Leucemias

Fisiopatologa
Leucemias
Lasleucemias que son neoplsicas
malignas de clulas derivadas
originalmente de las clulas madre
hematopoyticas, se caracterizan por la
sustitucin difusa de la mdula sea por
clulas neoplsicas de la serie blanca
inmaduras proliferantes no reguladas.
Leucemia
Eltrmino leucemia (sangre blanca) fue
utilizado por Virchow para describir una
relacin glbulos rojos : glbulos blancos
inversa a la habitual.
Leucemia
Las
clulas leucmicas pasan a la sangre,
donde se observa en gran cantidad.

Tambin pueden infiltrar el hgado, bazo,

ganglios linfticos y otros tejidos de todo
el organismo y causar un aumento de
tamao en estos rganos.
Leucemia
Hay ms nios con leucemia que con
cualquier otra forma de cncer y la
leucemia es la causa principal de muerte
en los nios entre 1 y 14 aos. Aunque la
leucemia suele considerarse una
enfermedad de la niez, afecta ms a los
adultos que a los nios.
Clasificacin
Las
leucemias suelen ser clasificadas de
acuerdo con el tipo celular
predominante (es decir linfoctica o
mieloctica) y si la condicin es aguda o
crnica.

Las
leucemias bifenotpicas muestran
caractersticas de linajes linfoide y
mieloide.
Clasificacin
Unsistema de clasificacin rudimentario
divide la leucemia en cuatro tipos:

Leucemia linfoctica aguda (linfoblstica)

(LLA)
Leucemia linfoctica crnica (LLC)
Leucemia mielgena aguda
(mieloblstica) (LMA)
Leucemia mielgena crnica (LMC)
Leucemias Linfocticas
Comprometen a los linfocitos inmaduros y
sus progenitores que se originan en la
mdula sea pero infiltran el bazo, los
ganglios linfticos, el SNC y otros tejidos.
Leucemias Mielocticas
Comprometen las clulas madre
pluripotenciales mieloides en la mdula
sea, interfieren sobre la maduracin de
todas las clulas sanguneas, incluidos los
granulocitos, los eritrocitos y los
trombocitos.
Etiologa y Biologa Molecular
Etiologa y Biologa Molecular
Las
causas de la leucemia en gran parte se
desconocen.

Laincidencia de leucemia entre personas que

han estado expuestas a niveles altos de
radiacin es extraordinariamente elevada.

Laexposicin al benceno y el uso de frmacos

antitumorales tambin se asocia con una
incidencia aumentada de leucemia.
Etiologa y Biologa Molecular
Laleucemia puede producirse como un
segundo cncer despus de la administracin
de una quimioterapia agresiva para tratar otros
cnceres, como la enfermedad de Hodgkin.

La
existencia de una predisposicin gentica al
desarrollo de una leucemia aguda es sugerida
por el aumento de la incidencia de leucemia
entre los pacientes con diversos trastornos
congnitos.
Etiologa y Biologa Molecular
Algunas leucemias de clulas T, la leucemia
de clulas vellosas y el linfoma son causados
por los retrovirus HTLV-1 y HTLV-2

La biologa molecular de la leucemia sugiere

que el o los acontecimientos que causan los
trastornos ejercern sus efectos a travs de
la ruptura o la desregulacin de los genes
que normalmente regulan el desarrollo de las
clulas sanguneas, la homeostasis de clulas
de la sangre o ambas cosas.
Etiologa y Biologa Molecular
Losestudios citogenticos han demostrado
que en ms de la mitad de los casos de
leucemia se producen cambios
cromosmicos recurrentes.

La ruptura o la desregulacin de genes

especficos y de productos gnicos que
suceden en el sitio de estas aberraciones
cromosmicas contribuyen al desarrollo de
la leucemia.
Etiologa y Biologa Molecular

Enconsecuencia, la leucemia sera

resultado, al menos en parte, de la
interrupcin de la actividad de genes
que normalmente regulan el desarrollo
de las clulas sanguneas
Leucemias Agudas
Leucemias Agudas
Esun cncer de las clulas progenitoras
hematopoyticas que habitualmente
tiene un comienzo sbito y tormentoso
caracterizado por signos y sntomas
relacionados con la funcin deprimida
de la mdula sea.
Leucemias Agudas
La
LLA es la leucemia ms comn en la niez
dado que constituye del 80 al 85% de los
casos.

Laincidencia mxima se produce entre los 2

y 4 aos.

LaLMA afecta sobre todo a los adultos, pero

tambin se observa en nios y adultos
jvenes.
Leucemias Agudas
Enla LMA del adulto, la incidencia
aumenta constantemente despus de la
mediana edad, con un promedio de 60 a
65 aos.

LasLLA incluyen un grupo de neoplasias

compuestas por precursores de linfocitos
B o T inmaduros.
Leucemias Agudas
Lamayor parte de los casos se originan en
clulas pre-B.

LasLMA constituyen un grupo sumamente

heterogneo de trastornos. Algunas de ellas
se originan en las clulas madre
pluripotenciales en las que predominan los
mieloblastos y otras se originan en el
precursor de monocitos y granulocitos, que
es la clula de origen de la leucemia
mielomonoctica.
Leucemias Agudas
De todas las leucemias, la LMA es la que
se relaciona de modo ms firme con
toxinas y trastornos congnitos y
hematolgicos subyacentes.
Manifestaciones
Leucemias Agudas
Manifestaciones
Aunque la LLA y la LMA son trastornos
separados, de manera tpica se presentan
con caractersticas clnicas similares.

Lossignos y sntomas de leucemia aguda

son:
Fatiga, palidez, prdida de peso, infecciones
repetidas, contusiones fciles, epistaxis, y
otros tipos de hemorragia.
Manifestaciones
Tantola LLA como la LMA se caracterizan
por fatiga secundara a la anemia, fiebre
de bajo grado, diaforesis nocturna y
prdida de peso debido a la proliferacin
rpida y al hipermetabolismo de las clulas
leucmicas, sangrado debido a una
disminucin del recuento de plaquetas y
dolor seo y a la palpacin debido a la
expansin de la mdula sea.
Manifestaciones
La infeccin es resultado de la neutropenia
aumentada cuando el recuento de
neutrfilos disminuye a menos de 500
clulas/L.
La linfadenopata generalizada, la
esplenomegalia y la hepatomegalia
causadas por la infiltracin de clulas
leucmicas aparecen en todas las
leucemias agudas, pero son ms comunes
en la LLA.
Manifestaciones
Adems de las manifestaciones comunes
de la leucemia aguda, la infiltracin de
las clulas malignas en la piel, las encas y
otros tejidos blandos es muy comn en la
forma monoctica de la LMA.

Lasclulas leucmicas tambin pueden

atravesar la barrera hematoenceflica y
establecerse en el SNC.
Manifestaciones
Los signos y sntomas de compromiso del
SNC incluyen parlisis de los nervios
craneanos, cefalea, nuseas, vmitos,
edema de papila y en ocasiones
convulsiones y coma.
La leucostasis es una condicin en la que
el recuento de blastos circulantes
presenta una elevacin notable (100.00
clulas/L)
Manifestaciones
La leucostasis cerebral produce cefalea
difusa y letargo, que pueden progresar a
la confusin y al coma.
El tratamiento inicial es el empleo de
afresis para eliminar el exceso de
blastos, seguido por quimioterapia para
detener la produccin de clulas
leucmicas en la mdula sea.
Manifestaciones
La hiperuricemia aparece como
resultado del aumento de la proliferacin
o de la degradacin de los nucletidos
de purina secundario a la destruccin de
las clulas leucmicas como
consecuencia de la quimioterapia.
El tratamiento profilctico con alopurinol,
frmaco que inhibe la sntesis del acido
rico.
Diagnostico y Estadificacin
Leucemias Agudas
Diagnstico y Estadificacin
Sebasa en los estudios de sangre y mdula
sea; requiere la demostracin de clulas
leucmicas en sangre perifrica, mdula
sea o tejido extramedular.

Losresultados de laboratorio revelan la

presencia de GB inmaduros (blastos) en la
circulacin y mdula sea, en donde
pueden constituir del 60 al 100% de las
clulas
Diagnstico y Estadificacin
La anemia casi siempre est presente, y
el recuento de plaquetas disminuye.

Enla LLA, la estadificacin siempre

incluye una puncin lumbar para evaluar
el compromiso del SNC.
Tratamiento
Leucemias Agudas
Tratamiento
El tratamiento de la LLA y de la LMA se
realiza con quimioterapia, en esquema
de varias fases.
Induccin
Remisin
Intensificacin
Mantenimiento
Tratamiento
Criterios de remisin completa

Menos del 5% de blastos en mdula sea

Recuentos normales en sangre perifrica
Ausencia de anormalidades
citogenticas
Retorno al estado previo a la
enfermedad
Tratamiento
Factores para lograr una remisin

Edad
Tipo de leucemia
Estadio de la enfermedad en el momento
de la presentacin
Tratamiento
Eltratamiento de la LLA suele consistir en
cuatro fases :

Teraputica de induccin para estimular

una remisin
Profilaxis del SNC
Teraputica de consolidacin o
intensificacin
Teraputica de mantenimiento
Tratamiento
Lateraputica de induccin incorpora
frmacos quimioterpicos para lograr
una remisin.

La profilaxis del SNC es a travs de

quimioterapia intratecal o irradiacin
intracraneana con quimioterapia
sistmica.
Tratamiento
El tratamiento de la LMA es similar al de LLA , pero en
el periodo de induccin se dan transfusiones de apoyo
y antibitico (gemtuzumab)

En pacientes mayores de 60 aos otra opcin es un

anticuerpo monoclonal conjugado con quimioterapia

Puede considerarse la realizacin de un transplante de

mdula sea o de clulas madre en las personas con
LLA y LMA que no responden a otras formas de
tratamiento.
Leucemias Crnicas
Leucemias Crnicas
Son procesos malignos que comprometen
la proliferacin de clulas mieloides y
linfoides bien diferenciadas.

La LLC es un trastorno que afecta

fundamentalmente a personas de edad
avanzada
La LMC representa el 15% de todas las
leucemias en los adultos, pero tambin
puede afectar nios
Leucemias Crnicas
La LLC es una enfermedad
linfoproliferativa caracterizada por
linfocitosis, linfadenopata y
esplenomegalia.
Las clulas B leucmicas no responden a
la estimulacin antignica; por ende las
personas con LLC tienen
hipogammaglobulinemia.
Leucemias Crnicas
Tambin son comunes las anormalidades
inmunitarias como:

Anemia hemoltica autoinmune

Trombocitopenia mediada por
mecanismos inmunolgicos
Leucemias Crnicas
LaLMC es un trastorno mieloproliferativo
resultante de la transformacin maligna de
una clula madre hematopoytica
pluripotencial, se asocia con la presencia
del cromosoma Ph.
Cromosoma Ph
Manifestaciones
Leucemias Crnicas
Manifestaciones
La LLC sigue una evolucin lenta e
indolente
A menudo las personas afectadas se
encuentran asintomticas en el momento
del diagnstico y la linfocitosis se nota en
el hemograma completo
Manifestaciones
Lafatiga, la tolerancia reducida al
ejercicio, el aumento de tamao de los
ganglios linfticos superficiales o la
esplenomegalia suelen reflejar un estadio
ms avanzado.
Manifestaciones
A medida que la enfermedad progresa,
los ganglios linfticos van aumentando
gradualmente de tamao y se van
comprometiendo nuevos ganglios, a
veces en reas inusuales como cuero
cabelludo, rbitas, faringe, pleura, tracto
GI, hgado, prstata y gnadas.
Manifestaciones
Tambin se observan fatiga intensa,
infecciones recurrentes, palidez, edema,
tromboflebitis y dolor.
Manifestaciones
La LMC sigue una evolucin trifsica

Fase crnica de duracin variable

Fase acelerada breve
Fase de crisis blstica terminal
Manifestaciones
Elcomienzo suele ser lento con sntomas
inespecficos como debilidad y prdida
de peso

La fase acelerada se caracteriza por el

aumento de tamao del bazo y sntomas
progresivos. La esplenomegalia a menudo
causa una sensacin de plenitud
abdominal y malestar.
Manifestaciones
Durante esta fase se desarrollan sntomas
generales como fiebre de bajo grado,
diaforesis nocturna, dolor seo y prdida
de peso debido a la proliferacin rpida
y al hipermetabolismo de las clulas
leucmicas.
Manifestaciones
Lafase de crisis blstica terminal de la
LMC representa la evolucin de la
leucemia aguda y se caracteriza por un
nmero creciente de precursores
mieloides, en especial clulas blsticas.

Lossntomas se tornan ms pronunciados

y la esplenomegalia puede aumentar de
forma significativa.
Manifestaciones
Infiltrados aislados de clulas leucmicas
pueden afectar la piel, los ganglios
linfticos, los huesos, y el SNC.
El pronstico de los pacientes que se
encuentran en la fase blstica es
desfavorable, con una supervivencia
promedio de 3 meses
Diagnstico y Tratamiento
Leucemias Crnicas
Diagnstico y Tratamiento
Eldiagnstico se basa en los estudios de
sangre y mdula sea

Eltratamiento varia con el tipo de clula

leucmica, estadio de la enfermedad,
otros problemas de salud y edad.
Diagnstico y Tratamiento
Lasindicaciones para la quimioterapia y
los cuerpos monoclonales incluyen fatiga
progresiva, linfadenopata molesta,
anemia, trombocitopenia, y un recuento
de linfocitos >150.000/mm.

Enun comienzo se utiliza la quimioterapia

con agentes alquilantes (clorambucilo) y
el antimetabolito fludarabina.
Diagnstico y Tratamiento
Para pacientes con LLC que no responden
a la quimioterapia se utiliza alemtuzumab.

La
presencia de complicaciones como
anemia hemoltica o trombocitopenia
autoinmunes puede requerir tratamiento
con corticosteroides o una esplenectoma.
Diagnstico y Tratamiento
En pacientes ms jvenes con
enfermedad agresiva un transplante
alognico de clulas madre, ablativo o
no ablativo, es una opcin teraputica.
El tiempo de supervivencia de pacientes
con LLC varia de menos de 2 aos en
pacientes con las formas agresivas, a ms
de 10 aos en los que se presentan en un
estadio temprano.
Diagnstico y Tratamiento
ELmesilato de imatinib es un inhibidor de
la protena tirosincinasa que se dirige de
manera selectiva a las clulas leucmicas
que expresan BCR-ABL para la apoptosis.
Discrasias de los plasmocitos
Discrasias de los plasmocitos
Secaracterizan por la expansin de un
solo clon de plasmocitos productores de
inmunoglobulina y un aumento resultante
de los niveles sricos de una sola
inmunoglobulina monoclonal o de sus
fracciones.
Discrasias de los plasmocitos
Las discrasias de los plasmocitos incluyen:

Mieloma mltiple
Plasmocitoma localizado (mieloma
solitario)
Linfoma linfoplasmoctico
Amiloidosis primaria o inmunoctica
Gammapata monoclonal
Mieloma mltiple
Mieloma mltiple
La ms frecuente de las discrasias malignas de los
plasmocitos.

La causa del mieloma mltiple se desconoce.

Factores de riesgo sugeridos :
Estimulacin inmunitaria crnica
Trastornos autoinmunes
Exposicin a radiacin ionizante
Exposicin ocupacional a plaguicidas o herbicidas.
Patogenia
Mieloma Mltiple
Patogenia
Se caracteriza por la proliferacin de
plasmocitos malignos a la mdula sea y
lesiones osteolticas en todo el sistema
esqueltico.
El mieloma mltiple se asocia con
translocaciones cromosmicas,
especficamente con las que
comprometen el locus de la IgG en el
cromosoma 14.
Patogenia
Una de las caractersticas del mieloma
mltiple es la produccin no regulada de
un anticuerpo denominado protena M
debido a que se detecta como una
espiga M en la electroforesis de la
protena.
En la mayor parte de los casos al protena
M es:
IgG 60% o IgA 20-25%
Patogenia
Las citocinas son importantes en la
patogenia del trastorno.
IL-6, factor de crecimiento para
enfermedad
IL-1, gran actividad osteoclstica
G-CSF , factor de crecimiento
Interfern alfa, factor de crecimiento
IL-10, factor de crecimiento
Manifestaciones
Mieloma Mltiple
Manifestaciones
Los
principales sitos afectados son los
huesos y mdula sea.

Adems de la proliferacin anormal de

plasmocitos medulares, hay proliferacin
y activacin de osteoclastos que
conducen a la resorcin y la destruccin
seas.
Manifestaciones
Este
aumento de la resorcin sea
predispone al paciente a fracturas
patolgicas e hipercalcemia.

Aunque el mieloma mltiple se caracteriza

por la produccin excesiva de
inmunoglobulina monoclonal, los niveles
de Ig normales suelen estar deprimidos.
Manifestaciones
Los plasmocitos malignos tambin pueden formar
plasmocitomas en el hueso y en los tejidos
blandos.

El desarrollo de plasmocitomas en el tejido seo se

asocia con destruccin del hueso y dolor
localizado.

A veces las lesiones afectan la columna vertebral

y causan aplastamiento de vrtebras y
compresin de la mdula espinal
Manifestaciones
Anemia e infecciones recurrentes por la
destruccin sea que afecta a la
produccin de eritrocitos y leucocitos.

IR se produce en el 50% de los casos.

Tambin puede haber manifestaciones

neurolgicas por compresin de la
mdula espinal.
Diagnstico y Tratamiento
Mieloma Mltiple
Diagnstico y Tratamiento
Eldiagnstico se basa en las
manifestaciones clnicas, los anlisis de
sangre y examen de la medula sea.

Las radiografas seas, los estudios del

esqueleto y resonancia magntica son
importantes para establecer la presencia
de lesiones seas.
Diagnstico y Tratamiento
Melfaln y la prednisona con agregado
de antraciclinas, frmacos alquilantes
alternativos e interfern solo logran
mejoras mnimas.
La radioterapia solo sirve como
tratamiento de apoyo o alivio del dolor
por las lesiones osteolticas.
Diagnstico y Tratamiento
La resistencia a los frmacos e desarrolla
rpidamente.

El tratamiento con bisfosfonatos ha permitido:

Reducir la incidencia de episodios esquelticos

Prevenir la hipercalcemia
Aliviar el dolor seo
Mejorar la calidad de vida del paciente.
Diagnstico y Tratamiento
El
tratamiento con EPO puede utilizarse
para mejorar la anemia asociada con el
mieloma.

La talidomida, frmaco con propiedades

antiangiognicas, se utiliza para evitar
recadas y casos refractarios de mieloma
mltiple.
Diagnstico y Tratamiento
Latalidomida combinada con pulsos de
dexametasona mostr resultados
prometedores, se utiliza para tratamiento
primario de la enfermedad avanzada.

Tratamiento actual es quimioterapia en

altas dosis con trasplante autlogo de
clulas madre.
Diagnstico y Tratamiento
Se esta investigando el trixido de
arsnico que induce apoptosis y la
inhibicin de la proliferacin de lneas
celulares de mieloma resistentes a
frmacos y la angiognesis.

Elbortezomib, es un inhibidor reversible de

los proteosomas 26s, fue aceptado
recientemente para tratamiento de
mieloma progresivo.