Antimicóticos

Hongos
• Existen 200 000 especies conocidas de hongos y se estima
que el tamaño total del Reino Fungi es del orden de mucho
más de un millón.
• Los residentes del reino son muy diversos y comprenden:
– Levaduras,
– Mohos,
– Hongos,
– Tizones
 Clasificación
• Síntesis de ácidos
nucleicos

• Síntesis de componentes
• Locales
de membrana
• Sístemicos
• Permeabilidad de la
membrana

• Síntesis de pared célular

 Anfotericina B
• Macrólido polieno anfotérico con actividad
antimicótica
• Unicón a una fracción de esterol, principalmente
ergosterol en la membrana de los hongos sensibles.
Los polienos al interacturar con los esteroles forman
poros de membrana o canales que aumentan la
permeabiliad de la membrana lo que permiten que se
filtrean diversas moléculas pequeñas
 Anfotericina B (presentaciones)

• Anfotericina B (C-AMB)

• Anfotericina B en disperción coloidal (ABCD)

• Anfotericina B liosómica (L-AMB)

• Complejo lipídico de anfotericina B (ABLC)

 Anfotericina B
• No se absorbe
• IV
• Se une a proteínas plásmaticas
• Las variables cineticas deifieren de acuerdo a
presentación
• No o poca penetración a LCR, humor vitreo o líquido
admiotico
 Anfotericina B
• Candia
• Cryptococos neoformans
• Blastomyces dermatidis
• Histoplasma capsulatum
• Sporothrix schenckii
• Coccidioides
• Paracocccidiodes
• Mucormicosis
• No – Leshmania y N flowleri. Algunas sepas de Candida lisutaniai, Aspergillus
 Anfotericina B
• Nefrotoxicidad (se potencia con otros
nefrotoxicos)

• Administración inicial (velocidad)

• Falla cardíaca

• Síndrome anemico (Epo)

 Flucitosina

• 5 flurocitosina

• Inhibidor de la timidato sintetasa y por lo

tanto de la síntesis de DNA
La acción selectiva de la flucitosina se debe a la falta de citosina desaminasa en las
células de mamíferos, lo que evita el metabolismo al fluorouracilo
 Espectro

• C. neoformans,

• Especies del género Candida,

• Agentes causales de la cromoblastomicosis.

 Flucitocina
• Se absorbe por vía intestianl

• Se distribuyé en forma general

• Se elimina por orina

• VM 3 a 6 horas se prolonga en insuficiencia

renal
 Flucitosina

• En combinación con anfotericiana B o

fluconazol

• Crytococos SNC en pacientes HIV

• Supresión de MO, colitis

 Azoles
Imidazoles Triazoles

• Clotrimazol
• Miconazol • Terconazol
• Exonazol
• Itraconazol
• Butaconazol
• Fluconazol
• Ketoconazol
• Oxiconazol • Voriconazol
• Sertaconazol • Posaconazol
• Sulconazol
 Azoles
• Inhibición de la 14-alfa-esterol desmitilasa
que es una CYP microsómica
• Inhiben la síntesis de ergosterol de la
membrana citoplásmatica
• Acumulación de 14-alfa metilesteroles
• Ropen las cadenas de acil de los fosfolípidos
 Azoles
• Candida:
• Coccidiodes
• Paracoccidiodes brasiliensis
• Dermatofitos
• Aspergillus
• Antiprotozoarios (Leishmania major)
• Resistencia mutación ERG11
 Azoles

• Inhiben la 17-alfa hidroxilasa

• Disminuyen la producción de glucocorticoides

 Itraconazol (ketoconazol)
• Se absorben bien por vía oral
• Metabolismo por CYP3A4
• 99% se une a proteínas
• No LCR
• H capsilatum, P brsiliensis, Coccidiodes, Histoplasma,
esporotricosis cutanea, candida local
• Hepatotoxicidad
• Síntomas GI
 Fluconazol
• Se absorbe vía oral
• Excreta renal
• Se difunde por líquidos corporales
• Inhibe CYP
• Candidiasis
• Criptococosis
• Síntomas GI, hepatotoxicidad, Steven-Johnson, alteraciones
esqueleticas en niños de mujeres embarazadas y alteraciones del
desarrollo cardiaco (C)
 Voriconazol
• Oral
• CYP 2, C19 y 3ª4
• Orina
• Aspergilosis sístemica
• Candidemia
• Neutropenia grave y fiebre
• P boydii y Fusarium
• Pronga QT, alucinaciones visuales o auditivas, Teratogenico (D)
 Posaconazol
• Tiene actividad antibacteriana
• Se absorbe via oral
• Eliminación en heces
• Candidiasis
• Aspergillus
• Prolongacion de QT, síntomas GI
 Equinocandinas
• Inhiben la formación de 1,3 Beta-D-glucanos de la pared célular
fúngica
• Inestabilidad osmotica
• Caspofungina, micafungina y anadulafungina
• No se absorben por vía oral
• Se unen a protínas
• No se elminan por riñon
• No penetran LCR
• Efectos secundarios minimos
 Caspofungina

• Cadidiasis

• Fiebre en pacientes inmunozuprimidos

 Griseofulvina

• Fungistático inhibe la función de microtúbulos

• Oral
• Se deposita en los precursores de las células de
queratina
• Microsporum, epidemophyton trichophyton
• Cefalea,interactua con alcohol, hepatotoxicidad, MO
 Topicos

• Imidazoles y triazoles

• Tolnaftato

• Naftifina

• Terbinafina

• Nistatina (parecido anfo B)

 Rifampicinas: Rifampicina,
Rifaperina, Rifabutina
• La rifampicina entra a los bacilos en forma
dependiente de la concentración
• El fármaco se une con la subunidad b de la RNA
polimerasa dependiente de DNA (rpoB) para
formar un complejo fármaco-enzima estable, lo
que suprime la formación de la cadena en la
síntesis de RNA
 Rifampicina
• La rifampicina inhibe el crecimiento de la mayoría de las bacterias grampositivas, así como a
muchas gramnegativas.
• Inhibe el crecimiento in vitro de muchos aislados clínicos de M. tuberculosis en concentraciones
de 0.06 a 0.25 mg/L.
• La rifampicina también es bactericida contra Mycobacterium leprae.
• Mycobacterium kansasii se inhibe con 0.25 a 1 mg/L. La mayoría de las cepas de Mycobacterium
scrofulaceum, My- cobacterium intracellulare y M. avium se suprime con concentraciones de 4
mg/L.
• Mycobacterium fortuitum es muy resistente al fármaco.
• La rifabutina inhibe el crecimiento de la mayoría de los aislados de MAC en concentracionesque
van de 0.25 a 1 mg/L, y de muchas cepas de M. tuberculosis en concentraciones í 0.125 mg/L.
• La prevalencia de aislados resistentes a
rifampicina (uno de cada 107 a 108 bacilos) se
debe a la alteración de rpoB.

• Mutaciones
• Después de la administración oral, las rifamicinas
• se absorben en grado variable.
• El alimento reduce en un tercio la concentración plasmática
máxima (Cpmáx) de rifampicina; una comida rica en grasa
aumenta en 50% el área bajo la curva de concentración plasmática
tiempo (AUC, area under the curve) de rifapentina.
• Los alimentos no tienen efecto en la absorción de rifabutina.
• Las rifamicinas se metabolizan mediante esterasas B microsómicas y
colinesterasas. Una vía crucial para la eliminación de la rifabutina es CYP3A.
• Debido a la autoinducción, las tres rifamicinas disminuyen su propia AUC con la
administración repetida
• Tienen penetración adecuada a muchos tejidos, pero la concentración en el
sistema nervioso central (SNC) es sólo ~ 5% de la plasmática, quizá por la
actividad de la glucoproteína P
• Los fármacos y metabolitos se excretan por la bilis y se eliminan en las heces; la
eliminación urinaria representa sólo un tercio y menos de los metabolitos.
 Usos terapeuticos
• La rifampicina oral está disponible sola o en una combinación de dosis fijas con isoniazida (150 mg
de isoniazida, 300 mg de rifampicina) o con isoniazida y pirazinamida (50 mg de isoniazida, 120 mg
de
• rifampicina y 300 mg de pirazinamida)
• .También existe una forma parenteral de rifampicina. La dosis de rifampicina para el tratamiento
de la TB en adultos es 600 mg, administrada una vez al día, ya sea una hora antes o dos horas
después de una comida. Los niños deben recibir 10 a 20 mg/kg una vez a la semana.
• La ribatufina se administra 5 mg/ kg al día y la rifapentina 10 mg/kg al día una vez por semana.
• La rifampicina también es útil para la profilaxis de la enfermedad meningocócica y la meningitis
por Haemophilus influenzae. Para prevenir la enfermedad meningocócica, los adultos pueden
recibir 600 mg c/12 h por dos días o 600 mg una vez al día por cuatro días; los niños mayores de un
mes de edad deben recibir 10 a 15 mg/kg, hasta un máximo de 600 mg.
• En combinación con un lactámico b o vancomicina, la rifampicina puede ser útil en el tratamiento
de algunos casos de endocarditis u osteomielitisestafilocócicas
• Exantema, fiebre, náusea y vómito.
• La enfermedad hepática crónica, alcoholismo y la vejez parecen aumentar la
incidencia de problemas hepáticos
• graves.
• En ocasiones, los trastornos del tubo digestivo (GI) ameritan suspensión del
fármaco.
• También se han registrado varios síntomas inespecíficos relacionados con el
sistema nervioso.
• Con rifabutina - uveitis y artralgias
• Sx hombre rojo
• Interactua con citocromos
 Pirazinamida
• La pirazinamida es el análogo sintético
pirazina de la nicotinamida

• La pirazinamida se activa hasta ácido

pirazinoico en condiciones ácidas (cavidades
necroticas de tuberculosis)
 Actividad bactericida

• La pirazinamida tiene actividad antibacteriana in vitro

sólo en pH ácido. En un pLa pirazinamida tiene
actividad antibacteriana in vitro sólo en pH ácido.
• En un pH de 5.8 a 5.95, 80 a 90% de los aislados
clínicos tienen una MIC í 100 mg/L.de 5.8 a 5.95, 80 a
90% de los aislados clínicos tienen una MIC í 100 mg/L.
 Pirazinamida (FC)
• Se absorve bien por vía oral (rapidos, lentos)
• Metaboliza a PAO
• Excreta por vía renal
• Se altera en la eliminación en insuficiencia renal
• El efecto esterilizador de la pirazinamida tiene
una relación estrecha con su AUC/MIC.
 Pirazinamida (usos terapéuticos)

• La administración concurrente de pirazinamida e isoniazida o

rifampicina ha reducido en un tercio la duración del tratamiento
antituberculoso y en dos tercios la recidiva de la TB.
• La combinación disminuyó la duración del tratamiento a seis
meses, lo que dio origen al régimen de “curso corto” actual.
• La pirazinamida se administra en dosis orales de 15 a 30 mg/kg al
día.
 Efectos adversos

• Hepatotóxicidad

• Hiperuricemia (gota)
 Isoniazida (HIN)

• La isoniazida (hidracida de ácido nicotínico,

HIN) es un fármaco primario para la TB.
 Mecanismo de acción
• La isoniazida entra a los bacilos por difusión pasiva.
• El fármaco no es un tóxico directo para el bacilo, sino que debe activarse
hasta su forma tóxica dentro del bacilo mediante KatG, una catalasa-
peroxidasa multifuncional.
• La forma activada del fármaco forma aductos con el NAD+ y NADP+
bacilares, lo que inhibe pasos esenciales en la síntesis de ácido micólico
(pared celular) y de ácido nucleico.
• Otros productos de la activación de la INH mediante KatG incluyen
superóxido, H2O2, hidroperóxidos de alquilo y el radical NO, que quizá
también contribuya a los efectos micobactericidas de la INH.
 Farmacocinetica
• La biodisponibilidad de la isoniazida oral es ~ 100% para la dosis de 300 mg.
• La farmacocinética de la isoniazida se describe mejor con un modelo de un
compartimiento,
• La isoniazida se metaboliza mediante arilamina N-acetiltransferasa tipo 2 (NAT2),
codificada por una variedad de alelos NAT2
• Antes, la depuración de isoniazida se clasificaba en dos grupos fenotípicos:
sujetos con acetilación “lenta” y “rápida”; en fecha reciente se cambió a una
clasificación de tres grupos, se agregó el de sujetos con acetilación “intermedia”
• Esta variabilidad refleja la expresión de varios alelos de NAT2.
• La mayor parte (75 a 95%) de una dosis de isoniazida se excreta en 24 h, sobre
todo como acetilisoniazida y ácido isonicotínico.
• La isoniazida está disponible en comprimidos, elíxir y
formulación parenteral.
• La dosis diaria total frecuente de isoniazida es 5 mg/kg,
con un máximo de 300 mg.
• Niños deben recibir 10 a 15 mg/kg al día (300 mg máximo).
• Deben administrarse 10 a 50 mg/día de piridoxina,
vitamina B
 Isoniazida

• Hepatotóxicidad

• Neurotóxicidad
 Etambutol

• El etambutol inhibe la arabinosil transferasa

III (cataliza la transferencia de arabinosa en la
biosíntesis de arabinogalactano), lo que altera
el ensamble de la pared celular
micobacteriana.
 Etambutol
• Las MIC del etambutol son 0.5 a 2 mg/L en los aislados
clínicos de M. tuberculosis, ~ 0.8 mg/L para M. kansasii y 2
a 7.5 mg/L para M. avium.
• También son susceptibles las siguientes especies:
Mycobacterium gordonae, M. marinum, M. scrofulaceum,
• M. szulgai.
• La mayoría de las cepas de M. xenopi, M. fortuitum y M.
chelonae es resistente.
 Etambutol (resistencias)
• In vitro, la resistencia micobacteriana al fármaco
se desarrolla a través de mutaciones en el gen
embB, que codifica las arabinosil transferasas.

• El aumento en la actividad de la bomba de salida

induce resistencia a la isoniazida y al etambutol
in vitro.
 Etambitol (efectos adversos)

• ~ 1% experimenta disminución de la agudeza

visual a causa de neuritis óptica reversible

• 0.5% desarrolla exantema

• 0.3%, fiebre de origen farmacológico.

AMINOGLUCÓSIDOS: ESTREPTOMICINA,
AMIKACINA Y KANAMICINA
 Otros
• CLOFAZIMINA
• Fluroquinolonas (moxifloxacina)
• TMC-207 es una diarilquinona experimental
• PA-284
• CICLOSERINA
• Macrolídos (claritromicina, azitromicina)
ÁCIDO PARA-AMINOSALICÍLICO
 TB profilaxis
• La profilaxis consiste en isoniazida oral, 300
mg al día o dos veces por semana, durante
seis meses en adultos.
• Las personas que no pueden tomar isoniazida
deben recibir rifampicina, 10 mg/kg al día por
cuatro meses
 TRATAMIENTO DEFINITIVO
• El actual régimen corriente para TB susceptible a
fármacos consiste en isoniazida (5 mg/kg, máximo 300
mg/día), rifampicina (10 mg/kg, máximo 600 mg/día) y
pirazinamida (15 a 30 mg/kg, máximo 2 g/día) durante
dos meses, seguido de rifampicina intermitente, 10
mg/kg y 15 mg/kg de isoniazida dos o tres veces a la
semana durante cuatro meses.