Universidad Mayor San Simón

Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas

CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO

Dra. Rosse Mary Yañez Villanueva MSc. PhD

Fac. de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas UMSS 2016

 CONTENIDOS

 GENERALIDADES

 FUNCIONES DEL CICLO DE KREBS

 VIITAMINAS Y MINÉRALES QUE NÉCESSITA EL CICLO DE

KREBS

 BALANCE ENERGÉTICO

 SISTEMAS DE REGULACIÓN

 REGULACIÓN DEL CICLO DE KREBS

ESQUEMA GENERAL DEL METABOLISMO
 CICLO DE KREBS

Ciclo de los ácidos tricarboxilicos (ciclo ATC) tambien

conocido como Ciclo de Krebs o Ciclo del ác. Cítrico.

Vía metabólica cíclica común de todos los combustibles

tiene lugar en las mitocondrias en la matriz mitocondrial,
mediante una secuencia de 8 reacciones y 8 enzimas.

Extrae oxidativamente electrones del acetil CoA,

producto común del catabolismo de los combustibles:
hidratos de carbono, grasas y proteinas produciendo
coenzimas reducidas que se empalman a la generación
de ATP en la cadena de transporte de electrones.
 ESQUEMA DEL CICLO DE KREBS
LOCALIZACIÓN: Mitocondria. Todas las células que
contienen mitocondrias (excepciones: eritrocitos, retina……)

Ocurre en todos
los animales

PLANTAS
SUPERIORES

BACTERIAS

TIENE LUGAR EN UN ORGANULO MEMBRANOSO : MITOCONDRIA

 GENERALIDADES DEL CICLO DE KREBS

 Cclo anfibólico, indispensable para la célula es decir, opera

catabólica y anabólicamente.

 Ruta catabólica es la vía de oxidación (degradación) final de

carbohidratos, grasas y proteínas, hasta producir dioxido de
carbono (2CO2), proceso en el cual se obtienen equivalentes de
reacciones que son desplazadas luego al NAD+ , FAD+ y
liberando energia en forma de ATP (GTP)

 El ciclo de Krebs se activa en condiciones que el organismo lo

requiera, puede ser hipoglicemia, hiperglicemia, en ayuno e
inanición. Biosíntesis de CH, ac. Grasos, aminoácidos y porfirinas.
 FUNCIONES DEL CICLO DE KREBS

 Fuente productora de ATP.

 Produce la mayor parte del CO2 de la célula.

 Convierte intermediarios en precursores de ácidos grasos.

 Proporciona precursores para la síntesis de proteínas; lipidos,

carbohidratos y ácidos nucleicos.
 CATABÓLICA. Oxidación de glúcidos, acidos grasos y
proteínas para OBTENER ENERGÍA.

 ANABÓLICA. Biosíntesis de CH, ac. Grasos, aminoácidos y

porfirinas
 OBJETIVOS DEL CICLO DE KREBS
 Oxidar acetil~CoA producto
común de varias vias catabólicas
a 2CO2
 Generar equivalentes de
reducción (NADH y FADH2).
 Suministrar intermediarios para
la interconversión de los
combustiblers y metabolitos,
Síntesis de compuestos:
(Aminoácidos, Ácidos grasos,
Colesterol, Gluconeogénesis,
Porfirinas).
 Vincular derivados de
aminoácidos al proceso terminal
Es la segunda etapa de la
respiración aerobia
 RESPIRACIÓN CELULAR
PRODUCCIÓN DE ENERGÍA
IMPORTANCIA DEL CICLO DE KREBS EN BIOSINTESIS
Proteínas

Hemo Ptroteínas
 Los C de los aminoàcidos entran al
ciclo de krebs en diferentes puntos

En el catabolismo de los aa, los intermediarios de cuatro y cinco

carbonos que entran al ciclo no pueden ser oxidados por completo y
se deben de eliminar mediante CATAPLEROSIS
GLUCONEOGENESIS
• A partir del
oxalacetato

SINTESIS DE ACIDOS
GRASOS • Mediante el citrato

• Por transaminación
del alfa cetoglutarato a
INTERCONVERSION DE
AMINOACIDOS glutamato
• Transaminación
oxalacetato a aspartato
PARTICIPACIÓN DEL CICLO DE KREBS EN LA
TRANSAMINACIÓN Y GLUCONEOGÉNESIS
PARTICIPACIÓN DEL CICLO DE KREBS EN LA
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS A PARTIR DE
GLUCOSA
VITAMINAS Y MINERALES QUE NECESITA EL CICLO
DE KREBS
 Para que funcione el ciclo de Krebs se necesitan
Vitaminas
B1 (Tiamina)
B2 (Riboflavina) ( FAD+)
B3 (Niacina) (NAD+)
B5 Acido pantotenico (CoA)
 Minerales que necesita el ciclo de Krebs
Magnecio,
Manganeso
Calcio
Hierro
Fosforo
VITAMINAS DEL COMPLEJO PIRUVATO
DESHIDROGENASA

(lipoamida)
 IMPORTANCIA DE LAS
VITAMINAS EN EL CICLO
• RIBOFLAVINA
• DINUCLEÓTIDO DE FLAVINA Y ADENINA (FAD) cofactor en
alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y succinato deshidrogenasa
• NIACINA
• DINUCLEÓTIDO DE ADENINA Y NICOTINAMIDA (NAD)
coenzima para isocitrato deshidrogenasa, alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa y malato deshidrogenasa.
• TIAMINA
• DIFOSFATO DE TIAMINA coenzima para la descarboxilación de
alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
• ACIDO PANTOTÉNICO
• COFACTOR adherido a residuos acilo «activo» como acetil CoA
y succinil CoA
 ESTRUCTURA DEL ACETIL-CoA

La Coenzima A es una molécula compleja constituida por tres

partes:
A) Un nucleótidodifosfato de adenosina
B) Un ácido pantoténico
C) Una etanolamina a la que se une un grupo tiol que se une al
grupo acetilo con un enlace tioester de alta energía.
ORIGEN Y DESTINOS DE ACETIL-CoA
 ORIGEN DEL ACETIL-COA

• Por descarboxilación del

piruvato.
• Por β-oxidación de los
ácidos grasos.
• A partir de aminoácidos
cetogénicos (L, I, F, K, Y,
O
W, T)
H 3C C

CoA
 SÍNTESIS DE CITRATO

• En la condensación participa un grupo

nucleófilo en el sitio activo de la citrato
sintasa, lo cual activa al carbono
terminal del acetil-CoA
 ISOMERIZACIÓN DEL CITRATO

 La aconitasa cataliza las reacciones de deshidratación

del citrato en el carbono 3 y la posterior hidratación en
el carbono adyacente
 Esta enzima también reconoce al fluorocitrato, un
sustrato suicida, cuyo producto ya no es reconocido por
la siguiente enzima (isocitrato deshidrogenasa IDH)
 Primera descarboxilación

• La isocitrato deshidrogenasa (IDH)

convierte el isocitrato en α-cetoglutarato,
mediante una oxidación seguida de una
descarboxilación
• La enzima está bajo control alostérico
por ADP(+) y por NADH (-)
 Segunda descarboxilación

• El complejo α-cetoglutarato
deshidrogenasa (AKGDH) oxida y
descarboxila al sustrato para producir un
compuesto activado: el succinil-CoA, en
una reacción muy exergónica
• El AKGDH es similar en estructura y
mecanismo de reacción al piruvato
deshidrogenasa (PDH)
 Síntesis de GTP/ATP

• Ocurre por fosforilación a nivel de sustrato

• Succinil-CoA + Pi + GDP <=> Succinato + GTP
+ CoASH (G’º = -2.9 kJ/mol)
• El GTP sirve como donador del fosfato  al ADP
para sintetizar ATP, catalizado por la nucleósido
difosfocinasa (NDPK)
 La oxidación del succinato
dona electrones al FAD
• La succinato deshidrogenasa
(SDH) es la única enzima del CAT
unida a la membrana interna
• La SDH participa en otras rutas
• Tiene unida FAD, un aceptor de
electrones que los dona
directamente a la cadena
respiratoria
 Fumarasa

• La fumarato hidratasa
convierte al fumarato en
L-malato en una reacción
estereoespecífica, que
únicamente reconoce al
isómero trans
• Fumarato + H2O <=> L-
Malato
 Regeneración del OAA

• La malato deshidrogenasa
realiza la catálisis reversible de
Piruvato u Oxaloacetato en
Malato dependiente de NAD o
NADP
• Mantiene los niveles de OAA
intramitocondriales bajos (<1
M)
• L-Malato + NAD+ <=>
Oxaloacetato + NADH +
H+ (Gº’= +29.7 kJ/mol)
 Los reguladores del ciclo son componentes
que forman parte de un proceso más grande:
la respiración
 FACTORES QUE REGULAN LA
VELOCIDAD DE FLUJO DE LA RUTA
• El estado energético: la velocidad se ralentiza cuando la
proporción [ATP]/[ADP] es alta
• La isocitrato deshidrogenasa es activada alostéricamente
por el ADP
• Estado redox en la célula y los distintos compartimentos: la
acumulación de intermediarios reducidos (FADH2 y NADH)
detiene la respiración
• El NADH puede inhibir mediante interacciones alostéricas y
por limitación del NAD+ disponible
• Disponibilidad de compuestos, de energía elevada y el
aceptor del acetilo: varias enzimas son inhibidas por acetil-
CoA y por succinil-CoA y en ausencia de oxalacetato no
funciona la ruta
REGULACION DEL CICLO DE KREBS

DISPONIBILIDAD DE SUSTRATOS:
 EL CICLO DE KREBS SE ACTIVA EN:
 SACIEDAD
 DIETAS HIPERPROTEICAS
 DIETAS HIPERLIPIDICAS
 ES POCO ACTIVO EN:
 AYUNO;
 EJERCICIO; ESTRES;
 DIABETES MELLITUS…
Como se regula el ciclo?
Se controla en varios niveles por
mecanismo de regulación alostérica
Hay 3 enzimas que reglan el ciclo:

1.- Citrato sintasa

2.- Isocitrato deshodrogenasa
3.- Alfacetoglutarato
deshidrogenasa

Las enzimas alostéricas pueden

activarse o inhibirse por
intermediarios que participan en
la misma ruta
Regulaciòn piruvato deshidrogenasa
 VISIÓN GLOBAL DEL CICLO DE KREBS Y BALANCE
ENERGÉTICO

La deshidrogenación
enzimática rinde 4 pares de
átomos de hidrógeno

3 pares que se emplearon en reducir el NAD+ 1 par para reducir el

FAD+
Los cuatro pares de átomos de hidrógeno son transformados en
iones H
 BALANCE ENERGETICO

• ISOCITRATO DESHIDROGENASA:
• NADH2 2,5 ATP
• ALFA-CETO-GLUTARATO DHG:
• NADH2 2,5 ATP
• SUCCINATO DESHIDROGENASA:
• FADH2 1,5ATP
• MALATO DESHIDROGENASA:
• NADH2 2,5 ATP
 BALANCE ENERGÉTICO DEL CICLO DE KREBS

Acetil-CoA+ 3NAD + 1FAD + GDP + Pi

2CO2+ 3NADH + FADH2+ GTP + CoA-SH
Acetil-CoA 2CO2+ 3(2,5 ATP) + 1,5ATP + GTP
Acetil-CoA 2CO2+ 10ATP
• Balance energético oxidación completa de glucosa
• Glucosa 2 acetilCoA+ 2CO2+ 7 TP (lanzglicerol-P)
• 2acetilCoA+ 2CO2+ 10ATP (lanzmal-asp)
• Glucosa 6CO2+ 30ATP (lanzgliceroP)
• Glucosa 6CO2+ 32ATP (lanzmal-asp)
 BALANCE ENERGETICO

• 9ATP + 1 ATP (GTP) = 10ATP

• En conclusión:
• Por cada molécula de acetil CoA que entra
al ciclo de Krebs, se ganan 10 moléculas
de ATP…
 Integración con otros procesos
Glicólisis
Cuerpos
Acetil CoA 2C cetónicos
CoA-SH
b oxidación
Oxidación y síntesis de
aminoácidos Colesterol
Oxalacético 4C
Ácidos grasos
Gluconeogénesi s Cítrico 6C

Málico 4C
Fosforilación oxidativa

NADH
FADH2
Fumárico 4C Isocítrico 6C
Oxidación y síntesis de
Oxidación de aminoácidos
aminoácidos
a-cetoglutárico 5C

Succínico 4C
Porfirinas

Succinil CoA 4C Ácidos grasos de cadena impar

Oxidación de
aminoácidos
 DESTINO DEL CITRATO
CITRATO FFQ1

ACETIL CoA COLESTEROL

citoplasmática
SALES BILIARES
ACIDOS GRASOS VITAMINA D3
H. ESTEROIDES
TRIACILGLICERIDOS MEMBRANAS
Destino metabólico
de intermediarios del
Ciclo de Krebs
 DESTINO DEL ALFA-CETO-
GLUTARATO
ALFA-CETO-GLUTARATO

GLUTAMATO
PURINAS
UREA NH3
SINTESIS NEURO- GLUTAMINA
PROTEICA TRANSMI-
SION HEXOSAMINAS
(GLUT,GABA) EQ.AC./BASE
 DESTINO DEL SUCCINIL CoA:

SUCCINIL CoA

HEMO PEROXIDASA
PIGM.BILIARES

CITOCRO- MIOGLO- HEMO- CATALASA

MOS BINA GLOBINA
 DESTINO DEL OXALACETATO
Intermedia- ASP,
rios del CTC OXALACETATO ASPn

ASPARTATO PEP

Gluconeogénesis
PROTEINAS
UREA FRUCTOSA 1-6 di P
PIRIMIDINAS

GLUCOSA
Cuando hay acumulación, el cataplerorismo actúa, utilizando
vías cetogénicas o glucogénicas para finalizar la oxidación de
los aa