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Farmacoterapia de

artritis reumatoide:
corticosteroides
Mg. Ernesto Ral
Torres Vliz

Charliespiratita@Gmail.com 2017 - I
Fisiologa general de los
sistemas endocrino y
metablico

El sistema endocrino regula una gran cantidad de actividades del organismo. Consta de una serie de glndulas
que segregan hacia la sangre sustancias que afectan la funcin de los tejidos diana en otra parte del
organismo. Las glndulas del sistema endocrino y metablico son: el hipotlamo, la hipfisis, tiroides, las
suprarrenales, las gnadas, los islotes de Langherans del pncreas y las paratiroides
Funcin endocrina: Glndulas suprarrenales
Adaptacin al estrs

Factores reguladores:
Hormona hipotalmica
liberadoras de corticotropina
(CRH), Hormona
adrenocorticotropica (ACTH),
hipoglicemia, estrs.
rgano endocrino /
hormona:
Suprarrenales /
glucocorticoides, adrenalina.
Tejidos diana: Muchos
tejidos: SNC, hgado, msculo
esqueltico, tejido adiposo,
linfocitos, fibroblastos, sistema
cardiovascular
Sndrome General
de adaptacin
En 1930 Selye describi la
existencia de un sistema
fisiolgico de defensa basado
en la liberacin y acciones de
los corticosteroides (y
adrenalina) producidos en
situaciones de estrs.
En 1855, Addison mostr
estado de hipofuncin (perros
adrenalectomizados).
En 1932, Cushing mostr
estado de hiperfuncin (tumor
suprarrenal)
Eje hipotlamo - hipfisis glndula
Sistema de retroalimentacin negativa.
El exceso de hormonas circulantes conlleva a inhibicin hipotalmica e
hipofisiaria.
El dficit de hormonas circulantes conlleva a activacin hipotalmica e hipofisiaria.
BIOSNTESIS
Sntesis: a partir de
colesterol, que es captado
por la glndula desde la
sangre, o sintetizado a
partir de Acetil-CoA
Secrecin: no en grnulos
Mecanismo de accin:
receptores nucleares.

Mediodia medianoche
GLUCOCORTICOIDES NATURALES.
ACCIONES
El cortisol es el glucocorticoide principal
en humanos. Circula unido a
transcortina
El cortisol es imprescindible para la vida
porque tiene acciones metablicas
directas:
Estimula la proteolsis (sobre todo

muscular)
Estimula la liplisis

Estimula la gluconeognesis
heptica.
Inhibe la utilizacin de glucosa de
otros tejidos, lo que facilita su
disponibilidad en el cerebro y
corazn.
0tras acciones de los
glucocorticoides naturales
Antiinflamatorias
Inhiben las reacciones locales.

Reducen la liberacin de enzimas.


Disminuyen la proliferacin de
fibroblastos.
Inmunosupresoras
Inhiben la produccin de IL-1 y 2
Inducen apoptosis de linfocitos T

Actividad mineralocorticoide
Conducta: sueo, insomnio, euforia
Desarrollo: induccin enzimas
digestivas y surfactante pulmonar.
Un modelo de la interaccin de un esteroide, S (por ejemplo, el cortisol), y su receptor, RG, y los acontecimientos
posteriores en una clula diana. El esteroide est presente en la sangre en forma unida a la globulina de unin a
corticosteroides, CBG, pero entra en la clula como la molcula libre. El receptor intracelular est unido a protenas
estabilizantes, incluyendo dos molculas de protena de choque trmico (HSP90 y HSP70) y varios (IP). Este complejo
receptor es incapaz de activar la transcripcin. Cuando el complejo se une una molcula de cortisol, se crea un complejo
inestable y las molculas de HSP y molculas asociadas se liberan. El complejo esteroide-receptor es capaz de entrar
en el ncleo, se unen al elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE) en el gen, y regula la transcripcin por la ARN
polimerasa II y factores de transcripcin asociados. Una variedad de factores reguladores (no mostrado) puede participar
en la facilitacin (coactivadores) o inhibicin (corepresores) de la respuesta a los esteroides. El ARNm resultante se edita
y se exportan al citoplasma para la produccin de la protena que provoca la respuesta final hormona.
GLUCOCORTICOIDES SEMISINTTICOS

Se obtienen a partir de
modificaciones introducidas a partir
de la molcula del cortisol y se han
dirigido a tratar de obtener
glucocorticoides de:
Efecto prolongado y mayor
potencia,
Con mayor actividad
antiinflamatoria y menor efecto
mineralocorticoide
Actividad tpica o local
(beclometasona-asma).
GLUCOCORTICOIDES SEMISINTTICOS
Activacin
inmunolgica

EFECTOS PRIMARIOS Y
SECUNDARIOS DE LOS
CORTICOIDES
Mecanismo de accin antiinflamatoria de los
corticosteroides en el asma. Los genes
inflamatorios son activados por estmulos
inflamatorios (IL-1, el TNF-, etc), lo que resulta en
la activacin de IKK (inhibidor de la cinasa de I-
B), que activa el factor de transcripcin nuclear
factor B (NF- B). Un dmero de proteinas p50 y
p65 sufre translocacin al ncleo y se une a sitios
especficos de reconocimiento B y tambin a
coactivadores, tales como protena transportadora
de CREB (CBP), que tienen actividad intrnseca de
histona acetiltransferasa (HAT). Esto ocasiona la
acetilacin de histonas y en consecuencia
incrementa la expresin de los genes que codifican
mltiples protenas inflamatorias. Los receptores
citoslicos de glucocorticoides (GR) se unen a los
corticosteroides, los complejos ligando-receptor
sufren translocacin hacia el ncleo y se unen a
coactivadores para inhibir la actividad HAT de dos
maneras: directa y, ms importante an, mediante el
reclutamiento del histona desacetilasa -2 (HDAC2),
que invierte la acetilacin de histonas , dando lugar
a la supresin de genes inflamatorios activados.
MECANISMO DE ACCIN ANTIINFLAMATORIA
DE LOS CORTICOSTEROIDES
Efectos de los corticosteroides en las clulas
estructurales e inflamatorias en las vas respiratorias
PERFIL FARMACOLGICO DE LOS PRINCIPALES
ESTEROIDES CORTICALES

Equival. de
Actividad Actividad Semivida
actividad Dosis/da (mg) Duracin del efecto
Corticoide cluco- mineralo- plasmtica
antiinflamatoria (horas
corticoide corticoide (min)
mg.

Cortisol 1 1 20 20 -240 90 Corto (8-12)

Cortisona 0.8 0.8 25 20-300 90 Corto (8-12)


Prednisona 4 0.8 5 5-60 200 Intermedio (18-36)

Prednisolona 4 0.8 5 5-60 200 Intermedio (18-36)

Metilprednisolona 5 0 4 4-48 200 Intermedio (18-36)

Triamcinolona 5 0 4 4-60 200 Intermedio (18-36)

Dexametasona 25 0 0.8 0,75--9 300 Largo (36-54

Betametasona 25-30 0 0.6 0,6-7,2 300 Largo (36-54

Aldosterona 0,3 300 0 ----- 15 Corto (1-4)

Fludrocortisona 10 125 0,1 0,05-0,2 200 Intermedio (18-36)


ACCIONES FARMACOLGICAS

Aumenta la respuesta del msculo liso vascular y bronquial a


las catecolaminas

Aumentan los valores sricos de glucosa

Estimulan la sntesis de protenas y de RNA en el hgado

Efectos catablicos en tejido linfoide, conjuntivo, msculo,


lpidos, huesos y piel

Inmunosupresores

Antiinflamatorios
ACCIONES FARMACOLGICAS

Inducen maduracin pulmonar fetal

Antagonizan el efecto de la vitamina D sobre la reabsorcin de


calcio

Incrementan el nmero de plaquetas y eritrocitos

Administrados crnicamente suprimen la liberain hipofisaria


de: ACTH, GH, TSH y LH

Redistribuyen la grasa corporal


Usos clnicos de los GC

Trastornos suprarrenales:
Insuficiencia cortical suprarrenal crnica grave (Enfermedad de
Addison).
Insuficiencia suprarrenal aguda que acompaa a choque
profundo, infeccin o traumatismo.
En ciertos tipos de hiperplasia suprarrenal congnita en donde la
ACTH estimula la sntesis de formas anormales de
corticosteroides. La administracin de un GC normal exgeno
suprime la secrecin de ACTH lo suficiente para reducir la
formacin de esteroides anormales
USOS TERAPUTICOS
Diagnstico y tratamiento de la funcin suprarrenal alterada:
Enfermedad de Addison, insuficiencia suprarrenal aguda
Hipofuncin e hiperfuncin adrenocortical: hiperplasia
suprarrenal congnita, Sndrome de Cushing.
Estimulacin de la maduracin pulmonar en fetos
ENFERMEDADES DE LA PIEL: dermatitis atpica, dermatosis
ENFERMEDADES DE OFTALMOLGICAS: uveitis, conjuntivitis,
coroiditis, neuritis ptica
ENFERMEDADES GASTROINTESTINANES: Enf. de Cronh, CUI,
esprue, necrosis heptica
TIROIDES: Exostalmia, Hashimoto
USOS TERAPUTICOS

INFECCIONES: sepsis, sindrome de respuesta inflamatoria sistmica


OSTEOMIOARTICULAR: Artritis, bursitis, tenosinovitis, tendinitis
REACCIONES ALRGICAS: Asma, edema angioneurtico, picaduras
de insectos, Enfermedad del suero, rinitis alrgica, fiebre
medicamentosa.
HEMATOLGICOS: Anemia hemoltica adquirida, anemia
hemoltica autoinmune, prpurasmieloma mltiple
NEUROLGICOS: edema cerebral, esclerosis mltiple
RENAL: Sindrome nefrtico
ENFERMEDADES DEL COLGENO. Lupus eritematoso,
polimiositis, artritis reumatoide, arteritis temporal
OTROS: Hipercalcemia, mal de montaa
ALGUNAS INDICACIONES TERAPUTICAS DEL USO DE
GLUCOCORTICOIDES EN TRASTORNOS NO SUPRARRENALES.

Trastornos Ejemplos.

Reacciones alrgicas Edema angioneurtico, asma, picadura de abejas, dermatitis de


contacto, reacciones a frmacos, rinitis alrgica, enfermedad del
suero, urticaria
Desordenes vasculares de la Arteritis de clulas gigantes, lupus eritematosos, sndromes mixtos del tejido conjuntivo,
polimiositis, polimialgia reumtica, artritis reumatoide, arteritis temporal.
colgena
Enfermedades Uvetis aguda, conjuntivitis alrgica, coroiditis, neuritis ptica

oculares
Enfermedades Enfermedad inflamtoria intestinal, esprue no tropical, necrosis heptica subaguda

gastrointestinales
Hematolgicos Anemia hemoltica adquirida, prpura alrgica aguda, leucemia, anemia hemoltica
autoinmunitaria, purpura trombocitopnica idioptica, mieloma mltiple.

Inflamacin Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda, septicemia


(El tratamiento sostenido con dosis moderadas acelera la recuperacin y disminuye la
Sistmica mortalidad)

Infecciones Sndrome de insuficiencia respiratoria aguda, septicemia


ALGUNAS INDICACIONES TERAPUTICAS DEL USO DE
GLUCOCORTICOIDES EN TRASTORNOS NO SUPRARRENALES.

Trastornos Ejemplos

Condiciones inflamatorias de Artritis, bursitis, tendosinovitis


huesos y articulaciones

Neurolgicos Edema cerebral (se administran grandes dosis de dexametasona a los pacientes despus de
la operaciones cerebrales para disminuir al mnimo el edema en el posoperatorio)
esclerosis mltiple

Trasplante de rganos Prevencin y tratamiento del rechazo (inmunodepresin)

Enfermedades Neumona por aspiracin, Asma bronquial, prevencin del sindrome de insificiencia
respiratoria del lactante, sarcoidosis
pulmonares

Desordenes renales Sndrome nefrtico,

Enfermedades de la piel Dermatitis atpica, dermatosis, liquen simple crnico, (neurodermatosis localizada),
micosis fungoide, pnfigo, dermatitis seborreica, serositis

Enfermedad tiroidea Exoftalmia maligna, tiroiditis subaguda


Diversos Hipercalcemia, mal de montaa
Efectos adversos
de los GC.
La toxicidad causada por
administracin crnica limita su uso.
Los EA pueden predecirse de la
extensin de sus propiedades
fisiolgicas. Algunos comprometen la
vida y en general comprenden:
Supresin suprarrenal (por bloqueo
de la secrecin de ACTH)
Efectos metablicos.
Retencin de sal y psicosis.
Aumento de la susceptibilidad de las
infecciones.
Adelgazamiento de la piel, facilidad
para que se produzcan equimosis,
dificultad para la cicatrizacin de
heridas
Aumento de la grasa abdominal.
Cara de luna llena y joroba de bfalo
MTODOS PARA REDUCIR EFECTOS ADVERSOS

Aplicacin local (cremas, inhaladores).


Duracin de tratamiento corto (3 a 7 das)
Retiro gradual de la dosificacin despus de lograr una respuesta
teraputica. (en tratamiento largo)
Teraputica de das alternos (para reducir el bloqueo de la
hipfisis).
Una estrategia para minimizar los efectos adversos del tratamiento con GC
consiste en la dosificacin intermitente, por ejemplo, en enfermedades
alrgicas, en su administracin de das alternos, esta estrategia aprovecha la
diferencia que existe entre la semivida farmacodinmica de los distintos
efectos de los GC. Se ha demostrado que los GC pueden inhibir fenmenos
alrgicos cuando se administran cada 48 horas. Mientras que la inhibicin de
la hipfisis tiene una duracin menor, incluso con la misma dosis media, la
administracin de GC cada dos das puede conseguir el efecto teraputico
deseado y producir insuficiencia suprarrenal iatrognica en menor medida
que con dosis ms frecuentes
INHBIDORES DE LA SINTESIS y
ANTAGONISTAS DE GLUCOCORTICOIDES

Usados en el caso de exceso de


actividad glucocorticoide (sndrome de
Cushing)
METIRAPONA: Inhibe el paso terminal en
la sntesis de cortisol (se acumulan los
precursores (17-hidroxiprogesterona) con
actividad andrognica (hirsutismo en
mujeres) o mineralocorticoide.
KETOCONAZOL Y AMINOGLUTETIMIDA:
Inhiben la esteroidegnesis en mltiples
puntos (inhibicin de la enzimas de la
familia citocromo P-450). Entre ellos el
punto de partida que implica la escisin de
la cadena lateral de colesterol, as como
importantes pasos en la biosntesis de
andrgenos y cortisol. Se usan en cncer
prosttico y mamario.
Trilostano
Abiratenona
Mifepristona (antagonista del receptor)
Antagonistas de
mineralocorticoides
Los antagonistas de los receptores paramineralocorticoides (ARM),
tambin denominados antagonistas de la aldosterona, son parte
importante del tratamiento de la insuficiencia cardaca (IC) con
fraccin de eyeccin disminuida (FED); adems, demostraron ejercer
efectos beneficiosos sobre la morbilidad y la mortalidad en estos
pacientes.

Espironolactona
Eplerenona
Drospirenona

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