIVEL EVIDENCIA II COMO FACTOR PRONOSTICO EN ESTADIOS II-IV

AJCC 8 EDICION 2017 PAG 262. 35

 BRAF
ONCOPROTEINA CINASA SERINA TREONINA,
Transmite las deales de crecimiento y proliferacion
de KRAS y NRAS a otras enzimas , producinedo
seales de crecimiento y proliferacion.
Braf v600e pueden detectarse en 6-10% carcinomas
colorectales
Estudios en EC IV y algunos en EC III muestran un
peor pronostico incluyendo una recurrencia mayor
BRAF V600E bloquea el efectp de anti EGFR en
estadio IV evidencia 1
AJCC 8 EDICION 2017 PAG 262. 36
 EL P53 LOCALIZADO EN EL CROMOSOMA 17P
GUARDIAN DEL GENOMA
INDUCE VARIAS RESPUESTAS LIMITANTES DEL
CRECIMIENTO COMO LA PARADA DEL CICLO
CELULAR PARA FACILICITAR LA REPARACION
DEL DNA, LA APOPTOSIS LA DIFERENCIACION
EN CERCA DEL 50 -70% LA INACTIVACION SE
DEBE A LA MUTACION DE UN ALELO SEGUIDO
DE PERDIDA DE HETEROCIGOTOS

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 P53
Gen Supresor, mutado en aprox 50% de todos
los Canceres

Se localiza en el Gen 17p13

Inhibe el crecimiento Celular

Estimula la muerte celular inducida por estrs

celular

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 EN EL GEN 18 Q EXISTEN TRES GENES
CANDIDATOS QUE SON SUPRESORES DE
TUMORES
DDX DELETED IN COLON CANCER
SMAD 4 Y SMAD 2

73% HAY PERDIDA DE UNA COPIA DE 18Q

47% ADENOMAS AVANZADOS
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 Gen DCC
Se localiza en 18q21.1

Codifica un receptor transmembrana que

participa en:
Apoptosis
Adherencia
Diferenciacin
Crecimiento Celular

La perdida del la regin 18q21 ocurre en el 70% del

CCR
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 INESTABILIDAD MICROSATELITE.
Se caracteriza por cambios en la longitud y repetIcion de uno a 6
secuencias de nucleotidos. Que son causados por defectos MMR.
Defecto de uno de los genes de reparacion de mal emparejamiento de
DNA.
Altos nivels de MSI-H ocurren en 15% carcinomas colorectales son
asociados cancer de colon derecho. Frecuentemente con pobre
diferenciacion e histologia mucinosa pero de buen pronostico.
La vasta mayoria de MSI son esporadicos gracias a la inactivacio
epigenetica de MLH1
Otros ocurren en pacientes con mutacion de la linea germinal sx
LYNCH
MSI-H es importante porque no solo es un factor de buen pronostico
tambien predice una pobre respuesta a la 5 FU , por lo que se debe
agregar oxalaplatino.

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 MSI H
22% EC II
12% EC III
4% EC IV
3-5% SE RELACIONA CON SX D ELYNCH

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 NCNN recomienda en test
Pacientes edad menor de 70 aos
Alto grado
Lado derecho
Histologia mucinosa
Enfermedad de cronh
Depositos de foliculos linfoides

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