Metabolismo de los xenobiticos

Introduccin

No todo lo que contienen los

alimentos que ingerimos tiene
un valor nutritivo para nuestro
organismo......
 Qu es un xenobitico?

Es cualquier sustancia qumica ajena al organismo

de un ser vivo.
Son considerados xenobioticos los
frmacos, diferentes txicos, pesticidas y
contaminantes del medio ambiente, plantas
medicinales etc.-
 xenobiticos

Cuando administramos bien voluntaria o

involuntariamente un xenobitico, lo primero
que ha de ocurrir es que se absorba, es decir,
la llegada del xenobitico a la sangre (puede
ocurrir a travs de la piel, aparato digestivo,
respiratorio), luego puede metabolizarse,
xenobiticos
La mayor parte va a distribuirse,
pudiendo quedar muy restringido a
algunos tejidos o que sea una
distribucin muy homognea, siempre
en equilibrio entre la concentracin de
la sangre y los tejidos.
Dentro del tejido podr metabolizarse.
Y finalmente eliminarse.
A.D.M.E
o Absorcin.
o Distribucin.
o Metabolismo.
o Excrecin.
Biotransformacin

Conjunto de caminos
metablicos por medio de
los cuales los tejidos
incrementan la polaridad
de un txico.
Biotransformacin
La biotransformacin de un txico
consiste fundamentalmente en convertir
un xenobitico no polar en un
compuesto soluble en agua.
Este es el mecanismo ms comn que
usan los organismos para eliminar los
txicos ambientales.
Biotransformacin
En algunos casos, en la biotransformacin
resulta un metabolito que es ms txico que
el compuesto original, al proceso se le
denomina bioactivacin.
Si estos metabolitos se acumulan y vencen
las defensas del organismo entonces pueden
producir un dao que se manifieste en una
respuesta txica.
Biotransformacin
El estudio de las reacciones que constituyen
la biotransformacin es de gran importancia,
porque nos permiten entender los
mecanismos por medio de los cuales los
tejidos se defienden de los txicos que logran
penetrar y tambin cmo es que en algunas
ocasiones sucede lo contrario y de hecho se
incrementa la toxicidad en el interior del
cuerpo.
 Biotransformacin
Estas reacciones se agrupan en dos conjuntos a
los cuales se le denominan

Biotransformacin Fase I

Biotransformacin Fase II.

Biotransformacin
Fase I, catalizada por el sistema oxidativo
microsomal cuya oxidasa terminal es el CYP.
Fase II, en la que participan una serie de
enzimas tanto citoslicas como microsomales
que catalizan reacciones de conjugacin de
los xenobiticos con diversas molculas de
naturaleza endgena como cido glucornico,
sulfatos, el tripptido glutation y algunos
aminocidos
Biotransformacin
El objetivo de ambas fases es aumentar la
solubilidad en agua del compuesto
metabolizado y as facilitar su excrecin del
organismo.
La accin individual o conjunta de ambas
fases de biotransformacin de xenobiticos
puede producir:
Biotransformacin
Transformacin de una sustancia
metablicamente inactiva en activa (pro
droga, ej. prontosil).
Transformacin de una sustancia
farmacolgicamente activa en inactiva
(destoxificacin).
Transformacin de compuestos inertes, poco
reactivos en metabolitos de gran reactividad
qumica que son txicos para el organismo
(activacin metablica).
REACCIONES
Los procesos de biotransformacin y
eliminacin comienzan a funcionar en el
mismo momento en que el organismo entra
en contacto con un xenobitico. El hgado es
el principal sitio donde se produce la
biotransformacin de frmacos y/o
compuestos txicos. Sin embargo, existe
actividad metablica en otros tejidos, como
intestino, piel, pulmn y rin.
REACCIONES
Este ltimo filtra la sangre para excretar
sustancias, pudiendo excretar el
xenobitico tal cual o los metabolitos
resultantes. La mayor parte de los
xenobiticos se excretan por la orina,
pero hay otras vas de excrecin como
son la bilis, el sudor, la respiracin
Fase I:
Oxidacin

Reduccin

Hidrlisis
Oxidacin
El 80 % de los xenobiticos van a sufrir
oxidacin, va a tener lugar sobre todo en el
hgado, aunque tambin en la mucosa
intestinal, en el rin y en el pulmn. Estas
reacciones las llevan a cabo un sistema de
enzimas conocidas como citocromo P-450.
 Reduccin
Son menos importantes, las llevan a
cabo los mismos sistemas enzimticos
(citocromo p-450), precisa bajas
concentraciones de oxgeno.
 Hidrlisis

Las llevan a cabo esterasas y proteasas.

Las esterasas las encontramos en el
plasma y las proteasas son enzimas
ubicuas y las encontramos en plasma
 CITOCROMO P450 (CYP)
Se denominan monooxigenasas.

Estn formadas por dos protenas diferentes,

una tiene funcin de reductasa y la otra con
actividad de oxigenasa.

Todas son hemoprotenas.

 CITOCROMO P450 (CYP)

Cuando el CO se une a la hemoprotena

reducida da lugar a un espectro de
absorbancia con pico de 450 nm.
Son considerados como el biocatalizador
mas verstil.
 SUSTRATOS

Los sustratos son lipfilos que al ser

hidrolixados se vuelven mas hidrfilos

Los sustratos incluyen compuestos

endgenos tales como esteroides,
cidos grasos, retinoides y exgenos
como frmacos, aditivos alimenticios,
pesticidas, y otros.
La reaccin de oxidacin
catalizada por el citocromo P450
es:
 NOMENCLATURA
El citocromo P450 engloba varias
familias, pero en el metabolismo de los
xenobiticos encontramos a las familias
1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3).
Dentro de cada familia encontramos
subfamilias que se denomina con
letras y dentro de las subfamilias
encontramos isoformas que se
denomina con nmero.
 SE ENCUENTRAN:
En todos los tipos celulares de
mamferos y procariotas.
En mayor cantidad en las membranas
del REL del hgado, intestino delgado,
cerebro y pulmones.
En la suprarrenal se localizan en
Mitocondrias y RE.
 Su mecanismo de accin en el retculo
endoplasmtico liso es el siguiente:

1. El xenobitico entra a su sitio activo que se

encuentra en la oxigenasa.
2. La reductasa transfiere un electrn al hierro
hemtico reducindolo del nivel (III) a (II).
3. La reduccin abre el sitio activo del O2.
4. El O2 entra a su sitio activo y oxida al
xenobitico que est en la superficie de la
enzima transfirindole uno de los tomos de
oxgeno.
 La NADPH-citocromo P450 reductasa est
unida a la membrana por su cola hidrfoba,
mientras que el CYP450 est profundamente
incrustado en la membrana. El citocromo b5
participa como donador de .
Reacciones fisiolgicas de los
citocromos P450:
Reacciones fisiolgicas de los
citocromos P450
 Fase 2:
Denominadas reacciones de conjugacin.
Preparan a los xenobiticos para su excrecin
(por orina o por bilis) durante su metabolismo
Tiene lugar con metabolitos resultantes de la
fase I, aunque puede darse reaccin de fase II
sin necesidad de la fase I..
REACCIONES DE LA SEGUNDA
FASE
 Glucuronidacin
Es la reaccin de conjugacin ms frecuente. La
reaccin consiste en agregar un grupo
glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o
sulfhidrilo del txico.
La enzima que cataliza la reaccin es la UDP
glucuronil transferasa y el donador del grupo
polar es el cido UDP glucurnico.
La enzima se encuentra localizada en el retculo
endoplsmico, a diferencia de las otras
enzimas de la Fase II que se localizan en el
citosol.
Glucuronidacin
 Sulfatacin

La reaccin consiste en la transferencia de un

grupo sulfato de PAPS (3-fosfoadenosil-5-
fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en
el xenobitico.
La reaccin es catalizada por sulfotransferasas,
enzimas solubles localizadas en el citosol. El
producto de la reaccin es un sulfato
orgnico ionizado, muy soluble en agua que
se excreta en la orina.
Sulfatacin

PAPS
 Glutationizacin

La glutationizacin consiste en la
adicin de glutatin (GSH), a travs de
su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con
un carbn electroflico del xenobitico.
La reaccin es catalizada por la
glutatin-S-transferasa y el glutatin
mismo es el cofactor de alta energa.
Glutationizacin
El glutatin es un tripptido, Glu-Cis-Gli.
El compuesto que se forma se rompe
en el rin produciendo el Cis-derivado,
que se acetila para producir un
conjugado del cido mercaptrico, el
cual se excreta en la orina.
Glutationizacin
 Acetilacin
La acetil CoA es el donador de acetilo.
Estas reacciones son catalizadas por las
acetil transferasas presentes en el
citosol de muchos tejidos,
particularmente en el hgado.

X + Acetil CoA Acetil-X + CoA

Acetiltransferasas
Metilacin
Juega un papel menor en la biotransformacin
de xenobiticos.
La reaccin consiste en la transferencia de un
grupo metilo a un hidroxilo, amino o
sulfhidrilo, es catalizada por las
metiltransferasas y el compuesto donador de
grupos metilo es la SAM (S-adenosil-
metionina).
Metilacin
La actividad de las
enzimas metabolizadoras
de xenobiticos es
afectada por edad, sexo
y otros factores.
Las respuestas
desencadenadas por
xenobiticos incluyen
efectos farmacolgicos,
txicos, inmunolgicos y
carcingenos.
 Reacciones de frmacos debidas a formas
mutantes o polimrficas de enzimas o
protenas
Enzima o protena
afectada
Glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa (mutaciones)
Canal liberador de Ca2+ en el
retculo sarcoplsmico
(mutaciones)
CYP2D6 (polimorfismos)
CYP2A6 (polimorfismos)
Reaccin o
consecuencia
Anemia hemoltica posterior a la
ingestin de frmacos.
Hipertermia maligna posterior a la
administracin de anestsicos.
Metabolismo lento de algunos
frmacos, lo que origina su
acumulacin.
Metabolismo alterado de la
nicotina, lo cual brinda proteccin
al individuo, evitando su
conversin en fumador dependiente
de tabaco.
 Bioactivacin
La bioactivacin es el conjunto de reacciones
metablicas que incrementan la toxicidad de los
xenobiticos.
Un ejemplo es el benzo-alfa-pireno es un
cancergeno que es bioactivado en el hgado,
formando un epoxidiol altamente electroflico que
se liga al ADN.
Mecanismos por lo que una
sustancia puede incrementar
la toxicidad de otra:
 Induccin de enzimas.
Inhibicin de enzimas.
 Rutas de Bioactivacin
El tejido blanco contiene las enzimas para
bioactivar el xenobitico y es el sitio activo para
la especie txica.
Un tejido no blanco bioactiva al xenobitico, el
cual experimenta otra bioactivacin en el tejido
blanco.
 Rutas de Bioactivacin:

Un tejido no-blanco bioactiva el

xenobitico, el cual tiene sus
efectos en el tejido blanco.
Conclusin
 Conclusin :
Los xenobioticos son compuestos qumicos
extraos al organismo, tales como frmacos,
aditivos alimenticios y contaminantes
ambientales; han sido identificados ms de
200.000.
El hgado es el principal sitio donde se
produce la biotransformacin de frmacos y/o
compuestos txicos.
La mayor parte de los xenobioticos se
excretan por la orina, pero hay otras vas de
excrecin como son la bilis, el sudor, la
respiracin.
Conclusin :

Los xenobioticos se metabolizan en dos fases;

la reaccin principal de la fase 1 es la
hidroxilacin catalizada por una gran variedad
de monooxigenasas, tambin conocidas como
citocromos P450.
Conclusin :
En la fase 2, las especies hidroxiladas se
conjugan con un nmero diverso de
compuestos hidrfilos como cido
glucurnico, sulfato o glutatin.
La operacin combinada de estas dos fases
convierte a los compuestos lipfilos en
compuestos hidrosolubles para que puedan
ser eliminados del organismo.
Conclusin :

Los sistemas citocromo P450 y flavin

monooxigenasa (FMO) son las oxidasas de
funcin mixta ms importantes.
En el hgado humano, las principales enzimas
CYP biotransformadoras de xenobioticos
son las pertenecientes a las familias 1, 2 y 3.
 Conclusin :

Las enzimas citocromo P450 catalizan reacciones

que introducen un tomo de oxgeno, derivado
del oxgeno molecular, al sustrato, lo cual origina
un producto hidroxilado. El NADPH y la enzima
NADPH citocromo P450 reductasa intervienen en
el mecanismo de reaccin complejo.
 Conclusin :

Todas las citocromo P450 son hemoprotenas y

por lo general poseen una especificidad por
sustrato muy amplia, actuando sobre muchos
sustratos endgenos y exgenos; constituyen los
biocatalizadores ms verstiles conocidos hasta la
fecha.
Conclusin :
Miembros de al menos 11 familias de
citocromo P450 se localizan en tejidos
humanos.
Estas enzimas se sitan en el retculo

endoplasmtico celular, principalmente en

hgado.
Muchas citocromo P450 son inducibles, lo
cual posee implicaciones importantes en
fenmenos como la interaccin farmacolgica
Conclusin......

Tambin existen citocromos P450

mitocondriales y participan en la
biosntesis de colesterol y esteroides.
Utilizan una protena con sulfuro, que
no contiene hierro, denominada
adrenodoxina, la cual tampoco es
indispensable para las isoformas
microsomales.
Conclusin......

Las enzimas citocromo P450, debido a

su actividad cataltica, desempean
funciones importantes en las reacciones
de la clula ante compuestos qumicos,
y las relacionadas con la carcinognesis
qumica.
Conclusin......
Las reacciones de la fase 2 son catalizadas
por enzimas como las glucuroniltransferasas,
la sulfotransferasas y las glutatin S-
transferasas, utilizando UDP-cido
glucurnico, PAP (sulfato activo) y glutatin,
respectivamente, como donadores
Conclusin......

El glutatin no slo tiene una funcin

importante en las reacciones de la fase
2, sino que tambin constituye un
agente reductor intracelular y participa
en el transporte de algunos
aminocidos hacia las clulas
Conclusin......

Las reacciones de la Fase I pueden dar

lugar a bioactivaciones.
Algunas reacciones de la Fase II
producen compuestos menos solubles
en agua
 Conclusin......

Los xenobioticos pueden producir una

gran variedad de efectos biolgicos,
incluyendo respuestas farmacolgicas,
toxicidad, reacciones inmunolgicas y
cncer.