Catie Antipsicoticos Hoy 09

CATIE en la
PRACTICA
¿Qué sabemos?
¿Qué hay de nuevo?
¿Qué aprendimos?
Andrea Marquez de Lopez Mato

www.ipbi.com.ar
ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
Prof Psiconeuroinmunoendocrinología
Presidente AAPB
Secretaria científica FLAPB
Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi)
 Prof Psicofarmacología CSMP. UBA

 Presidente CONCABA
 Presidente Electa CANP
EX  Vicepresidente SAPNE
 Secretaria Internacional AAP
 Secretaria GENBA
LOPEZ MATO
OBJETIVO
Destacar algunos conceptos del

CATIE sobre eficacia y seguridad
de distintos antipsicóticos y
compararlos con nuestras
observaciones clínicas diarias en
pacientes reales.
Lopez Mato. 06
CATIE
CATIE DISEÑO ESTUDIO
Phase 1* Phase 2 Phase 3
Double-blind, random treatment Participants who discontinue Participants who discontinue
assignment phase 1 choose either the phase 2 choose one of
clozapine or the ziprasidone the following open-label
Olanzapina randomization pathways treatments:
Clozapine • Aripiprazole
1460 (open-label) • Clozapine
Quetiapina R
pacientescon Olanzapine, • Fluphenazine
esquizofrenia R Quetiapine, or
decanoate
Risperidone Risperidone
• Olanzapine
Ziprasidone • Perphenazine
Ziprasidone
R • Quetiapine
Olanzapine,
Quetiapine, or • Risperidone
Perphenazine Risperidone • Ziprasidone
No one assigned to same 2 of the antipsychotic above
drug as in phase 1
Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

CARACTERISTICAS CLINICAS Y
DEMOGRAFICAS
Assessment Demographics Total (N=1460)
Age mean (SD) 40.6 (11.1)
Gender
Male 1080 (74%)
Race
White 874 (60%)
Black/African-American 513 (35%)
All other race groups 71 (5%)
Spanish/Hispanic/Latino ethnicity 170 (12%)
Education (years) 12.1 (2.3)
Marital status
Married 167 (11%)
Previously married 425 29%)
Never married 868 (59%)
Unemployed 1217 (85%)
Exacerbation in past 3 months 402 (28%)
PANSS total score (30-210) 75.7 (17.6)
Clinician-Rated CGI-Severity score (1-7) CGI-S of 4=“ moderately ill” 4.0 (0.9)
.
Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.
CATIE CRITERIOS
INCLUSION Y EXCLUSION
Esquizofrénicos DSM-IV
18-65 años
Excluidos Primer episodio y Refractarios
Excluidos EPS
Incluidos enfermedad medica comórbida,
abuso de sustancias
57 sitios con características distintas
CATIE FASE I:
DOBLE CIEGO Y RANDOMIZADO
Olanzapina
7.5-30 mg/day
Perfenazina
8-32 mg/day*
1460 Pacientes
Randomized Quetiapina
200-800 mg/day
Risperidona
1.5-6 mg/day
Personas con TD nt asignados a pefhenazina. Ziprasidona

Ziprasidona agregada despues de enrolamiento 40%. 40-160 mg/day†

DISCONTINUACION POR
CUALQUIER CAUSA (n 1432)
Cualquier causa 74.1%

Falta de eficacia 23.7%
Intolerancia 14.9%
Decisión del paciente 29.9%
CATIE I TIEMPO DE DICONTINUACION POR
CUALQUIER CAUSA
1
Overall p-value=.004*
Olanzapine
Proportion of Patients
0.8
Perphenazine
Without Event
0.6 Quetiapine
Risperidone
0.4 Ziprasidone
0.2 p<.001 for olanzapine vs quetiapine

p=.002 for olanzapine vs risperidone
0
0 3 6 9 12 15 18
OLZ QUET RIS PER ZIP

(n=330) (n=329) (n=333) (n=257) (n=183)
Discontinued 210 (64%) 269 (82%) 245 (74%) 192 (75%) 145 (79%)
Kaplan-Meier median (months) 9.2 4.6 4.8 5.6 3.5
[95%CI] [6.9, 12.1] [3.9, 5.5] [4.0, 6.1] [4.5, 6.3] [3.1, 5.4]
Hazard ratios for olanzapine --- 0.63 0.75 0.78 0.76
< 0.001* 0.002* 0.021 0.028
EFECTIVIDAD
Tolerabilidad
Eficacia
Seguridad
Efectividad al
Tratamiento
Adherencia/
Continuidad
Lehman AF, et al. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56.

Swartz MS, et al. Schizophr Bull 2003;29(1):33-43.
CATIE
Eficacia: mejoría sintomática y en

escalas
Discontinuación por falta de respuesta
CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACION
POR FALTA DE EFICACIA.
1.0
Overall p-value <.001*
0.8 Olanzapine
Without Event
Perphenazine
0.6 Quetiapine
Risperidone
0.4 Ziprasidone
0.2
P<.001 for olanzapine vs quetiapine,
risperidone and perphenazine
0
0 3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation for Lack of Efficacy (Months)

(n=330) (n=329) (n=333) (n=257) (n=183)
Discontinued 48 (15%) 92 (28%) 91 (27%) 65 (25%) 44 (24%)
Kaplan-Meier 25th - 6.0 6.0 6.1 6.9
percentile (months) [95%CI] [18.0, -] [4.5, 8.0] [4.4, 9.0] [4.5, 9.1] [3.2, 12.1]
Hazard ratios for olanzapine --- 0.41 0.45 0.47 0.59
< 0.001* < 0.001* < 0.001* 0.026

PANSS TOTAL
0
PANSS Total Score from Baseline
Olanzapine
Least-Square Mean Change in
-2 Perphenazine
-4 Quetiapine
Risperidone
-6 Ziprasidone
-8
-10 p=.001 for time-by-treatment interaction
p=.065 for ziprasidone cohort
-12
0 3 6 9 12 15 18
Months
Interaction of time × treatment indicates significant variation in treatment effects over time.
Improvement was initially greatest with olanzapine but its advantage diminished over time. The
number of patients declines over assessment times. Least-square mean estimates are from a
mixed model, which assumes that data are missing at random. Values at later timepoints are based
on the observed data for continuing patients as well as estimated data for discontinued patients.

PANSS NEGATIVO
0.5
Olanzapine
Least-Square Mean Change
0 Perphenazine
-0.5 Quetiapine
from Baseline
Risperidone
-1 Ziprasidone
-1.5
-2
-2.5 p=.177 for time-by-treatment interaction
p=.019 for ziprasidone cohort
-3
0 3 6 9 12 15 18
Months
 The number of patients declines over assessment times. Least-square mean

estimates are from a mixed model, which assumes that data are missing at
random. Values at later time points are based on the observed data for
continuing patients as well as estimated data for discontinued patients.

NECESIDAD DE
HOSPITALIZACION POR RECAIDA
100
p<.001
90
80
70
60
50
%
40
30
20% 18%
20 16% 15%
11%
10
0
OLZ PER QUET R IS ZIP

CATIE COGNICION
Datos no publicados
Presentados preliminarmente
Lieberman APA 2006
Perfenazina tan buena como
olanzapina en disfuncion cognitiva
CONCLUSIONES CATIE I
Alto % de discontinuación (74%)
 Mayor que la hipotetizada de 60%
Olanzapina es la droga más efectiva
Perfenazina es comparable a los ASG
 Cognición. Síntomas negativos
Diferencias en perfil de efectos secundarios
 Aumento de peso, EPS
Eficacia coincide con mediciones de subescalas
Lieberman, APA, 06
CATIE FASE II
Clozapina—abierto
EFICACIA
RANDOMIZADOS
Olanzapina, quetiapina,
risperidona no tomados
en fase I
TOLERABILIDAD
RANDOMIZADOS
Ziprasidona

CATIE II
CARACTERISTICAS
DEMOGRAFICAS
161 pacientes elegibles, 136 randomizados
 Clozapina 67
 Otros ASG 69 (ola 30, quet 20, amis 9, risp 7)
Edad promedio de 38 años

68% hombres
56% internados
87% terminaron 52 semanas
CATIE II TIEMPO DE DISCONTINUACION
POR CUALQUIER CAUSA
1 Overall p-value=.028*
Clozapine (n=45)
0.8 Olanzapine (n=17)
Without Event
Quetiapine (n=14)
0.6 Risperidone (n=14)
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation for Any Cause (Months)
McEvoy JP, et al. Presented at: 44th ACNP Annual Meeting; Dec 11-15, 2005; Waikoloa, Hawaii.
CLO (n=45) OLZ (n=17) QUET (n=14) RIS (n=14)

Number discontinued 25 (56%) 12 (71%) 13 (93%) 12 (86%)
CATIE II (I) TIEMPO DISCONTINUACION
POR FALTA DE EFICACIA
Overall p-value=.010*
1
Clozapine (n=45)
0.8 Olanzapine (n=17)

Without Event
Quetiapine (n=14)
0.6 Risperidone (n=14)
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation for Lack of Efficacy (Months)
CLO (n=45) OLZ (n=17) QUET (n=14) RIS (n=14)

Number discontinued 5 (11%) 6 (35%) 6 (43%) 6 (43%)
CATIE II (II) TIEMPO DISCONTINUACION
POR CUALQUIER CAUSA
Proportion of Patients without Event
1 Overall P-value=0.004*
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation for Patients Who Discontinued Previous Phase for Lack of Efficacy
Olanzapine (N=37) Risperidone (N=26)
Quetiapine (N=24) Ziprasidone (N=54)
CONCLUSIONES CATIE II
En pacientes esquizofrénicos no
respondientes a primer tratamiento con
una o màs drogas hay mejoría sintomática
con clozapina más que con otros ASG
Clozapina no dió mejoría esperada en
calidad de vida (más de 10 puntos sobre
otros)
Stroup, Mc Evoy, APA, 2006

CLINICA DIARIA
¿Tenemos en nuestros pacientes un
74% de discontinuación?
¿Tenemos la misma eficacia ?
Lopez Mato. 06
CATIE vs CLINICA DIARIA
No se incluyeron pacientes de primer
episodio
No se combinaron drogas
¿Dosis son suficientes?
¿Típicos evaluadas son válidos?
Lopez Mato. 06
episodio
Lopez Mato. 06
PRIMER EPISODIO
- Si es menor de seis meses: psicosis reactiva breve o
trastorno esquizofreniforme DSM IV
- Sintomatología florida Schooler 86, Lieberman 95
- Generalmente hay prodromos de duración variable

Lieberman 95
- El grado de respuesta terapéutica es mayor y más

rápida. Loebel 92
- Requieren menos dosis antipsicóticos Meltzer 92

- Son más sensibles a reacciones de
extrapiramidalismo. Lieberman 95 Keks 96
RESPUESTA AL TRATAMIENTO
DEL PRIMER EPISODIO
Remisión completa: 73%
Remisión parcial: 16%
Sin remisión: 11%
Lieberman 98
episodio
No se combinaron drogas antipsicóticas
Lopez Mato. 06
CATIE I: MEDICACIONES
CONCOMITANTES.
Assessment (n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185) p-Value
Lithium <1% 1% <1% 1% <1% .42
Anticonvulsants 3% 3% 4% 3% 4% .63
Antidepressants 12% 8% 16% 11% 14% .03
Hypnotics and sedatives 7% 4% 9% 9% 9% .03
Anxiolytics 9% 14% 10% 15% 15% <.001
Oral glucose lowering drugs and insulin 4% 2% 2% 2% 2% .95
Cholestatin drugs 5% 4% 3% 3% 1% .28
Anticholinergic agents 8% 3% 9% 10% 8% .01

CLINICA DIARIA
¿Qué porcentaje de nuestros pacientes
esquizofrénicos están solo con
monoterapia de antipsicóticos atípicos ?
Lopez Mato. 06
CLINICA DIARIA
Asociación de antipsicóticos
 Atípico más típico en bajas dosis
 Atípico más atípico
Asociación antipsicótico más

antirrecurrencial
Asociación antipsicótico más
antidepresivos
Asociación antipsicótico más BDZ
Lopez Mato. 06
episodio
Lopez Mato. 06
CATIE I DOSIS
OLZ QUET RIS PER ZIP p-Value

(n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185)
Intent-to-treat patients 330 329 333 257 183 -
Average modal dose (mg) 20.1 543.4 3.9 20.8 112.8 -
Patients reaching maximal dose 40% 44% 40% 40% 48% <.001

CATIE II (I) DOSIS EN FASE
Assessment CLO OLZ QUET RIS

(n=45) (n=17) (n=14) (n=14)
Mean modal dose (mg) 332.1 23.4 642.9 4.8
Number reaching
N/A 10 (59%) 10 (71%) 8 (62%)
maximum dose
CATIE II (II) RANDOMIZACION
Y TRATAMIENTO
OLZ RIS QUET ZIP

p-Value
(n=66) (n=69) (n=63) (n=135)
Average modal dose (mg) 21.0 4.3 573.8 115.9
Patients reaching maximal dose 48% 49% 46% 52% 0.114
episodio
Lopez Mato. 06
CLINICA DIARIA
¿Los neurolépticos de mayor potencia son
iguales?
¿Perfenazina es igual a haloperidol?
¿Dosis de perfenazina elejida por diseño

de protocolo en CATIE es la habitual?
¿Es perfenazina de primera elección en
nuestra práctica?
Lopez Mato. 06
CLINICA DIARIA
¿Qué dosis son suficientes y habituales en
la clínica?
Dosis CATIE son más altas que las
habituales (para todos salvo ziprasidone)
comparados con el VERISPAN (internados)
Lieberman, APA 2006
¿Qué dosis usamos nosotros?
Lopez Mato. 06
CATIE OTRO MODO DE
VERLO
NNT: cuanto menor, mejor es la droga
CLOZA VS RISP O ZIPRAS : 2.7 A 3
CLOZA VS OLA: 7
NNH: cuanto mayor, mejor la droga

OLA: ¼ AUMENTO DE PESO
 1/12-18 ABANDONARON POR ESTO
Citrome Stroup, julio 2006

El punto más difícil no es que respondan al tratamiento;
sino que continúen tomando la medicación Lieberman, 90
Tolerabilidad
Eficacia
Seguridad
Efectividad al
Tratamiento
Adherencia/
Continuidad
Ninguna píldora puede ayudarme a lidiar con el problema de

.
no querer tomarlas Godwin and Jamison, 90
CATIE
Discontinuación por intolerancia
Efectos colaterales
CATIE
Efectos colaterales
CATIE I TIEMPO DE DISCONTINUACION
POR INTOLERANCIA
1.0
Overall p-value=.054
0.8
Olanzapine
Perphenazine
Without Event
0.6 Quetiapine
Risperidone
0.4 Ziprasidone
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18
Time to Discontinuation Owing to Intolerability (Months)

(n=330) (n=329) (n=333) (n=257) (n=183)
Discontinued 62 (19%) 49 (15%) 34 (10%) 40 (16%) 28 (15%)
Hazard ratios for 0.62 0.65 --- 0.60 0.79
risperidone 0.027 0.051 0.043 0.41
RAZONES DE DISCONTINUACION
POR INTOLERANCIA.
p-Value
Assessment Statistic (n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185)
Discontinued for intolerability
Discontinued for
n (%) 62 (18%) 49 (15%) 34 (10%) 40 (15%) 28 (15%) .04
intolerability
Tolerability discontinuations: most problematic side effect
Weight/metabolic n (%) 31(9%) 12(4%) 6 (2%) 3 (1%) 6 (3%) <.001
Extrapyramidal n (%) 8 (2%) 10(3%) 11(3%) 22(8%) 7 (4%) .002
Sedation n (%) 7 (2%) 9 (3%) 3 (1%) 7 (3%) 0 .10
Other n (%) 16(5%) 18(5%) 14(4%) 8 (3%) 15(8%) .16

Efectos colaterales
CATIE EFECTOS ADVERSOS
OLZ QUET RISP PER ZIP
Assessment (n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185) p-Value
Any serious AE 10% 9% 10% 11% 10% .47

Suicide attempt 1% 1% <1% <1% <1% .99
Suicide ideation <1% <1% 1% 1% 1% .49
Any moderate or severe AE by systematic inquiry 70% 65% 68% 65% 64% .14
Insomnia 16% 18% 24% 25% 30% <.001
Hypersomnia/sleepiness 31% 31% 28% 28% 24% .18
Urinary hesitancy/dry mouth/constipation 24% 31% 25% 22% 20% <.001
Sex drive/sexual arousal/sexual orgasm 27% 20% 27% 25% 19% .59
Gynecomastia/galactorrhea 2% 2% 4% 2% 3% .15
Menstrual irregularities 12% 6% 18% 11% 14% .17
Incontinence/nocturia 5% 4% 7% 2% 5% .04
Sialorrhea 4% 4% 7% 5% 6% .20
Orthostatic faintness 9% 11% 11% 11% 13% .08
Skin rash 7% 6% 6% 3% 5% .18
Any moderate or severe spontaneously reported AE 36% 34% 36% 30% 35% .10
CATIE ESCALA DE
MOVIMIENTOS ANORMALES
100
90 Not significant
80
70
60
50
%
40
30
14% 17% 16% 14%
20 13%
10
0
OLZ PER QUET RIS ZIP

CATIE: SIMPSON-ANGUS
(SEP)
100
90 Not significant
80
70
60
50
%
40
30
20
8% 6% 8% 9%
10 4%
0

CATIE BARNES AKATHISIA
RATING SCALE
100
Not significant
90
80
70
60
50
%
40
30
20
7% 7% 9%
10 5% 5%
0

CRITERIOS de EXCLUSIÓN
¿Es esto un “bias”?
En CATIE se excluyeron para perfenazina
pacientes con antecedentes de SEP
No se excluyeron para olanzapina o cloza
antecedentes de desorden metabólico
No se excluyeron para risperidona antecedentes
de SEP
No se excluyeron para ziprasidona antecedentes
de cardiopatía.
Lopez Mato. 06
CLINICA DIARIA
MOVIMIENTOS ANORMALES POR
AP:
BUTIROFENONAS
SULPIRIDA
AMISULPRIDE
RISPERIDONA
PROMAZINICOS
ARIPRIPAZOL
OLANZAPINA
ZIPRASIDONA
CLOZAPINA
Lopez Mato A., 2003
PARKINSONISMO
Parkinsonismo Motor
 EPS
 Distonía
 Diskinesia tardía
Parkinsonismo Cognitivo
 Pensamiento enlentecido y pobre
 Sentimiento de vacío
 Dificultades de concentración
Gerlach 98
PARKINSONISMO
Parkinsonismo Social
 Falta de iniciativa
 Disminución de las energías
 Pobreza de contactos sociales
Parkinsonismo Emocional
 Indiferencia emocional
 Anhedonia
 Falta de placer en las actividades
Gerlach 98
CATIE I: CAMBIOS DESDE BASAL
HASTA 2 ENTREVISTAS POSTERIORES
Assessment Statistic p-Value
(n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185)
Mean (SE) Median 15.0 (2.8) 6.8 (2.5) 6.7 (2.0) 5.2 (2.0) 2.3 (3.9)
Blood glucose
Exposure-adjusted. Mean 7.0 4.3 5.5 1.5 2.5
(mg/dL) .59
(SE) 13.7 (2.5) 7.5 (2.5) 6.6 (2.5) 5.4 (2.8) 2.9 (3.4)
Mean (SE) Median 0.41 (0.09) 0.05 (0.05) 0.08 (0.04) 0.10 (0.06) -0.10 (0.14)
Hemoglobin
A1C (%) .01
(SE) 0.40 (0.07) 0.04 (0.08) 0.07 (0.08) 0.09 (0.09) 0.11(0.09)
Mean (SE) 9.7 (2.1) 5.3 (2.1) -2.1 (1.9) 0.5 (2.3) -9.2 (5.2)
Cholesterol
Median 8.5 3.5 -3.0 0.5 -1.0
(mg/dL) <.001
Exposure-adjusted Mean (SE) 9.4 (2.4) 6.6 (2.4) -1.3 (2.4) 1.5 (2.7) -8.2 (3.2)
Mean (SE) 42.9 (8.4) 19.2 (10.6) -2.6 (6.3) 8.3 (11.5) -18.1 (9.4)
Triglycerides
Median 33.5 17.5 3.0 2.0 -7.0
(mg/dL) <.001
Mean (SE) -6.1 (1.2) -9.3 (1.4) 15.4 (1.5) 0.4 (1.7) -4.5 (1.6)
Prolactin
Median -0.9 -2.7 9.2 1.4 -2.4
(ng/mL) <.001
Exposure-adjusted.Mean (SE) -8.1 (1.4) -10.6 (1.4) 13.8 (1.4) -1.2 (1.6) -5.6 (1.9)

PROLACTINA (NG/ML) EN ENSAYOS
CONTROLADOS CON OLANZAPINA
HGAJ P022 HGBG
120
Olanzapina
100 Haloperidol
Prolactina en plasma (ng/mL)
Risperidona
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60
Semana relativa de tratamiento
LA PROLACTINA ES MAS QUE
UNA HORMONA DE MATERNAJE
Función sexual y maternal

Función en “coping” (afrontamiento) al stress
Función metabólica (hormona anabólica)
Función sobre SNC (crecimiento neuronal,
sinaptogénesis y poda dendrítica)
Función sobre inmunomodulación
Lopez Mato PNIE Polemos 2002.

CLINICA DIARIA
AUMENTO PROLACTINA POR AP:
BUTIROFENONAS
SULPIRIDA
AMISULPRIDE
RISPERIDONA
PROMAZINICOS
OLANZAPINA ARIPRIPAZOL
CLOZAPINA
ZIPRASIDONA
Lopez Mato A., 2003

CLINICA DIARIA
OTROS EFECTOS ENDOCRINOS
Disminución de LH y FSH
Osteoporosis
Intolerancia a la glucosa
Síndrome metabólico
Lopez Mato A., Presented at International Meeting in Schizophrenia. Buenos Aires. 2004
CATIE I:
PACIENTES QUE GANARON MAS DEL 7
100
% DEL PESO CORPORAL.
p<.001
90
80
70
60
50
%
40
30%
30
20 16% 14%
12%
7%
10
0

CATIE OTRO MODO DE
VERLO
NNT: cuanto menor, mejor es la droga
CLOZA VS RISP O ZIPRAS : 2.7 A 3
CLOZA VS OLA: 7
NNH: cuanto mayor, mejor la droga

OLA: ¼ AUMENTO DE PESO
 1/12-18 ABANDONARON POR ESTO
CATIE I: CAMBIOS DESDE BASAL
HASTA 2 ENTREVISTAS POSTERIORES
Assessment Statistic p-Value
(n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185)
Mean (SE) Median 15.0 (2.8) 6.8 (2.5) 6.7 (2.0) 5.2 (2.0) 2.3 (3.9)
Blood glucose
(mg/dL) .59
(SE) 13.7 (2.5) 7.5 (2.5) 6.6 (2.5) 5.4 (2.8) 2.9 (3.4)
Mean (SE) Median 0.41 (0.09) 0.05 (0.05) 0.08 (0.04) 0.10 (0.06) -0.10 (0.14)
Hemoglobin
A1C (%) .01
(SE) 0.40 (0.07) 0.04 (0.08) 0.07 (0.08) 0.09 (0.09) 0.11(0.09)
Mean (SE) 9.7 (2.1) 5.3 (2.1) -2.1 (1.9) 0.5 (2.3) -9.2 (5.2)
Cholesterol
Median 8.5 3.5 -3.0 0.5 -1.0
(mg/dL) <.001
Mean (SE) 42.9 (8.4) 19.2 (10.6) -2.6 (6.3) 8.3 (11.5) -18.1 (9.4)
Triglycerides
Median 33.5 17.5 3.0 2.0 -7.0
(mg/dL) <.001
Mean (SE) -6.1 (1.2) -9.3 (1.4) 15.4 (1.5) 0.4 (1.7) -4.5 (1.6)
Prolactin
Median -0.9 -2.7 9.2 1.4 -2.4
(ng/mL) <.001
Exposure-adjusted.Mean (SE) -8.1 (1.4) -10.6 (1.4) 13.8 (1.4) -1.2 (1.6) -5.6 (1.9)

CAMBIO EN PESO CON
ANTIPSICOTICOS.
Cambio de peso estimado a las 10 semanas con dósis estandar
6 13.2
5 ** 11.0
4 8.8
Weight Change (kg)
Weight Change (lb)

3 6.6
2 4.4
1 * 2.2
0 0
-1 -2.2
-2 -4.4
-3 -6.6
ine
eti ne
ri e /
e
e
sp cy
ine
an e
ly p do l
Mo bo
e
Zip one
e
Ha ole
pin
Th azin
in
Flu idon
on
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ap
Qu dazi
a
e
az
ap
i
az
rm
er
ac
Ch erid
oz
za
Me ida
lin
om
en
lop
s
pr
ha
Pl
Cl
ra
ior
ip i
ph
pr
Ol
Ri
Ar
lor
Po
Marder SR, et al. Schizophr Res. 2003;61:123-36.

Adapted from: Allison DB, et al. Am J Psychiatry. 1999;156(11):1686-1696.
CAMBIO DE PESO EN LA
ERA PREANTIPSICOTICA
“The taking of food fluctuates from
complete refusal to the greatest
voracity. The body weight usually
falls at first, often to a considerable
degree, even to extreme emaciation,
in spite of the most abundant
nourishment. Later, on the contrary,
we see the weight not infrequently
rise quickly in the most extraordinary
way, so that patients in short time
acquire an uncommonly well-
nourished turgid appearance”
–Kraepelin, E. Dementia Praecox and

Paraphrenia, Munich 1919
¿POR QUE LOS PACIENTES GANAN
PESO CON ANTIPSICOTICOS?
Liberación de TNF- Reducción en el
y otras Citoquinas Metabolismo Basal
Acción en Hipotálamo
lateral y ventromedial
Reducción de Acatisia MECANISMOS Antagonismo de Receptores

INVOLUCRADOS H1 y 5-HT2c
EN EL AUMENTO
DE PESO
Insulinoresistencia Cambios en la
Sensibilidad a la
Leptina
1 Baptista T. Acta Psychiatr Scand. 1999;100(1):3-16. 2 Cohen S, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(2):114-116.
3 Heiman ML, et al. Presented at: 154th APA Annual Meeting; May 5-10, 2001; New Orleans, La. 4
Mercer LP, et al. J Nutr. 1994;124(7):1029-1036. 5 Reynolds GP, et al. Lancet. 2002;359(9323):2086-2087. 6
Simansky KJ. Behav Brain Res. 1996;73(1-2):37-42. 7 Stanton JM. Schizophr Bull. 1995;21(3):463-472. 8
Tecott LH, et al. Nature. 1995;374(6522):542-546. 9 Virkkunen M, Pharmacopsychiatry. 2002;35(3):124-126. 10
INTERVENCIONES CONDUCTUALES
PARA LA PERDIDA DE PESO
Aumento de peso por antipsicóticos
8
Clozapine (n=20)
7 * Olanzapine (n=13)
6 Risperidone (n=38)
Haloperidol (n=43)
5 Sertindole (n=8)
4
3
2
1
0
Aumento de peso máximo Aumento de peso final
Wirshing DA, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(6):358-363.

ESTRATEGIAS PARA PREVENIR
AUMENTO DE PESO
Estrógenos
Metformina (Glucophage ®)
Sibutramina (Ipomex® Aderan ®)
Fluoxetina (Prozac ®)
Amantadina (Symmetrel®)
Quetiapina (Seroquel)
Topiramato (Topamax®)
Orlistat
Antagonistas H2 ; Nizatadine (Axid®) , Ranitidina
Lopez Mato A., Vertex 2003

CLINICA DIARIA
AUMENTO DE PESO POR AP:
CLOZAPINA
OLANZAPINA
RISPERIDONA
QUETIAPINA
ZIPRASIDONA
HALOPERIDOL
ARIPIRAZOL
Nashraldam H, Korn M, Metabolic Disorders in Schizophrenic. Relation to AA Treatment.

Schizophrenia Medscape Expert Columm, 28-7-04
CATIE I
ELECTROCARDIOGRAMA Y
CATARATAS
p-Value
Assessment Statistic (n=336) (n=337) (n=341) (n=261) (n=185)
Electrocardiogram
Change in QTc (msec) to Mean 1.2 5.9 0.2 1.4 1.3
.25
last observation (SE) (1.8) (1.9) (1.8) (2.0) (2.2)
Treatment-emergent
n (%) 0 6 (3%) 7 (3%) 2 (1%) 2 (1%) .03
prolongated QTc
Cataracts
New cataracts n (%) 3 (1%) 1 (<1%) 2 (1%) 1 (<1%) 0 .81

CLINICA DIARIA
RIESGO DE EVENTOS
CARDIOLOGICOS POR AP:
TIORIDAZINA
ZIPRASIDONA
PROMAZINICOS
RIESGO DE EVENTOS
OFTALMOLOGICOS POR AP:
QUETIAPINA
PROMAZINICOS
Lopez Mato A., 2003
CLINICA DIARIA
RIESGO DE EVENTOS
HEMATOLOGICOS POR AP
CLOZAPINA
PROMAZINICOS
CARBAMACEPINA
LITIO
1 DE 49 EN CATIE
0,8 A 2 EN OTROS ESTUDIOS
Lopez Mato A., 2003
EFECTOS ADVERSOS
NEUROCOGNITIVOS
Sedación
Confusión
Deterioro de memoria
Enlentecimiento psicomotor
Delirium
Descenso del umbral convulsivo
Lopez Mato, PNIE Polemos, 2002
CLINICA DIARIA
RIESGO DE EVENTOS
NEUROCOGNITIVO POR AP:
ANTICOLINERGICOS
BUTIROFENONAS
PROMAZINICOS
CLOZAPINA
ARIPRIPAZOL
ZIPRASIDONA
RISPERIDONA
OLANZAPINA
Lopez Mato A., 2003
CLINICA DIARIA
RIESGO DE SIADH POR AP:
PROMAZINICOS
ZIPRASIDONA
CLOZAPINA
OLANZAPINA
OTROS
ANTIPSICOTICOS
BUTIROFENONAS
Lopez Mato A, 2003
RIESGO DE AUMENTO DE
DESORDEN INMUNITARIO
POR ANTIPSICOTICOS
?
¿
Lopez Mato A., 2003
FDA RIESGO DE EVENTOS
TERATOGENICOS POR AP:
ANTICOLINÉRGICOS C
BUTIROFENONAS C
PROMAZÍNICOS C
ARIPRIPAZOL C
ZIPRASIDONA C
RISPERIDONA C
OLANZAPINA CB
CLOZAPINA B
Lopez Mato. 03
CONCLUSIONES CATIE
ORIGINALES
Todos los antipsicóticos pueden ser efectivos y
tienen limitaciones por discontinuación, efectos
colaterales e inadecuado control de síntomas
En pacientes no refractarios olanzapina es la más
efectiva
Los neurolépticos de mediana potencia en dosis
moderadas son efectivas y tienen pocos efectos
colaterales (???????)
Perfenazina no es menos eficaz que ASG
(tolerancia?)
Lieberman, APA, 06
CONCLUSIONES CATIE
ORIGINALES
Los efectos colaterales deben ser individualizados
Clozapina y olanzapina produjeron los mayores
efectos metabólicos por aumento de peso
(prevencion solo para olanzapina )
Clozapina y luego olanzapina de cerca son las más
efectivas en falta de respuesta efectiva a otro
tratamiento
Para discontinuación por intolerancia evaluar cambio
de droga según efecto colateral indeseable
Lieberman, APA, 06
CONCLUSIONES CATIE
ORIGINALES
SIEMPRE EVALUAR
RIESGO-BENEFICIO
EN CADA CASO
INDIVIDUAL
Lieberman, APA, 06
¿Las conclusiones del CATIE son la
nueva Biblia sobre tratamiento de
esquizofrenia?
¿Son suficientes para extrapolar a cada
subtipo?
¿Son suficientes para extrapolar a cada
momento evolutivo?
Lopez Mato. 06
EL CONTINUUM DEL
EFICACIA TRATAMIENTO
Alivio de Síntomas positivos,hostilidad, Alivio de síntomas negativos
agresividad, síntomas afectivos y Mejoría de síntomas afectivos
maniformes Mejoría cognitiva
Prevención del suicidio
Control
Agitación
Prevención de recaída
1-3 días 7-14 días 6+ meses
Distonía Aguda EPS Disquinesia Tardía

Sedación Interacciones medicamentosas Hiperprolactinemia
Ortostatismo Prolongación QTc Aumento de peso
Prolongación QTc Hiperglucemia
Hipertrigliceridemia
Prolongación QTc
SEGURIDAD
AA EFICACIA EN:
ESQUIZOFRENIA
TRASTORNO BIPOLAR
TRASTORNO UNIPOLAR REFRACTARIO
TRASTORNOS DE PERSONALIDAD
TRASTORNO DE CONDUCTA
DEMENCIAS
TRASTORNOS DE ALIMENTACIÓN
TRASTORNOS DE ANSIEDAD (TAG,PTSD)
??????????
Lopez Mato. 06
AA Y FUNCIÓN RECEPTORIAL
Olanzapine Clozapine Quetiapine

D1
D4.2
D2
5-HT2A
5-HT2C
5-HT1A
5-HT6
Risperidone Ziprasidone Haloperidol Aripiprazole
1
2
Musc
H1
Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.

Schotte A, et al. Psychopharmacology (Berl). 1996;124(1-2):57-73.
Lawler, C, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.
Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):120-47.
PERFIL DE AFINIDAD POR RECEPTORES
DE LOS ANTIPSICÓTICOS
Tamayo JM et al., 2001 En este esquema el tamaño de las áreas no está relacionado con la
Ki para cada grupo de receptores
FARMACODINAMIA
FARMACODINAMIA DE
DE AA
AA
HAL ARI CLO OLZ QUET RIS ZIP
A10 selective1 – – + + + – –
(low EPS, TD)
Blocks NMDA antagonists2 +
e.g., PCP (improves psychosis, – ? + +/– – –
negative symptoms, cognition)
Increases acetylcholine3,4 – – +/– + – – –
(improves cognition)
Increases 5-HT & DA in PFC5 – – + + ? ? ?
(improves cognition,depression)
Increases c-fos expression6-8 – ? + + ? +/– ?
in prefrontal cortex
(improves depression, cognition)
5-HT & NA reuptake inhibitor9 – – – – – – +
(improves depression)
D2 Partial agonism10 – + – – – – –
(low EPS)
1.Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2.Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl).
1995;120(1):67-74. 3.Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: 29th SFN Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami
Beach, Fla. 4.Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Li et al., Psychopharmacology
136:153-161, 1998. 6.Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7.Sebens JB, et
al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8.Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066. 9.
Zorn et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders 1999:377–393. 10. Lieberman JA. Presented at APA 2002
ATIPICOS.
EFICACIA Y SEGURIDAD
Consenso internacional sobre el uso y la utilización
de antipsicóticos de segunda generación WPA 1999
(Presidente: Prof. Norman Sartorius)
Validación Argentina
(Presidente: Dra Andrea Lopez Mato) AAP 2000
Experiencia en hospitales neuropsiquiátricos
argentinos 2002
Actualización 2006 Lopez Mato
AMISULPRIDE
• Antagonista D2/D3
• Vida media: 12 hs.
• Dosis: 400/800 mg día
• Clara mejoría de los síntomas afectivos
• Buena mejoría de los síntomas negativos
• EPS dosis dependiente, menos TD
• HIPERPROLACTINEMIA Y AUMENTO DE PESO DOSI
DEPENDIENTE
• Generalmente usado como activador en asociación
ARIPRIPAZOLE
• Acción D2, 5-HT2
• No EPS ni hiperprolactinemia a pesar
de acción D2
• Mejoría de los síntomas positivos y
negativos
• Eficaz en manía. Dosis?
• Titulación hacia abajo
CLOZAPINA
• Acción 5-HT 6-7-2,  1-2, D 4-5-2, H 1
• Mejoría de los síntomas negativos y afectivos
• Mejoría de los síntomas positivos en dosis altas
• Mejoría síntomas cognitivos (no disfunción
frontal)
• Espectacular para esquizofrenia resistente pero
esperarlo hasta seis meses
• Unico en Prevención de suicidio
• Dosis en USA doble que Europa (200- 300mg/día)
• Dosis: 100-600
• De elección en hostilidad y agresividad
CLOZAPINA
• No EPS
• Sirve para tratar distonía aguda y disquinesia tardía
• AGRANULOCITOSIS (8 %) generalmente dentro de
seis meses (0.5 a 2 %) idiosincrática
• Aumento de peso
• Disfunción sexual
• Convulsiones dosis dependientes (espigas EEG)
• Sialorrea
• Exacerbación síntomas OCD
OLANZAPINA
• Acción 5-HT 6-2, D 2-4 M, H1,  1
• Vida media 30 hs.
• Dosis 5 a 10 mg síntomas afectivos y negativos
• Dosis 12,5 a 20 mg síntomas productivos
• No efecto probado en estados residuales
• La mejor en sínt.cognitivos por 5HT6- NMDA
• No exacerba OCD
• Neuroprotección ¿dosis?
• Esquizofrenia refractaria?
OLANZAPINA
• No EPS (acatisia que cede con BDZ)
• Menor riesgo de TD
• AUMENTO DE PESO
• Hiperglucemia? Hipertrigliceridemia?
• Aumento fugaz y transitorio de enzimas
hepáticas y prolactina
QUETIAPINA
• Acción H1, 5-HT 2,  1-2, D 2-3-4 M
• Vida media 4 a 6,9 hs.
• Administración 2 a 3 por día
• Dosis 150 a 750 mg día
• Menos efectos sobre los síntomas negativos
• Eficaz en ancianos y en Parkinson
• De elección en paciente neurológico
• Eficacia a largo tiempo
• Eficaz en catatonía
QUETIAPINA
• Aumento transitorio de enzimas hepáticas
• HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA Y VÉRTIGO,
primeros días (con dosis altas, no solo al principio)
• CATARATAS? (riesgo ancianos y diabéticos)
• No aumento de prolactina
• No aumento de peso, disminución?
• Exacerbación síntomas OCD
RISPERIDONA
Antipsicótico atípico
Bloqueante 5HT2A,α 1 y 2, H1, 5HT1A y
5HT7.
Muy alta afinidad por D2, (en altas dosis
produce SEP)
Absorción oral sin interferencia con los
alimentos
Fácil posología y administración
Bien tolerada en niños y ancianos
Efecto adversos: hiperprolactinemia y SEP
RISPERIDONA
• EPS en dosis mayores idiosincrático
• Mayor EPS en primer episodio
• Mayor EPS en afectivos y bipolares
• HIPERPROLACTINEMIA
• Insomnio en ancianos
• Sedación en dementes
ZIPRASIDONA
• Acción 5-HT 2A, D 2-3-4,  1-2, 5-HT1A
• Inhibe la recaptura de serotonina y
noradrenalina
• Vida media: 3,2 a 10 hs.
• Dosis: 80 a 160 mg (O MAS)
• Mejoría de los síntomas afectivos, negativos,
cognitivos y ¿positivos?
• Previene recaídas
• Mejoría cognitiva?
ZIPRASIDONA
• Menor aumento de peso
• Sedación con dosis alta
• Activación con dosis bajas
• No EPS, disquinesia tardía?

• AUMENTO DE INTERVALO QTc
• Absorción solo con comida
¿POR QUÉ SEGUIR LLAMÁNDOLOS
ANTIPSICÓTICOS?
¿POR QUÉ SEGUIR LLAMANDÓLOS

ATÍPICOS?
ANTIPSICOTICOS DE SEGUNDA
GENERACION
Tamayo JM, Lopez Mato A et al., 2003
ANTIPSICÓTICO DE
AMPLIO ESPECTRO
Olanzapina
Clozapina
Risperidona
Amisulprida
Quetiapina
Ziprasidona
Aripiprazol (*)
Sertindol
Iloperidona (*)
Tioridazina
Haloperidol
ANTIPSICOTICO PURO
* Medicamento en fase III. Se requiere tener información de estudios a largo plazo y resocialización para dar una ubicación definitiva en la escala.
Rango probable de calificación final

¿QUE ANTIPSICOTICO ELEGIRIA UN
PSIQUIATRA PARA EL Y SUS FAMILIARES?
Droga Porcentaje Dosis
Olanzapina 51,9 11,1mg (2,5 – 20)
Risperidona 20,4 4mg (2 – 6)
Quetiapina 13,0 314mg (100 – 500)
Amisulprida 9,3 440mg (400 – 500)
Haloperidol 3,7 7,5mg (5 – 10)

Perfenazina 1,9 200mg
Steinert T., European Psychiatry, 18, 2003; 40 - 41

LA CLINICA ES SOBERANA...
Y MUCHO MAS DIVERTIDA
MUCHAS GRACIAS POR ATENDER...
PACIENTES
ANDREA M. LOPEZ MATO

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CATIE en la

Andrea Marquez de Lopez Mato

 Prof Psicofarmacología CSMP. UBA

Destacar algunos conceptos del

Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

Personas con TD nt asignados a pefhenazina. Ziprasidona

Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

Cualquier causa 74.1%

0.2 p<.001 for olanzapine vs quetiapine

OLZ QUET RIS PER ZIP

Lehman AF, et al. Am J Psychiatry 2004;161(suppl 2):1-56.

Eficacia: mejoría sintomática y en

OLZ QUET RIS PER ZIP

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

 The number of patients declines over assessment times. Least-square mean

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Stroup TS, et al. Schizophr Bull. 2003;29(1):15-31.

Edad promedio de 38 años

CLO (n=45) OLZ (n=17) QUET (n=14) RIS (n=14)

0.8 Olanzapine (n=17)

CLO (n=45) OLZ (n=17) QUET (n=14) RIS (n=14)

Stroup, Mc Evoy, APA, 2006

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

- Generalmente hay prodromos de duración variable

- El grado de respuesta terapéutica es mayor y más

- Requieren menos dosis antipsicóticos Meltzer 92

Remisión completa: 73%

Remisión parcial: 16%

Sin remisión: 11%

No se combinaron drogas antipsicóticas

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Asociación antipsicótico más

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

OLZ QUET RIS PER ZIP p-Value

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Assessment CLO OLZ QUET RIS

OLZ RIS QUET ZIP

¿Dosis son suficientes?

¿Típicos evaluadas son válidos?

¿Dosis de perfenazina elejida por diseño

¿Qué dosis usamos nosotros?

NNH: cuanto mayor, mejor la droga

Citrome Stroup, julio 2006

Ninguna píldora puede ayudarme a lidiar con el problema de

Discontinuación por intolerancia

Discontinuación por intolerancia

OLZ QUET RIS PER ZIP

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Any serious AE 10% 9% 10% 11% 10% .47

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

 Disminución de las energías

 Pobreza de contactos sociales

 Falta de placer en las actividades