METABOLISME BILIRUBIN

PORFIRIN
BILIRUBIN
PORFIRIN
 Struktur

Porfirin adalah senyawa siklik yg dibentuk

oleh 4 cincin pirol.
Sifat khas porfirin adalah atom nitrogennya
mampu mengikat ion logam.
Contoh;
- heme pada Hb mengikat Fe
- klorofil pada tumbuhan hijau mengikat Mg

3
Struktur Porfirin
(C20H14N4)

4
 Sintesis Heme di Mitokondria

Heme disintesis dari suksinil KoA + glisin.

Hasil kondensasi tsb ialah;

asam a-amino-b-keto-adipat
Kondensasi diatas dikatalisis oleh
Aminolevulinat-sintase (ALA-sintase).

5
 Sintesis Heme di Mitokondria

Asam a-amino-b-keto-adipat dengan cepat

mengadakan dekarboksilasi untuk
membentuk d-aminolevulinat (ALA).
Reaksi ini dikatalisis oleh ALA-sintase.

ALA-sintase adalah enzim pengendali laju

reaksi biosintesis porfirin di hepar.

6
 Sintesis Heme di Sitosol

Dua molekul ALA berkondensasi melalui

kerja enzim ALA-dehidratase.
Produk;
- 1 mol.porfobilinogen (PBG)
- 2 mol. H2O
ALA-dehidratase mengandung seng (Zn).
Enzim ini dapat diinhibisi oleh timbal (Pb),
sebagaimana terjadi pada keracunan Pb.
7
 Sintesis Heme di Mitokondria

Protoporfirinogen III akan dioksidasi oleh

protoporfirinogen oksidase menjadi
protoporfirin III (IX).

Terakhir, penyatuan ion Fe2+ (ferro) pada

protoporfirin III yang dikatalisis oleh
ferokelatase/heme sintase agar menjadi
heme.

8
Sintesis Heme di Mitokondria

9
 Pengaturan Sintesis Heme

Enzim regulator adalah ALA-sintase.

Heme bertindak sebagai regulator negatif

(umpan balik negatif) sintesis enzim ALA-
sintase.

Jika heme meningkat, maka sintesis ALA-

sintase akan menurun.
10
 Hemoglobin
Satu mol. Hb dewasa (HbA) mempunyai;
- 4 gugus heme
- Setiap heme mengandung 1 ion Fe2+
- 4 subunit protein globin
- Setiap subunit mengikat 1 mol. O2
- 1 mol. Globin mengikat 1 mol. CO2

Subunit rantai terdiri dari 2 a dan 2 b;

- a masing-masing = 141 asam amino
- b masing-masing = 146 asam amino
11
Hemoglobin

12
BILIRUBIN
 Pendahuluan
Seseorang dgn berat badan 70 kg akan
mengkatabolisis + 6 gram Hemoglobin
setiap harinya.
Globin diuraikan menjadi asam amino.
Besi-heme disimpan dalam depot besi.
Porfirin diuraikan dalam sel-sel retikulo-
endotel yg terdapat dalam;
- hepar
- limpa
- sumsum tulang 14
 Katabolisme Heme

Heme diuraikan dalam mikrosom sel

retikuloendotel oleh sistem heme
oksigenase.
Sistem ini terletak sangat dekat dengan
sistem transpor elektron.
Oksigen ditambahkan pada jembatan a-
metenil antara pirol I dan II.
Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-a.
Biliverdin IX-a akan direduksi jadi bilirubin.
15
 Sumber Bilirubin

Pembentukan bilirubin pada dewasa +

250-350 mg/hari.
Terutama berasal dari:
1. Hemoglobin;
Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg
bilirubin.
2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.
3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.

16
 Metabolisme Bilirubin di Hepar

1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.

2. Konjugasi bilirubin dalam retikulum

endoplasma halus.

3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam

empedu.

17
 1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar

Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka

senyawa ini harus berikatan nonkovalen
dengan albumin.
Sejumlah obat-obatan bersaing dengan
bilirubin utk dapat terikat pd albumin.
Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid
hepatosit oleh sistem pengangkutan yang
difasilitasi.
Ambilan bilirubin ini tergantung pada
umpan-balik negatif dari ekskresi bilirubin
oleh lintasan berikutnya. 18
 2. Konjugasi Bilirubin

Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin

berbentuk polar.
Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam
glukuronat oleh enzim;
2 isoform enzim glukuronosiltransferase
Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.
Intermediat bilirubin monoglukuronida
menjadi dominan pada ikterus obstruktif.
 3. Sekresi Bilirubin

Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam

empedu melalui transportasi aktif.
Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh
obat yang menginduksi konjugasi bilirubin.
Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg
disekresikan ke dalam empedu.
Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan
dalam empedu pada pasien yang telah
menjalani fototerapi.
Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan
diekskresikan ke duodenum.
 Bilirubin Dlm Usus

Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida

akan dilepas oleh enzim bakteri b-
glukuronidase.

Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora

feses menjadi tetrapirol tak berwarna
urobilinogen.
 Siklus Urobilinogen Enterohepatik

Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi

kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa
ke hepar.

Dari hepar, urobilinogen disekresikan

kembali ke dalam lumen usus.

Pada pembentukan pigmen berlebihan

atau penyakit hepar, urobilinogen akan
diekskresikan juga ke dalam urine.
22
 Urobilinogen

Sebagian besar urobilinogen tidak

berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi
urobilin yg berwarna.

Warna feses berubah menjadi lebih gelap

bila terpajan oleh udara, karena oksidasi
sisa urobilinogen menjadi urobilin.

23
 Hiperbilirubinemia

Peninggian kadar bilirubin darah yang

melampaui 1 mg/dl.

Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl,

maka bilirubin berdifusi ke dalam jaringan.

Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah

warna menjadi kuning, disebut ikterus
(jaundice).
24
 Perbedaan Bilirubin
Bilirubin I Bilirubin II

- indirect - direct
- terikat albumin - terikat glukuronat
- non-polar - polar
- dibawa ke hepar - disekresikan dari hepar
- Hiperbilirubinemia; - Hiperbilirubinemia;
> retensi > regurgitasi
> bisa masuk ke SSP > tidak bisa ke SSP
> tidak ada dlm urine > bisa masuk ke urine
> ikterus kurang > ikterus jelas
25
 1. Peninggian Bilirubin I

Ikterus fisiologik neonatorum;

- Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,
tetapi sistem hepatik masih prematur.
- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.
- UDP-glukuroniltransferase belum matur.
- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin
tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.
- Terapi = - fenobarbital
- fototerapi 26
 Peninggian Bilirubin I

Hiperbilirubinemia toksik;
- Toksik akibat kloroform, arsfenamin,
karbontetraklorida, asetaminofen, virus,
sirosis, dan jamur amanita.

27
 1. Peninggian Bilirubin II

Obstruksi percabangan saluran empedu;

- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus
biliaris komunis.
- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik &
saluran limfatik.
- bilirubin terlihat di dalam darah &
urine (ikterus kolurik).

28
 Jenis Ikterus
Ikterus Derajat Bil. I Bil. II Urobil. Bilirubin
Ikterik Darah Darah Urine Urine

Hemolitik
negatif

Hepatik

Obstruksi
negatif negatif

29
30
 Kepustakaan

Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical

biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit,
penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah
Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I.
Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 612 - 4.

Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam:

Andry Hartono, penerjemah. Harpers Biochemistry. 25th
ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W.
Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 342 - 9.

Schumm, DE. 1992. Essentials of biochemistry. Dalam:

Moch. Sadikin, penerjemah. Intisari Biokimia. Jakarta:
Bina Aksara, 1993: 147.
31