UNIVERSIDAD PRIVADA

SAN JUAN BAUTISTA

FISIOPATOLOGÍA Y GENÉTICA

FISIOPATOLOGÍA I
CLASE Nº 14.4
PROFESOR: DR. ALONSO RONQUILLO, JESÚS
alonsomedicperu@gmail.com
CASO CLÍNICO

Recién nacido a término derivado del interior

Anomalías múltiple

Varón – 7° gesta

Padres de 32 y 31 años.

Residen en zona rural

Antecedente: RCIU
Ingresa a UCI
Frente amplia
Facie en “mascara griega”
Exoftalmos
Boca pequeña
Micrognatia

Nariz de punta deprimida

Escroto hipóplásico
Hipospadia
Criptorquidia

Ex Cardiovascular: CIV

Cariotipo: Deleción 4p

D: Síndrome de Wolff Hirschorn

 Genealogía

2 Abortos
3 malformados fallecidos
Una niña sana

Qué les llama la atención??

Conducta??
 HISTORIA
* ARISTÓTELES (384-322 a.C)
Factor masculino (crecimiento)
Factor femenino (materia)
* GALENO (130-200 a.C)
Semen Masculino (cerebro)
Semen femenino (corazón e hígado)
* FABRIZIO (1537-1619 d.C) Charles Darwin
“Auro seminalis” (poder fecundador de las emanaciones
del semen)
* HARVEY (1578-1657) El huevo es considerado un estado
intermedio entre un ser vivo y no vivo.

•TEORÍA DE LA EVOLUCIÓN CHARLES DARWIN

MEDIO AMBIENTE
…EVOLUCIÓN???
 HISTORIA
* Mediados del siglo XIX (1868) se aísla el material nuclear
y se obtiene una sustancia ácida, rica en fósforo:
ACIDOS NUCLEICOS
Se reconocen sus componentes químicos:
= Carbohidratos: Pentosa
= Bases Nitrogenadas Púricas: ADENINA - GUANINA
Pirimídicas: CITOSINA - TIMINA
= Acido fosfórico

* 1953 WATSON Y CRICK

Proponen la conformación en “doble espiral” de la molécula
de ADN. Formada por dos cadenas entrelazadas alrededor
de un eje,con las bases hacia el interior y los fosfatos al
exterior. La unión entre las bases (A-T y C-G) se deben a
puentes de hidrógeno.
 HISTORIA
 1956 TJIO Y LEVAN (Suecia) establecen el número de
46 cromosomas en la célula humana.
 1959 LEJEUNE correlacionó por primera vez una
enfermedad con una alteración cromosómica:
Trisomía 21 = S. de Down.
 1960 EDWARS Identifica la Trisomía 18
 1961 PATAU la Trisomía 13.
 1969 Surge la idea de secuenciar el genoma.
Esto significa determinar el orden de las bases de la
molécula de ADN.
 1977 -1985 Técnicas de biología molecular:
Enzimas de restricción
Southern blot.
PCR Reacción en Cadena de la Polimerasa.
La información genética se encuentra almacenada en la
molécula de ADN en forma de

UNIDADES DE INFORMACIÓN

GENES

PROTEINAS

INFORMACIÓN GENÉTICA = SINTESIS PROTEÍNA

GENÉTICA MÉDICA

La información genética se encuentra almacenada en la

molécula de ADN en forma de UNIDADES DE
INFORMACIÓN denominadas GENES.

INFORMACIÓN GENÉTICA = SINTESIS PROTEÍNA

Transcripción Traducción
Replicación ADN ARNm Proteína
 GENÉTICA MÉDICA

GENOMA: Es todo el ADN de un organismo.

Tiene una extensión en el hombre de 3000 millones de
pares de bases.
GEN: Unidad de información hereditaria. Aun no se conoce
la totalidad de genes del GH.(30.000 a 120.000)
GENOTIPO: Información almacenada en el ADN (totalidad
de los genes)
FENOTIPO: Expresión clínica o química del genotipo mas
la influencia del medio ambiente.
CÓDIGO GENÉTICO: es la forma en que se encuentra
almacenada esa información.

3 bases nitrogenadas= Triplete= aminoácido

 GENÉTICA MÉDICA

Es la rama de la medicina que tiene por

objeto el DIAGNÓSTICO, ASESORAMIENTO

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN de los

defectos congénitos a nivel

Individual, Familiar y Poblacional.

 GENÉTICA MÉDICA

DIAGNÓSTICO PREVENCIÓN

ASESORAMIENTO TRATAMIENTO

INDIVIDUAL FAMILIAR POBLACIONAL

CB
 CLASIFICACIÓN DE LA PATOLOGÍA GENÉTICA

CROMOSOMOPATÍAS:
El fenotipo del paciente está determinado por anomalías
numéricas o estructurales de los cromosomas.

GENOPATÍAS: (mendelianas)
Determinadas por defectos de un gen o par de genes
con una forma de transmisión dada.

MULTIFACTORIAL:(Poligénicas)
Son el resultado de la interacción del genoma con el
medio ambiente.

PATRONES NO CLASICOS DE LA HERENCIA.

 ANOMALÌAS CROMOSÓMICAS
Enfermedades resultantes de una alteración numérica
o estructural de los cromosoma
46 cromosomas = 23 pares 22 pares Autosomas
1 par Sexual XX - XY

NÚMERO: TRISOMÍAS - MONOSOMÍAS

S. de Down. S. de Edwars S. de Patau S. de Turner.
ESTRUCTURA:
Deleciones, traslocaciones, inversiones, anillos, etc.

CARIOTIPO: Complemento cromosómico de un individuo

Ordenamiento de los cromosomas según su tamaño y
localización del centrómero
 ANOMALÍAS GÉNICAS
Resultantes de la alteración (mutación) de un gen
o par de genes
GENES: se ubican de a pares. ALELOS.
La alteración en la secuencia de bases de la molécula
de ADN que involucra a un gen se denomina MUTACIÓN.

Mutación: Letal o no letal

Se transmiten a la descendencia.
Se localizan en un Autosoma o en un Cr. sexual
Pueden afectar a uno o a ambos genes del par
HOMOCIGOTA HETEROCIGOTA.

AUTOSÓMICA DOMINANTE HETEROCIGOTA.

LIGADA AL X RECESIVA HOMOCIGOTA
 ANOMALÍAS GÉNICAS

GENEALOGÍA
Aborto

varón Afectado
Propósito Heterocigota
mujer

Gemelos monocigotos Dicigotos

Apareamiento y descendencia
Consanguinidad
 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

* El gen mutado se expresa en un individuo heterocigoto.

* Se presenta por igual en ambos sexos.

* Aparece en todas las generaciones y se transmite a

partir de un individuo afectado.

* El afectado tiene un 50% de riesgo de transmitir el

gen a su descendencia.

* Neo mutación = edad paterna avanzada.

HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Aa aa

A a a a

Aa aa Aa aa
Afectado Sano Afectado Sano
50% afectado 50% sano
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
GENEALOGÍA

Afectado

Sano

50% de riesgo de
recurrencia en su
descendencia.
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

* El gen mutado se expresa en un individuo homocigoto

* La mutación se recibe de ambos progenitores existiendo

la condición de portador sano.

* Se presenta por igual en ambos sexos.

•Los afectados son hijos de padres portadores sanos y

Existe un riesgo de transmisión del 25% a la descendencia.

* Antecedente de endogamia o consanguinidad

 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Portador sano Portador sano

Aa Aa

A a A a

AA aA Aa aa

Afectado Portador Portador Sano

25% 50% 25%
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
GENEALOGÍA

Enfermo

Sano
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
GENEALOGÍA

Portadores sanos
heterocigotos Enfermo

Sano

Portadores sanos

25 % 50% 25%
de recurrencia en la descendencia
 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

* La transmisión se realiza a través de mujeres

heterocigotas

* Riesgo de 50% varones enfermos y 50% de mujeres

portadoras.

* En general solo están afectados los varones.

* No hay transmisión de varón a varón

 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

XX XY
X X X Y

XX XX XY XY

Mujer sana Mujer Portadora Varón afectado Varón sano

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Enfermo

Sano
Portadora
sana
 CROMOSÓMICAS

Síndrome de Down
 Descripción clínica 1866.(Down)

 Confirmación citogenética 1960.

 Frecuencia :1/650 RN
 Presencia de un cromosoma 21 extra.
 95% de los casos es debido a una falla en la división
celular (no disyunción meiótica) en la gametogénesis.
 Factor de riesgo: Edad materna avanzada.
30-34 a:1/650 35-39 a:1/250 40-45 a:1/100 > 45 a:1/35
 GÉNICA o MENDELIANA
Acondroplasia 1/25.000
De comienzo prenatal
 Talla baja disarmónica – Macrocefalia
 Acortamiento rizomélico de los miembros
 Diagnóstico: Clínico y radiológico
 Autosómica Dominante. Gen: FGFR3
 Edad Paterna avanzada. Mutación de novo
 OM Crónica-Hidrocefalia-Apneas
Estenosis medular - Obesidad.
ANOMALÍAS MULTIFACTORIALES
Son el resultado de la interacción de Varios Genes
(Poligénica) y el Medio ambiente
Fisura Labio palatina Defecto del cierre del TN

Son recurrentes pero sin patrón hereditario definido

El riesgo es mayor cuando:
- La malformación es mas grave
- Mayor grado de parentesco – Mas un miembro afectado
DEFECTOS CONGÉNITOS  Cromosómicas
 GENÉTICAS
 Génicas

* Multifactorial

CAUSAS * Físicos
 AMBIENTALES * Químicos
* Biológicos
* Estilo de vida

 DESCONOCIDAS  Esporádicas
 DIAGNÓSTICO

En Genética Clínica, como en todos los campos de la

medicina, el DIAGNÓSTICO PRECISO es nuestro

principal objetivo ADECUADO ASESORAMIENTO

El Diagnóstico en Genética Médica es un Proceso

Es una secuencia compleja de episodios.

 DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO PRENATAL El feto como

Paciente

 ANAMNESIS

 GENEALOGÍA

 EXÁMEN FÍSICO

 EXÁMEN COMPLEMENTARIO

 CARIOTIPO – OTRAS TÉCNICAS

TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL

NO INVASIVAS INVASIVAS

D. Ecográfico D. Serológico D. Citogenético

Ecografía AFP-E-CGH Vellosidades Coriales

Eco 3D 4D PAPP-A Liquido Amniótico
Cordocentesis

Screening-Riesgo Diagnóstico

CB
Técnicas de diagnóstico prenatal

Control del crecimiento fetal

Detección de defectos en el desarrollo
Signos de alarma ecográfico
Indicadores de riesgos
En el examen de 11- 13 semanas
 Translucencia Nucal
 El hueso nasal
 Doppler tricúspide
 La onda "a" doppler del ductus
Anencefalia
venoso
 ANAMNESIS

• Historia familiar completa y precisa

• Abortos-mortinatos

• Consanguinidad

• Exposición a teratógenos
  GENEALOGÍA

1 2
I
Consanguinidad Afectado Heterocigotas Aborto

II 1 2 3

Fallecido Adopción Gem. Monocig. Gem. Dicigot.

Autosómica Dominante Autosómica Recesiva Recesiva ligada al X

  EXÁMEN FÍSICO

Los hallazgos clínicos orientadores a una patología de origen

genético pueden ser evidentes en cualquier etapa del desarrollo
de un niño.
El examen físico deberá ser minucioso buscando la presencia de
Anomalías Menores y Mayores .

 Anomalías Mayores: Aquellas que comprometen el normal

crecimiento y/o desarrollo de un paciente o reducen sus
expectativas de vida.

 Anomalías Menores: Rasgos morfológicos atípicos que no

tienen una repercusión médica ni estética seria en el paciente.
Son indicadores de una morfogénesis alterada
Orientan al diagnóstico de un tipo especial de malformación.
Son comunes en áreas con rasgos complejos y variables.
Anomalía Menores
P Palmar único Hipertelorismo
Clinodactila Hipotelorismo
Sindactilia Epicanto
Camptodactilia Telecanto
Hipoplasia ungueal

Tubèrculo
Preauricular
 TECNICAS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO

• Citogenética convencional - Bandeo G

• Alta resolución

• FISH (Hibridización “in situ” fluorescente)

• Análisis de ligamiento

• Identificación de mutaciones – PCR - SBlot

• Investigación de Genes de la embriogénesis

Cariotipo
Convencional
Bandeo G
La confirmación del diagnóstico
de la Trisomía 21 es
el estudio Citogenético

47,XX+21.
 Estudios citogenéticos de alta resolución

En Profase temprana los cromosomas son mas largos

Y permiten identificar un número mayor de bandas

• Utilidad clínica:
Este estudio permite detectar alteraciones
cromosómicas muy sutiles, ya que se logra una
elongación de los cromosomas mayor que con la técnica
convencional. El mayor número de bandas con que se
analizan los preparados permite captar pequeñas
deleciones, duplicaciones y otros rearreglos.

Bandeo G en negro

Alta resolución en rojo

Hibridización in situ fluorescente FISH
 Hibridización in situ fluorescente
FISH
“Hibridar” sondas marcadas
sobre un cromosoma (metafase)
o sobre un fragmento de ADN
(interfase)

Síndromes por Micro-deleciones

Retinoblastoma(RB) del13q14
Prader Willi-Angelman del15q12
Di George/VCFacial del22q11
Beckwith Wiedwmann del11p15
Citogenética Molecular
• Painting

• Cromosoma 7
Ligamiento
Tendencia de los alelos cercanos en un mismo
Cromosoma a ser transmitido juntos, como
una unidad intacta en la meiosis.

Análisis de Ligamiento
Es un método de mapeo
de genes que utiliza el
estudio de familias para
determinar los dos
genes están ligados
 SOUTHERN BLOT
Es un método de biología molecular que permite detectar la
presencia de una secuencia de ADN en una mezcla compleja de
este ácido nucleico. Para ello, emplea la técnica de electroforesis
en gel de agarosa con el fin de separar en base a la longitud de
los fragmentos de ADN y,después, una transferencia a una
membrana en la cual se efectúa la hibridación de la sonda.1

Aplicaciones
Inmunodeficiencias,
Hipoplasia adrenal congénita
Distrofia miotónica severa
Deficiencia de glicerol-quinasa
Distrofia muscular de Duchenne
Análisis de mutaciones de genes en células B de leucemia
linfoblástica crónica, entre otras enfermedades
Southern Blot
Mapeo Génico
 ASESORAMIENTO

 Es un objetivo de la Genética Médica

 Es un proceso de comunicación NO DIRECTIVO

 Se sustenta en un diagnóstico preciso

 Requiere de un Equipo Interdisciplinario de trabajo

De qué se trata? Porqué pasó? Puede repetirse?

 PREVENCIÓN

PRIMARIA SECUNDARIA TERCIARIA

Preconcepcional Prenatal Postnatal

Evita la ocurrencia Evita el nacimiento Evita complicaciones.
de un defecto de un feto con Calidad de vida
congénito malformaciones

EDUCACIÓN TERAPIA EQUIPO

FETAL INTERDISCIPLINARIO
 PREVENCIÓN PREVENCIÓN PREVENCIÓN
PRIMARIA SECUNDARIA TERCIARIA

PRECONCEPCIONAL “IN ÚTERO” POSTNATAL

 Factores maternos  Médico Seguimiento

Edad-nutrición-trabajo  Quirúrgico
 E. No transmisibles
 E. Transmisibles
 Exposición medicamentos
 Tabaco-alcohol-drogas
 Estimulación temprana
 Evaluación integral
 Educación especial
 Integración
 Tratamiento quirúrgico
 TRATAMIENTO

TERAPIA GÉNICA Insertar copias de genes normales en

individuos con enfermedades genéticas.

Introducción de genes normales en células somáticas

C. Somáticas humanas para tratar un trastorno específico.

Vectores: Retrovirus - Adenovirus

Implica la alteración de todas las células del

L. Germinal cuerpo, incluidas las que originan los gametos.

Afecta al paciente y a su descendencia

 TRATAMIENTO

TERAPIA GÉNICA: Patologías en estudio

Enfermedad Célula Diana Gen Insertado

 Deficiencia de ADA Linfocitos Adenosín desaminasa

 Hemofilia B Hepatocitos - fibroblastos Factor IX
 Hipercolesterolemia Fam. Hepatocitos Recep. de Lipoprot. bd
 Fibrosis Quística Cel. epit. de la vía aérea CFTR
 DMD Mioblastos Distrofina
 Enfermedad de Gaucher Macrófagos Glucocerebrosidasa
 Ca. de Pulmón p53 normal
 Tumor cerebral
 Ca. de Ovario
 SIDA
 Melanoma Maligno
•Alteraciones Génicas
•Alteraciones numéricas.
•Alteraciones cromosómicas
•Malformaciones congénitas
 Alteraciones génicas autosómicas
Dominantes: Recesivas:
• Polidactilia. • Albinismo.
• Sindactilia. • Fibrosis quística.
• Braquidactilia. • Anemia falciforme.
• Acondroplasia.
 Polidactilia
Alteración del alelo
que controla el nº de
dedos.
Consecuencia:
presencia de 6 dedos
en manos y pies.
 Sindactilia
Unión de los dedos, de
manos o de pies.
 Braquidactilia

Un alelo autosómico dominante produce la

formación de dedos cortos.
Acondroplasia
Es el tipo más frecuente de
enanismo que existe,
caracterizado por un
acortamiento de los huesos
largos y mantenimiento de la
longitud de la columna
vertebral, lo que da un aspecto
un tanto desarmónico:
macrocefalia, piernas y brazos
cortos y un tamaño normal del
tronco, entre otras
irregularidades fenotípicas.
 Albinismo
Alteración debida a
un alelo recesivo que
produce la
despigmentación de
la piel, los ojos y el
pelo. (Imposibilidad
de sintetizar
melanina)
 Fibrosis Quística
Enfermedad hereditaria debida
a un alelo recesivo, que
provoca la acumulación de
moco espeso y pegajoso en
aparato respiratorio, digestivo
y reproductor.
 Anemia falciforme
• Enfermedad que afecta la
hemoglobina, de origen genético y
se da por la sustitución de un
aminoácido en su conformación,
esto provoca que a baja tensión
de oxígeno la hemoglobina se
deforme y el eritrocito adquiera
apariencia de una hoz; la nueva
forma provoca dificultad para la
circulación de los glóbulos rojos,
por ello se obstruyen los vasos
sanguíneos y causan síntomas
como dolor en las extremidades.
Los glóbulos rojos también
padecen de una vida más corta
provocando anemia por no ser
reemplazados a tiempo.
 Alteraciones génicas ligadas al
sexo
Ligadas al cromosoma Ligadas al cromosoma
X: Y:
• Hemofilia. • Ictiosis
• Daltonismo. • Hipertricosis
• Distrofia muscular de auricular.
Duchenne
 Hemofilia
• Consiste en la ausencia de algunos de los factores que intervienen
en la coagulación de la sangre. Se trata de un alelo recesivo que se
localiza en el cromosoma X.
 Daltonismo
• Enfermedad consistente en la dificultad para diferenciar algunos colores.
El alelo recesivo causante se encuentra en el cromosoma X.
 Distrofia
muscular de
Duchenne
• La distrofia muscular de
Duchenne es una enfermedad
hereditaria con un patrón de
herencia de tipo recesivo ligado al
cromosoma X, por lo que es
mucho más común en hombres
que en mujeres.
Alteraciones ligadas al cromosoma
Y
Los alelos responsables de estas alteraciones se encuentran
localizados en el cromosoma Y, por lo que sólo lo transmiten y lo
padecen los varones. Ejemplos son:
– Hipertricosis auricular.
– Ictiosis.
Hipertricosis auricular
 Ictiosis
Es una enfermedad cutánea de
origen genético, que es
relativamente común, y provoca
que la piel se vuelva seca y
escamosa, como la de un pez
Alteraciones génicas influidas por
el sexo
El carácter autosómico presenta diferente
dominancia dependiendo del sexo del
individuo. Por ejemplo:
Algunos tipos de calvicie y el mechón de
pelo blanco en la cabeza (Síndrome de
Waardenburg).
Calvicie

Síndrome de Waardenburg
 Alteraciones numéricas o
genómicas
• Consisten en la alteración en el número
de cromosomas de la especie. Pueden
ser:
– Euploidías.
– Aneuploidías.
 Euploidías
Consiste en la alteración en el número de
juegos cromosómicos. Frecuente en
vegetales, aunque inviables en humanos.
Pueden ser:
– Monoploidías (n).
– Poliploidías: 3n, 4n, 6n,…
Triploidía (3n)
 Aneuploidías
Afectan al número de cromosomas. Las
más frecuentes son las trisomías (2n+1)
Pueden ser:
– Aneuploidías autosómicas
– Aneuploidías heterocromosómicas.
 Aneuploidías
Autosómicas: Sexuales:
• Síndrome de Down. • Síndrome de Turner.
• Síndrome de Edwards. • Síndrome del triple X.
• Síndrome de Patau. • Síndrome de duplo Y.
• Síndrome de Klinefelter.
 Síndrome de Down
Trisomía del par 21
Síndrome de Edwards
Trisomía del par 18.
Anomalías presentes en los casos con Síndrome de Edwards
Síndrome de
Patau
Trisomía del par 13.
 Síndrome de Turner
• Mujeres con un solo cromosoma X. Monosomía del cromosoma X.
Cuadro clínico del Síndrome de Turner
 Síndrome de triple X
Mujeres con trisomía del cromosoma X.
Signos y síntomas:
- Problemas de espalda
- Suelen ser fértiles
- Problemas dentales
- Epilepsia
- Problemas urinarios
- Dolor abdominal inespecífico
 Síndrome de duplo Y
Hombres con un cromosoma X y dos cromosomas Y.
• Elevada estatura (malformaciones en el esqueleto)
• Agresividad
 Síndrome de Klinefelter
• Hombres con dos cromosomas X
y un cromosoma Y.
Anomalías fenotípicas en el Síndrome de Klinefelter
 Alteraciones cromosómicas
Se producen por una alteración en la
estructura de los cromosomas. Las más
frecuentes son:
– Delecciones.
– Duplicaciones.
– Inversiones.
– Translocaciones.
 Deleciones
• Síndrome de “Cri-du- • Síndrome de “Boca
chat”. de carpa”.
• Delección del brazo • Deleción del brazo
corto del cromosoma corto del cromosoma
5. (Cariotipo 5p-) 18. (Cariotipo 18p-)
Síndrome de “Cri du chat”
Síndrome de “Boca de carpa”
 Malformaciones congénitas
• Son alteraciones de la forma, estructura o
del tamaño de los órganos durante el
desarrollo fetal del individuo.
• Pueden ser hereditarias y/o producirse por
un factor ambiental (medicamentos,
radiaciones, etc.)
Síndrome de Hay-Wells
Holoprosencefalia
Síndrome de Pfeiffer
Síndrome de Feminización testicular
Síndrome de Proteus

Joseph Merrick (El Hombre Elefante)

Síndrome de Proteus
 EL GEN MBL Y LAS INFECCIONES
• La lectina de unión a la manosa (MBL) es una PROTEINA que se
sintetiza en el hígado y es secretada al torrente sanguíneo.

• Es capaz de unirse con estructuras repetidas de azúcares presentes en

una amplia variedad de bacterias y otros microorganismos promoviendo
su eliminación mediante la activación del complemento a través de serín
proteasas asociadas.

• A las deficiencias de MBL se les considera como un importante factor de

riesgo de infecciones en niños y en individuos inmunosuprimidos.

• Estudios preliminares del empleo de terapias sustitutivas con MBL han

arrojado resultados prometedores, los que deben ofrecer evidencias
acerca del significado fisiológico de esta proteína.

• Rev Cubana Hematol Inmunol Med Transf 2006;22(3) Instituto de Hematología e Inmunología
Lectina de unión a manosa: actividad biológica y significado Dr. Juan M. González González y
DrC. Rinaldo Villaescusa Blanco.
Los avances en Genética
Médica ofrecen la
posibilidad de mejorar
nuestras vidas.

Formamos parte de este

proceso de cambio

No estamos libres de
responsabilidades
ni compromiso

GRACIAS….