OVERVIEW

PENEMUAN DAN PENGEMBANGAN OBAT

PENEMUAN DAN PENGEMBANGAN OBAT

PENDEKATAN TRADISIONAL

PENDEKATAN RASIONAL

PENGEMBANGAN SENYAWA PEMANDU

PENDEKATAN TRADISIONAL

Penemuan obat yang sekarang ini banyak

digunakan bermula dari penemuan orangorang
terdahulu yang diinformasikan secara turun
menurun
Sumber-sumber alam yang bisa digunakan dalam
pengobatan secara tradisional, masih merupakan
petunjuk penting dalam penelitian yang mengarah
pada pendekatan rasional. Penggunaan yang
turun temurun dan biasanya memiliki tingkat
penyembuhan yang baik dapat dijadikan landasan
pengembagan obat-obatan baru
PENDEKATAN TRADISIONAL

Obat yang digunakan secara turun temurun

dapat diteliti lebih jauh dan digunakan sebagai
zat kimia pemandu, yang dapat digunakan oleh
para peneliti dalam mengembangkan obat
dengan aksi yang lebih baik.
PENDEKATAN RASIONAL
Obat yang ada sebagai sumber penemuan obat baru
Dasar keberhasilan paling banyak dalam penemuan obat baru
masih dimulai dari obat lama.
Ini merupakan jalur yang sangat umum dan cocok bagi produk
obat baru.

Obat yang ada mungkin perlu diperbaiki seperti untuk

menentukan bentuk dosis terbaik, untuk meningkatkan
penyerapan atau lamanya pengobatan, untuk meningkatkan
potensi guna mengurangi dosis harian, atau untuk mencegah
efek samping tertentu
PENDEKATAN RASIONAL
Sebagai contoh, antihistamine yang ditemukan tahun 1940-an,
dipakaikan untuk mengobati demam kuning, sering membuat
orang mengantuk. Ini telah menjurus kepada pengembangan
antihistamine baru yang diperkenalkan tahun 1980-an
(misalnya, terfenadine, astemizole, mequetazine)

Banyak produk baru yang muncul hanya dengan perbaikan

yang sangat kecil. Ini disebut sebagai produk Me-Too. Sulit
meramalkan keberhasilan produk Me-Too, namun beberapa di
antaranya telah menjadi produk pilihan, yang menggantikan
produk penting yang asli atau penggunaannya menjadi lebih
luas
PENDEKATAN RASIONAL
contoh kasus :
obat simetidin dari perusahaan Smith Kline dan French
yang merevolusionerkan pengobatan radang dinding
lambung dan selama beberapa waktu merupakan obat
yang dijual dengan resep paling baik di dunia,

5 tahun kemudian diikuti oleh ranitidine dari Glaxo yang

lebih kuat dan punya efek samping yang lebih kecil pada
enzim lever, yang dalam beberapa tahun ranitidine yang
terjual lebih banyak dari simetidin menjadi produk
nomor satu.
PENGEMBANGAN SENYAWA PEMANDU
Senyawa pemadu didefinisikan sebagai suatu
senyawa yang mempunyai struktur kimia sebagai
pengarah atau penjurus untuk mendapatkan
suatu senyawa yang berpotensi dan selektif
secara invitro dan idealnya secara invivo.

Senyawa pemandu juga mempunyai persyaratan

lain, yaitu harus dapat dimodifikasi secara
molekular. Senyawa ini digunakan untuk
membantu memperoleh senyawa yang digunakan
sebagai obat.
PENGEMBANGAN SENYAWA PEMANDU
beberapa metode yang teruji baik untuk menemukan
senyawa pemandu
Penapisan acak, sekalipun nampaknya boros, masih
digunakan dalam mengembangkan senyawa pemandu
di bidang yang teorinya lamban
Obat lemah, adalah senyawa yang telah menunjukkan
aktivitas hayati, tetapi tiak cukup membuatnya menjadi
calon obat
Etnofarmakologi, atau penelitian ilmiah obat tradisional
Informasi biokimia, cara ini berdasar pada penelaahan
jalur metabolisme, mekanisme enzim, dan fenomena
sel
PENGEMBANGAN SENYAWA PEMANDU

Suatu senyawa pemandu haruslah merupakan senyawa

yang dapat dimodifikasi secara in vitro
untukmendapatkan senyawa dengan efek farmakologis
yang lebih baik. Untuk mengetahui apakah senyawa
pemandu itu cukup baik atau tidak, dapat digunkan
bebrap pertanyaan berikut:
Apakah senyawa tersebut memiliki potensi dan selektifitas
terhadap ikatan ligan atau inhibitor enzim tertentu?
Apakah efektif secara in vivo?
Apakah memungkinkan untuk dilakuakn modifikasi
kimiawi?
Apakah dapat dijelaskan aksinya, hal ini untuk membantu
jalur sintesis?
Apakah termasuk senyawa yang bebas dari jaringan?
Apakah larut dalam pelarut tertentu?
Apakah menyerupai senyawa antagonis?
PENGEMBANGAN SENYAWA PEMANDU
Identifikasi Farmakofor
Semua obat mempunyai aktiviras farmakologi sebagai akibat
adanya interaksi stereoelektronik dengan suatu reseptor.

Makromolekul reseptor mengenali susunan gugus fungsi

tertentu dalam ruang tiga dimensi, serta kerapatan
elektronnya.

Ini merupakan pengenalan gugus tersebut, dan bukan

pengenalan struktur molekul obat secara keseluruhan, yang
mengakibatkan suatu antaraksi. Antaraksi ini iasanya berupa
pengikatan nonkovalen
PENGEMBANGAN SENYAWA PEMANDU
Identifikasi Farmakofor

Kumpulan gugus terkait yang mengakibatkan

suatu efek disebut farmakofor, susunan
geometrinya disebut pola farmakofor,
sedangkan letak struktur pelengkap nya pada
reseptor disebut peta reseptor
RANCANGAN OBAT RASIONAL
 RANCANGAN OBAT RASIONAL

MODIFIKASI MOLEKUL

PENDEKATAN EKSTRATERMODINAMIKA
Parameter Lipofilik ()
Parameter Elektronik ()

Parameter Sterik (Es)

Refraktivitas Moler (MR)

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS

Model Hansch
Model Free Wilson
PENDAHULUAN

Yang dimaksud dengan desain obat secara

rasional adalah pengembangan obat baru
dengan cara yang logis, didukung teori dan
data-data fisiko kimia dari obat yang sedang
dikembangkan tersebut
PENDAHULUAN

Serendipity/secara
kebetulan

Skrining

Senyawa Pemandu

Sifat Fisiko
Kimia

Modifikasi
Molekul

Senyawa obat baru

 Disain obat rasional meliputi penggunaan berbagai ilmu
pengetahuan yang sekarang ada, terutama yang berkaitan
dengan:
Mekanisme kerja obat dan lokasinya pada tingkat molekul
Hubungan struktur aktivitas baik kualitatif maupun
kuantitatif
Reseptor obat dan topografi 3 D nya
Cara antaraksi obat reseptor
Efek farmakologi bagian molekul yang khas (farmakofor)
Parameter fisiko kimia yang berkaitan dengan kerja obat
Mekanisme reaksi kimia dan biokimia
Biosintesis metabolit dan zat endogen organisme hidup, dan
Perbedaan sitologi, biokimia dan yang lainnya, antara
mamalia dan parasit, pengetahuan ini diperlukan dalam
pengembangan zat kemoterapi.
Penyelidikan hubungan antara struktur kimia
dan aktivitas biologis sangat membantu dalam
usaha penemuan obat baru (disebut sebagai
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas /
Quantitaitve Structure-Activity Relationship ).

Tujuan HKSA adalah untuk memperkirakan

aktivitas biologis dengan penalaran yang
rasional, sebelum obat disintesa dan dievaluasi
MODIFIKASI MOLEKUL
Metode ini didasarkan pada pengambilan suatu
senyawa kimia yang sudah diketahui aktivitas biologinya
sebagai pengarah/pemandu dan kemudian disintesis
dan diuji struktur berseketurunan, homolog atau
analoginya.

Tujuan modifikasi molekular:

Untuk menemukan bagian farmakofor esensial yaitu
yang menandai molekul dapat memberikan kerja
farmakologi obat.
Untuk memperoleh obat dengan sifat yang lebih
diinginkan daripada prototipenya dalam hal potensi,
toksisitas, spesifisitas, waktu kerja, mudahnya
penggunaan, stabilitas dan biaya produksi.
MODIFIKASI MOLEKUL
Sistematika Modifikasi
Homologasi dan percabangan rantai

Pemasukan ikatan rangkap

Transformasi rantai cincin

Mempertahankan topologi struktur

Penerapan dasar isosterisme

Memisahkan campuran isomer

Pembentukan senyawa gabungan

MODIFIKASI MOLEKUL
MODIFIKASI MOLEKUL
PENDEKATAN EKSTRATERMODINAMIKA

Parameter Lipofilik ()
Parameter Elektronik ()

Parameter Sterik (Es)

Refraktivitas Moler (MR)

PENDEKATAN EKSTRATERMODINAMIKA
Parameter Lipofilik ()
Parameter lipofilik didasarkan pada koefisien partisi (P).
Koefisien partisi dapat diukur dengan menggunakan sistem
pelarut yang terdiri dari oktanol dan air atau diperkirakan
dengan nilai Rf dari KLT dan nilai k dari KCKT. Koefisien partisi
dinyatakan sebagai :
[ D ] lipida
P=
[ D ] air

Fujita dkk menetapkan parameter lipofilik untuk setiap

substituen X dengan persamaan:
(X) = log P (YX) - log P (YH), dimana YH adalah senyawa induk
dan YX adalah turunan X dari senyawa induk..
PENDEKATAN EKSTRATERMODINAMIKA
Parameter Elektronik ()
Parameter elektronik didasarkan pada kaitan energi
linear energi bebas yang mencerminkan kemampuan
obat untuk membentuk kompleks dengan reseptor.
Parameter ini menyatakan secara kuantitatif hubungan
antara reaktivitas kimiawi dengan sifat donor elektron
dan penarik elektron suatu substituen.
Sejumlah faktor berperan terutama faktor untuk
membentuk ikatan hidrofobik, ikatan elektrostatik,
pembentukan kompleks transfer muatan, reaksi redoks,
dsb.
Interaksi elektronik antara molekul dapat berupa
muatan-muatan, muatan-dipol, dipol-dipol. Hitungan
secara teoritis distribusi muatan dan momen dipol
digunakan sebagai ukuran kemapuan obat untuk
membentuk kompleks elektrostatik.
Parameter elektrostatik secara umum dinyatakan
dengan persamaan Hammett :
KX
Log = (X)
KO
Dimana Kx adalah laju atau tetapan keseimbangan
reaksi senyawa tersubstitusi X, KO adalah laju atau
tetapan keseimbangan reaksi senyawainduk dan
adalah tetapan proporsional yang khas untuk kepekaan
reaksi pada efek elektronik.
Parameter Sterik (Es)
faktor stereokimia mempengaruhi setiap sifat fisika
kimia suatu molekul dan parameter sterik yang paling
sederhana adalah ukuran substituen atau gugus fungsi
lain. Parameter sterik dikembangkan oleh Taft dan
merupakan parameter yang sering digunakan dalah
HKSA, tapi efek sterik tidak mudah diterjemahkan dari
satu senyawa atau reaksi ke jenis senyawa atau reaksi
yang lain. Parameter sterik dinyatakan dengan
persamaan berikut:
K
ES = log
KO
Dimana k adalah tetapan atau laju untuk senyawa
tersubstitusi dan KO adalah tetapan atau laju untuk
senyawa induk..
Refraktivitas Molar (MR)
Refraktivitas Moler adalah sifat aditif dkonstitutif
senyawa yang ukurannya mudah dan jelas, dinyatakan
dengan persamaan Lorentz dan Lorentz sebagai berikut
:
n2 1 M
MR = x
n2 + 2 d
dimana n adalah indeks refraksi, M adalah BM dan d
adalah densitas.
MR bersifat aditif, masing-masing gugus menambah
nilai MR. Karena masing-masing gugus metilena
menambah nilai log P, maka log P dan MR seri homolog
mempunyai hubungan sempurna dan secara statistik
mempunyai hubungan linear.
PENDEKATAN EKSTRATERMODINAMIKA
HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS