SOAL

1. Apa beda analgetik dg anastetik lokal & anestetik umum ?

2. Sebutkan perbedaan analgetik narkotik & non narkotik ?
3. Bagaimana mekanisme kerja analgetik narkotik ?
4. Bagaimana mekanisme kerja analgetik non narkotik ?
5. Gugus apa saja dalam turunan mofin yang bertggjwb thd
aktivitas analgetiknya ?
6. Mengapa metadon, meski tidak punya cincin piperidin, tetapi
mampu berantaraksi dg reseptor morfin ?
7. Ada berapa golongan yg termasuk analgetik-antipiretiK
(NSAID) ?
8. Turunan manakah dari golongan diatas yang tidak punya
aktivitas antiinflamasi?
9. Senyawa apa dalam turunan salisilat yang bertanggungjawab
terhadap aktivitas antiinflamasinya?
Analgetika narkotik
Analgetika-antipiretik (NSAID)
Analgetik Narkotik

 Mekanisme kerja ?
 Pengikatan pada reseptor khas
 Stereospesifik & stereoselektif (SBC) yang
mengikat opiat pada suhu dan pH yang optimum
yaitu suhu 350C dan pH 7,4.
Menurut Beckett & Casy
RESEPTOR MORFIN:

 Sisi bidang datar, yang

CH3
berinteraksi dengan cincin
aromatik melalui ikatan N+ H
Van der Walls.
 Sisi anionik, yang
berinteraksi dengan pusat
muatan positif obat (atom
nitrogen terprotonasi).
 Sisi berlubang (cavity
site), yang berinteraksi O
dengan bagian –CH2 HO
OH
pada cincin piperidin.
Reseptor Utama

 Reseptor 
 Reseptor 
 Reseptor 
 Reseptor 
 Afinitas relatif opiat terhadap SBC
mempunyai korelasi dengan kekuatan
analgesik maupun efek fisiologis yang
ditimbulkan oleh opiat.
 Afinitas dipengaruhi ion Na+
 Keberadaan ion natrium (100nM) menurunkan
aktivitas reseptor terhadap agonis dan
menaikkannya terhadap antagonis.
 efek ion natrium ini diberikan oleh kemampuan ion
natrium untuk melindungi reseptor terhadap
penonaktifan oleh obat pengalkilasi sulhidril.
 Terjadi perubahan konformasi reseptor bila ion
natrium mengikat sehingga sehingga afinitasnya
meningkat terhadap antagonis
Reseptor Utama

 Reseptor  berperan dalam :

 Analgesia suprasinal.
 Depresi respirasi.
 Euforia.
 Reseptor  berperan dalam :
 Analgesia spinal.
 Miosis.
 Sedasi.
Reseptor Utama

 Reseptor  berperan dalam :

 Disforia.
 Halusinasi.
 Stimulasi pusat vasomotor.
 Reseptor  berperan dalam :
 Mania.
 Midriasis
Distribusi

 Sistem paleospinotalamus dan substansia

gelatinosa penghantaran dan modulasi
impuls nyeri.
 Periaqueductul gray perasaan nyeri.
 Sejumlah komponen sistem limbus terutama
inti amigdaloid perilaku emosional.
 Locus ceruleus pusat kesenangan.
 Sedangkan distribusi SBC di luar SSP di
usus dan vas deferens
Efek Sentral
 Menurunkan persepsi nyeri dengan stimulasi pada reseptor
opiat (efek analgesia).
 Mengurangi aktivitas mental (efek sedatif).
 Menghilangkan konflik dan kecemasan (efek tranquilizer).
 Meningkatkan suasana hati (efek euforia) walaupun
sejumlah pasien merasakan sebaliknya (efek disforia).
 Menghambat pusat respirasi dan batuk (efek depresi
respirasi dan antitusif).
 Pada awalnya menimbulkan mual dan muntah (efek
emetik), tapi akhirnya menghambat pusat emetik (efek
antiemetik).
 Menyebabkan miosis (efek miotik).
 Memicu pelepasan hormon antidiuretik (efek antidiuretik).
 Menunjukkan perkembangan toleransi dan ketergantungan
dengan pemberian dosis yang berkepanjangan.
Opiat Endogen

 Sistem analgetik endogen yang dapat memodulasi

nyeri dan menaikkan toleransi terhadap nyeri
dengan menekan kesadaran akan nyeri.
 Agonis reseptor opiat, yaitu -endorfin, dinorfin,
enkefalin (metionin enkefalin dan leusin enkefalin).
 Perangsangan listrik pada beberapa urat saraf
menghasilkan pembebasan enkefalin. Penonaktifan
sistem enkefalenergik memacu timbulnya toleransi
dan ketergantungan.
* Dihambat oleh: **Kadar rendah:
Opioid Analgesia
Enkefalin
Dirangsang oleh Kadar tinggi:
Dopamin Toleransi & adiksi
Prostaglandin E1 Sindrom penghentian
o antagonis narkotik

* **
ATP cAMP AMP
Fosfodiesterase
Adenilsiklase
***

Biosintesis adenilsiklase dirangsang o :

Actinomisin D (inhibitor sintesis).
*** Kadar rendah cAMP:
Merangsang biosintesis adenilsiklase
Fosfodiesterase dihambat o :
Metilxantin
Antagonis Narkotik
 Menghambat efek farmakologik
dari narkotik tms analgesia, R
N
euforia, dan depresi pernafasan
dg jalan menghambat secara
kompetitif pengikatan agonis
terhadap reseptor opiat ttp kurang
atau tdk mpy aktiv intrinsik
(kemampuan tuk memulai respon
biologi).
 Obat opiat mungkin agonis untuk
satu macam reseptor tetapi X
Y
antagonis untuk reseptor yang
lain.
 Antagonis narkotik menaikkan kadar cAMP pada sel
yang diperlakukan dengan morfin dan pada hewan yang
ketagihan. Jadi dasar biokimia untuk sindrom
penghentian adalah kadar cAMP yang meningkat karena
diinduksi oleh pembalikan penghambatan sejumlah
besar adenilsiklase yang dibentuk selama timbulnya
toleransi dan ketergantungan.
Golongan Analgetik Narkotik
1. Turunan morfin
 Struktur umum turunan morfin :
CH3
N
16
10 9
1 11
15 8
14
2 7
12 13
6
3 4 O 5
HO
OH

 Contoh : morfin, kodein (metil morfin), dionin (etil

morfin), heroin (diasetil morfin).
HKSAanalgesik.exe

 Eterifikasi & esterifikasi OH fenol: mnurunkan aktiv

analgesik, mningkatkan aktv antibatuk & antikejang.
 Eterifikasi, esterifikasi& substitusi OH alkohol
mningkatkan aktiv analgesik& stimulan, ttp juga
toksisitas.
 Subsitusi pd cc Ar: mngurangi aktiv analgesik.
 Pemecahan jembatan eter C4-C5: mnurunkan aktiv analg
 Pembukaan cc piperidin : mnurunkan aktiv analg
 Demetilasi pada C17 & ppanjangan rantai alifatik yg
terikat pada atom N: mnurunkan aktiv analg
 Adanya ggs alil pada atom N: bersifat antagonis
kompetitif.
2. Turunan meperidin
 Struktur umum turunan
R1 5 6
meperidin : R2

 Mempunyai
4 1 NR
4
 pusat atom C kuartener,
 rantai etilen, R3
3 2
 gugus N tersier, dan

 cincin aromatik

so dapat berinteraksi dengan

reseptor opiat.
 Contoh : meperidin,
difenoksilat, loperamid.
 Meperidin {R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH3}
 pethidin=dolantin
 efek analgesik antara morfin & kodein

 u/ mengurangi rasa sakit pd kasus obsetri & pramedikasi pd

anestesi.
 Pengganti morfin tuk p’obatan kecanduan morfin

 Difenoksilat (lomotil)
{R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(CN)(C6H5)2}
 Efek analgesik rendah
 Konstipan diare cos dpt mhambat pergerakan saluran cerna.

 Loperamid (imodium) O=C-N-(CH3)2

{R1= p-Cl,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(C6H5)2}
 Konstipan diare, efeknya lbh kuat & lbh lama dibanding
difenoksilat
3. Turunan metadon

 Struktur umum turunan metadon :

R1

R2

 Contoh : metadon, levanon, propoksifen.

Pembentukan cincin akibat daya tarik dipol-dipol dari
metadon O

C-CH2CH3

C :N (CH3)2

CH2CHCH3
 Metadon {R1=COC2H5, R2=CH2CH(CH3)N(CH3)2}
 Efek analgetik 2Xmorfin & 10Xmeperidin.
 Pengganti morfin tuk p’obatan kecanduan morfin cos
kecenderungan kecanduan lbh rendah tapi toksisitasnya lbh
besar.
 Levanon
 Isomer levo dari metadon
 Tidak mnimbulkan euforia seperti morfin
 tuk p’obatan kecanduan morfin
 Propoksifen {R1=COC2H5, R2=CH(CH3)CH2N(CH3)2}
 Yg aktif bentuk isomer (+)
 Aktivitas analgetik=kodein,ES lebih rendah
 Untuk menekan efek withdrawal morfin & nyeri gigi
 Bentuk (-) mpy efek antibatuk cukup besar.
Analgetik Non Narkotik
Analgetik-antipiretik (NSAID)
 Bekerja pada perifer (antiinflamasi) & sentral SSP
(analgesik).
 Pd umumnya memberikan jg efek antiplatelet.
 U pngobatan simptomatik
 Mengadakan potensiasi dg obat2 penekan SSP.
 ES iritasi GI, agranulasitosis or aplastic anemia,
beberapa mberikan reaksi alergi dan retensi air serta
mnurunkan ekskresi Na+.
 Prinsip kerjanya dg mhambat sintesis prostaglandin dg
mhambat enzim siklooksigenase (COX).
 Berikatan dg bg polar dr asam amino arginin (Arg120) dari
enzim siklooksigenase .
 Nonselektive COX inhibitors.
Mekanisme kerja:
 Analgetik
 M’hambat scr lsng & selektif enzim2 pd SSP yg m’katalisis
biosintesis prostaglandin, spt siklooksigenase, shg mencegah
sensitisasi reseptor rasa sakit oleh mediator2 rasa sakit.
 Antipiretik
 Mningkatkan eliminasi panas pada waktu demam, dg cara
mnimbulkan dilatasi pembuluh darah perifer & mobilisasi air shg
terjadi pengenceran darah & pngeluaran keringat.
 Mrupakan hasil kerja obat pada SSP yg mlibatkan pusat kontrol
suhu di hipotalamus.
 Antiinflamasi
 M’hambat biosintesis & pngeluaran prostaglandin dg mblok
reversibel siklooksigenase.
 M’hambat enzim2 yg terlibat pd biosintesis mukopolisakarida &
glikoprotein, mningkatkan pergantian jaringan kolagen
&stabilisasi membran.
 Proses timbulnya radang / inflamasi:

Kerusakan sel
Fosfolipid yg mgd as arakhidonat metabolit tak aktif
fosfolipase A2 metabolisme
PG sintetase
Asam arakhidonat prostaglandin & metabolit yg b’sangkutan

Penghambatan salisisilat

Sel efektor terangsang Sel efektor

Mediator lain pd
proses peradangan
7 Golongan

 Turunan salisilat
 Turunan anilin & p-aminofenol
 Turunan5-pirazolon, 5-pirazolidindion
 Turunan asam N-arilantranilat
 Asam Aril asetat
 Turunan oksikam
 Turunan lain-lain
Turunan salisilat OH

 As salisilat tdk oral cos toksik

so dipake turunannya C O
 ES iritasi lambung
R2
 Iritasi akut (ggs COOH)

 Iritasi kronik (phambatan

prostaglandin E1 & E2:
mningkatkan sekresi asam COOH

lambung & vasokontriksi

mukosa lambung) F OH

 Contoh: metil salisilat,

salisilamida, aspirin (asam F

asetil salisilat), diflunisal

 Yg aktif sbg antiinflamasi: anion salisilat.
 Ggs COOH penting tuk aktiv dan ggs OH hrs bdekatan
dengannya.
 Tur halogen: aktiv naik tp toksisitas >
 Ggs aril posisi 5: mningkatkan aktivitas
 Ggs difluorofenil pd posisi meta dari COOH: analgesik
mningkat & masa kerja > panjang, ES iritasi sal lambung
turun
 Esterifikasi ggs COOH: iritasi sal lambung turun
Turunan anilin & p-aminofenol
 Analg-antipiretik sebanding dg aspirin,tpR NHR2
1
tdk py antiinflamasi&antirematik
 ES : metHb dan hepatotoksik
 Substitusi pd ggs amin: me(-) kebasaan
& mnurunkan aktiv & toksisitasnya.
 Asetilasi amin: toksisitas mnurun
 Asetilasi amin pada p-aminofenol:
toksisitas mnurun
 Etil eter dari asetaminofen; mnaikkan
aktiv.
 Contoh : anilin {R1,R2=H}
asetanilid {R1=H,R2=COCH3},
parasetamol {R1=OH,R2=COCH3}
fenasetin {R1=OC2H5 ,R2=COCH3}
Turunan5-pirazolon, 5-pirazolidindion
 Aktiv serupa dg aspirin
 ES agranulasitosis R CH3

 Ex.
N
 Antipirin {R=H}: tdk lg digunakan CH3
N
 Metampiron (R= N(CH3)CH2SO3Na) O

Tur. 5-pirazolon
 Ex.
 Fenilbutazon (prodrug) O

N H
(R1=H; R2= CH2CH2CH2CH3)
N R2
 Tidak lagi dianjurkan cos ES
O
agranulasitosis & aplastic anemia
 Oksifenbutazon

(R1=p-OH; R2=CH2CH2CH2CH3)
Tur. 5-pirazolidindion
Turunan asam N-arilantranilat
R1 R2
COOH
 Mrp analog nitrogen dari asam
salisilat
 Antiinflamasinya lemah N
H
 Substitusi pd posisi 2,3, & 6 pd cc
Ar yg terikat N: aktiv mningkat.
R3
 Yg aktiv adl tur 2,3-disubstitusi.Ex.
 As. Mefenamat

R1=CH3;R2=CH3;R3=H
 As meklofenamat

R1=Cl;R2=Cl;R3=H
 Pggantian N dg O, S, CH2:
menurunkan aktiv
 Asam Aril asetat (H3C)2HCH2C CH(R)COOH

 Aktiv tinggi, tu untuk antirematik

 Mpy gugus COOH atau ekivalennya, Ex.
yg terpisah oleh 1 C dari cc Ar. Jika > Ibufenak {R=H}
1 C akan menurunkan aktivitas. Ibuprofen {R=CH3}
 Mpy ggs hidrofob pada posisi para Aktiv lebih tinggi cos
atau meta dari ggs asetat ada ggs -CH3 pada
 Turunan ester & amida, in vivo rantai samping asetat,
dihirolisis bentuk asamnya. jika makin panjang  C
 Turunan alkohol & aldehid , in vivo maka aktiv turun.
dioksidasi bentuk asamnya.
 Contoh turunan naftalenasetat:
naproksen
 Contoh turunan heteroarilasetat:
indometasin
 CH(CH3)COOH

H3CO

NAPROKSEN

CH2COOH
H3CO

CH3

C
Cl
O

INDOMETAZIN
Turunan oksikam
OH

CONH
N

N
 Umumnya bersifat asam S CH3
O2 piroksikam
 Contoh: piroksikam, tenoksikam
(ES iritasi sal cerna cukup besar)
 Meloksikam
 Generasi baru NSAID
 Selektif COX-2
 ES iritasi sal cerna lebih rendah
dibanding NSAID yg lain
Selective COX-2 Inhibitors
 COX-1 asam amino pd posisi 523 isoleusin, sdkan COX-
2 valin.
 SO2(NH2)

SO2(CH3)
N
F N
F

O O

CH3 ROFECOXIB

CELECOXIB

SO2(NH2)

O CH3

VALDECOXIB