Fisiopatologia

diabetes mellitus tipo 2

• La diabetes de tipo 2 se caracteriza por defectos variables en la
secreción y la acción de la insulina
• Aunque es heterogénea, la diabetes de tipo 2 se caracteriza en todos
los casos por una secreción inadecuada de insulina para la
concentración de glucosa existente y el grado de sensibilidad a la
insulina
• La unidad anatomofuncional del páncreas endocrino son los islotes
de Langerhans; cerca de un millón de ellos están diseminados entre
los acinos pancreáticos y constituyen el 1-2% de la glandula. Un islote
se compone de casi 5000 celulas endocrinas denominadas α, β, δ y
células F (secretoras de glucagón, insulina, somatostatina y
polipeptido pancreático, respectivamente).
• Biosíntesis hormonal. El gen de la insulina humana está localizado en
el brazo corto del cromosoma 11. Su síntesis ocurre en el retículo
endoplasmico de la celula β a partir de una prehormona denominada
preproinsulina, que es transformada por enzimas microsomalesen
proinsulina. Ésta a su vez es transportada al aparato de Golgi, donde
se almacena en forma de granulos y después de una proteólisis da
origen a insulina y un péptido pequeño de conexión, llamado péptido
C. los granulos maduros secretores, contienen insulina y péptido C en
cantidades equimolares y poca proinsulina
• Proinsulina. Consiste en una cadena de 86 aminoacidos, que incluye a
las cadenas A y B de la molécula de insulina, mas el segmento de
unión de 35 aminoacidos (aa). Al generarse la ruptura por las enzimas
convertidoras se origina la insulina, compuesta de 51 aa y el pectido C
de 31 aa.
• Péptido C. compuesto de 31 aa, a partir de la ruptura de la
proinsulina; no es depurado por el hígado y es secretado por el riñon.
Tiene una vida media 3 a 4 veces mayor que la insulina y su función
es poco clara. Su medición en la sangre periférica, refleja en forma
indirecta la producción endógena cuantitativa de insulina y se utiliza
para averiguar la reserva pancreática de insulina en diabéticos
jóvenes. También en aquellos que presentan hipoglucemia con
hiperinsulinemia, para demostrar o descartar la administración
subrepticia de la hormona
• Insulina. Es un péptido de 51 aa. Contiene dos cadenas peptídicas: la A de 21 aa y
la B de 30 aa, las cuales están conectadas por dos puentes disulfuro. Además, la
cadena A tiene otro puente entre los carbonos 6 y 11. La vida media de la
hormona es de 3 -5 min y es catabolizada por insulinasas en el hígado, riñon, y
placenta, sobre todo en el primero en donde se inactiva el 50%. Sujetos adultos
sanos secretan de 40 a 50 U/dia; su concentración sérica promedio es de 10
µU/ml y raramente se eleva por arriba de 100 µU/ml. Aumenta 8-10 min después
de la ingestión de alimento y alcanza su concentración pico en la sangre
perifericaa los 30-45 min, seguida por un rápido descenso de de la glucemia
postprandial, que regresa a niveles previos después de 90-120 min. La secreción
de insulina ocurre también en el ayuno y aunque una glucemia menor de 80-100
mg/dlno estimula su liberación, se sabe que su presencia es necesaria para que
otros factores reguladores sean efectivos. La glucosa es el estimulo mas potente,
en comparación con las proteínas y los acidos grasos libres (FFA).
• Secreción bifásica de la insulina. La liberación que ocurre en forma aguda
en los primeros 10 mindespues de una carga de IV de glucosa, o en los 60
min posteriores a una carga VO; corresponde a la fase temprana de
liberación o primera fase. La insulina que se secreta es la preformada, es
decir la almacenada dentro de los granulos y se presenta en la circulación
como un pico con una duración de 15-30 min, si el estimulo sobre el
páncreas persiste, las concentraciones de insulina se elevan nuevamente; a
este fenómeno se le conoce como segunda fase de secreción o fase tardia.
Por otra parte, si la glucemia se mantiene elevada por mucho tiempo, la
celula β se desensibiliza a este estimulo pero no a otros, es decir ya no
responde a la concentración de glucosa pero si lo hace por ejemplo, a
arginina. La secreción de insulina requiere de calcio y AMPc
• Receptores de insulina. La acción de la insulina inicia cuando ésta se une a
un receptor especifico que se encuentra en la superficie de la membrana
celular del órgano blanco ya sea el hígado, el musculo o el tejido adiposo.
• Estos receptores son glucoproteinas de membrana, compuestos por dos
subunidades, la α, mas grnade, que se extiende fuera de la celula y que se
encarga de unirse a la hormona, y la β mas pequeña predominantemente
citoplasmática. Esta ultima contiene una tirosincinasaque se activa después
de la unión de insulina provocando su autofosforilacion. Una vez formado
el complejo hormona- receptor (HR), la activación de la subunidad
βdesencadena reacciones en cascada y movilización hacia la superficie
celular de varias proteínas entre las que se incluyen los transportadores de
glucosa (GLUTs 1-5), el factor de crecimiento similar a la insulina tipo II
(IGF-II), el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL), etc
• Las dos subunidades a están unidas entre sí por un puente disulfuro.
Además, cada una de las subunidades a está unida a una subunidad b
por un puente disulfuro formando un heterotetrámero.

• Cuando se activa por la insulina, la parte intracelular de una de las

subunidades b actúa como tirosina-protein kinasa específica.

• Ambos tipos de subunidades son glicoproteínas cuya parte de

carbohidrato juega un importante papel, ya que la eliminación de
galactosa y ácido siálico reduce su afinidad hacia la insulina
• La unión de la insulina a las subunidades a del receptor provoca un cambio
conformacional de las subunidades beta, lo que induce la
autofosforilización en 6 residuos de tirosina. La fosforilización de la
subunidad beta induce la fosforilización de la proteína IRS-1 (insulin
receptor substrate 1). Esta fosforilización induce la unión covalente de la
IRS-1 con otras nuevas proteínas específicas que tienen en común un
dominio-SH2. Esta proteínas son:
• fosfatitidilinositol 3-kinasa (PI3-kinasa)
• fosfotirosina fosfatasa (SHPTP2)
• GRB-2
• Otras proteínas SH2
• A través de un mecanismo, todavía no bien dilucidado, la PI3-Kinasa activa una
proteina de membrana, la proteína transportadora de la glucosa [GLU] que toma
la glucosa del medio extracelular y la transporta al interior de la célula.
• La fosfotirosina fosfatasa SHPTP2, una vez activada por la fosforilización de la IRS-
1, mediante mecanismos todavía no bien conocidos, induce la fosforilización de
proteínas nucleares, lo que a su vez, induce la síntesis de proteínas y lípidos.
• De esta forma, a través de complejos mecanismos todavía no muy bien
dilucidados, la insulina interviene en:

• activación del transportador de glucosa

• activación de factores mitogénicos y de crecimiento
• síntesis de proteínas y lípidos
• síntesis de glucógeno
Transducción de señales del receptor
a insulina
• El receptor de insulina está presente en todas las células de los
mamíferos, tiene actividad tirosinacinasa intrínseca y está
conformado por dos subunidades α y dos β. Las subunidades α son
extracelulares y tienen el sitio de unión a ligando, mientras que las
subunidades β son hidrofóbicas y atraviesan la membrana, tienen un
dominio con varios residuos de tirosina, un dominio tirosinacinasa y
un sitio de unión a ATP. Cuando se une la insulina al receptor, la
subunidad α influye en la β para accionar la tirosinacinasa, se
autofosforila en residuos de tirosina, y esto inicia la actividad de
cinasa contra otras proteínas como los sustratos del receptor de
insulina (IRS-1 a 4), que junto con la proteína Shc participan como
proteínas de andamiaje para otras.
• El receptor de insulina se internaliza inmediatamente después de la unión
con insulina, lo que puede llevar a su degradación o reciclaje. La actividad
de la tirosinacinasa disminuye por el AMPc o la fosforilación de residuos de
serina/ treonina en la subunidad β; con frecuencia, la PKC y la PKA
fosforilan los residuos serina/treonina del receptor para finalizar la
señalización, pero esta modificación postraduccional puede producir
insulinorresistencia inducida por la secreción excesiva de catecolaminas en
situaciones adversas;además, las diversas cinasas serina/treonina también
fosforilan los IRSs como mecanismo de retroalimentación negativa del
receptor a insulina. La mutación en el sitio del ATP o el reemplazo delos
residuos de tirosina en el receptor de insulina produce su desensibilización
a pesar de la unión de la insulina
• Existen dos isoformas del receptor para insulina producto del
procesamiento alternativo del RNAm, el IR-A y B. En el músculo y
páncreas se expresa principalmente el receptor IR-A y es colocalizado
con el IRS-1, mientras que en el hígado, el tejido adiposo blanco y
pardo, y en los riñones se expresa el IR-B junto con el IRS-3. La vía
transduccional de cada receptor lleva a dos señales distintas, el IR-A
señaliza fundamentalmente vías antiapoptóticas, mientras que el IR-B
señaliza la diferenciación celular. El efecto de la insulina sobre las
células β promueve la supervivencia para mantener la función e
integridad de las mismas.
• Los IRS son moléculas que participan en la señalización de insulina para el
crecimiento, supervivencia y metabolismo. El IRS-1 y -2 inducen la
translocación de GLUT1 y GLUT4 a la membrana celular; el IRS-3 y -4 actúan
de manera negativa en la señalización del receptor IGF-1 por supresión del
IRS-1 y -2. Estudios sugieren que el IRS-1 incrementa la secreción de
insulina inducida por glucosa y sulfonilureas en las células β. Los IRS
pueden activar a la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K), enzima que fosforila
fosfatidilinositol-4,5- bifosfato (PIP2) para producir fosfatidilinositol3,4,5-
trifosfato (PIP3) como segundo mensajero para activar diferentes proteínas
como la proteína cinasa B (PKB/Akt), la cual, dentro de sus funciones,
activa factores de transcripción, activa la sintasa de glucógeno y participa
en la antilipólisis; la PKB participa en la translocación de GLUT4 en
adipocitos.21 Un polimorfi smo en el IRS-1 de humano se asocia con la
resistencia a la insulina y el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 a través de
la inhibición del sitio tirosinacinasa.
• Proteínas transportadoras de glucosa. La oxidación de la glucosa es la principal
fuente de energía para muchas células del organismoy es esencial para la función
cerebral. Puesto que la mayoría de las membranas celulares son impermeablesa
moléculas hidrofilicas tales como la glucosa, se requiere de proteínas
transportadoras especificas para atravesar las capas lipídicas. El intestino y el
riñon tienen un cotransportador de glucosa dependiente de Na+, mientras que
en los demás tejidosutilizan otros, que facilitan la difusión de la glucosa de un
sitio de mayor a menor concentración a travez de la membrana celular. Se
conocen 5 transportadores con diferente afinidad para la glucosa y se denominan
GLUTs . El GLUT 1 esta presente en todos los tejidos humanos, parece mediar la
captación basal (estado postabsortivo o en ayuno)de glucosa, ya que tiene una
alta afinidad por esta última.
• Esta presente en el sistema vascular cerebral y se encarga del tranporte adecuado
de glucosa al cerebro.
• En contraste, la afinidad para la glucosa del GLUT 2 es muy pobre y parece actuar solo como un
transportador cuando los niveles son relativamente elevados, tal como ocurre en el estado
postprandial. Es el principal transportador de glucosa en la celula β pancreática y en la hepática,
asi que su difusión al interior se facilita solamente cuando hay hiperglucemia.
• El GLUT 3, presente en todos los tejidos, es el principal transportador en la superficie neuronal.
Tiene una enorme afinidad por la glucosa y es el responsable de transferirla del liquido
cefalorraquídeo a las neuronas.
• El GLUT 4 se encuentra en el musculo y en el tejido adiposo. Atrapado en la celula, no funciona
como un transportador de glucosa hasta que una señal promovida por la actividad de la insulian
ocasiona su translocación a la membrana celular, donde después de una comida facilita la entrada
de la glucosa a estos sitios de almacen.
• El GLUT 5 se expresa en el borde de los enterocitos del intestino delgado, y sus propiedades
bioquímicas, sugieren que es un transportador de glucosa o fructosa. Considerando que una gran
cantidad de calorías se deriva de la fructosa, su alta afinidad como trasnportador lo hace
responsable de la absorción de este azúcar, asi como de su captación por los hepatocitosy
espermatozoides.
• Glucagón. Es una hormona peptídica sintetizada y secretada por las células α del
páncreas, a partir de un precursor polipeptidico de cadena mas larga, el pre-
proglucagon, que fginalmente a través de pasos enzimáticos y proteolíticos se
convierte en glucagón. Se creta en la circulación porta por exocitosis y se degrada
fundamentalmente en el riñon, por lo que en la insuficiencia renal existe una
importante elevación de sus niveles séricos. A nivel intrahepatico, por
mecanismos paracrinos, estimula la secreción de insulina y somatostatina que a
su vez lo inhiben. Se han identificado receptores específicos y es probable que la
mayoría de sus efectos se deban a la interaccion hormona- receptor por
estimulación de la adenilciclasa, AMPc e inducción de proteincinasas, su
liberación esta regulada por sustratos, hormonas, sistema nervioso autónomo y
señales intercelulares en respuesta a estados de ayuno, stress, inanición e
hipoglucemia. Su función es proporcionar material energético a las células y
mantener la glucemia dentro del rango normal a través de sus efectos
glucogenolitico, gluconeogenico, lipolitico y cetogenico
• Somatostatina. Aislada originalmente en el hipotálamo se encuentra
ampliamente distribuida en las neuronas del SNC, en el intestino, en
las células de la mucosa gástrica, intestino y de los islotes de
Langerhans. La glucosa estimula su secreción y de igual manera los
aminoácidos, cuerpos cetonicos y enterohormonas como la gastrina,
colecistiquinina, polipeptido insulinotropico dependiente de glucosa
(GIP) y secretina mientras el glucagón la inhibe. Su principal efecto es
modular la absorción intestinal de substratos al bloquear las
funciones endocrinas, exocrinas y motoras del tracto gastrointestinal.
• Hormonas incretinas. Fueron identificadas en la década de los treintay hasta los sesenta se
reconocieron sus propiedades insulinotropicas. Estas hormonas se producen en el tracto
gastrointestinal y se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino. Están representadas
principalmente por el polipeptido inhibidor gástrico (GIP) secretado por las células K del duodeno
y yeyuno proximal, mientras las células L alojadas en su mayoría en el ileon y colon son las
encargadas de producir el péptido similar al glucagón- 1 (GLP-1). Ambas incretinas, pertenecen a
la familia de los péptidos del glucagón y homologos a este en la secuencia de sua aminoácidos.
• Estas proteínas se unen a sus receptores específicos y son rápidamente metabolizadas por la
enzima dipeptilpeptidasa IV (DPP- IV), esta enzima es muy diversa en su distribución y funciones
al encontrarse además de la placenta, utero, riñon, hígado, próstata, piel, capilares endoteliales y
fluidos corporales. Ambas incretinas estimulan la secreción de insulina y también la producción
de células β, como se ha demostrado en cultivos. El GLP 1 a nivel del islote pancreático estimula la
secreción de insulina por la célula β, dependiente de glucosa, asi como la de somatostatina por la
celula δ, mientras inhibe la secreción de glucagón en las células células α. La combinación de
estas acciones reduce la producción de glucosa en el hígado. En la DM 2 concurren la secreion
reducida de GLP1 y un deficiente efecto insulinotropico del GIP
• Homeostasis de la glucosa en sujetos normales
• En el estado postabsortivo, la utilización corporal de la mayoría de glucosa
después de una comida, ocurre en los tejidos independientes de insulina: cerebro
( ̴50%) y órganos esplacnicos ( ̴25%). El 25% remanente se lleva a cabo en los
tejidos dependientes, principalmente en el musculo. La caotacion basal que es en
promedio 2 mg/kg/min que esta pareada perfectamente con la liberación de
glucosa por el hígado ( ̴2 mg/kg/min). Después de la ingestión de alimentos o
carga de glucosa (estado postprandial) se rompe este delicado balance y el
mantenimiento de la homeostasis depende de que ocurran en forma simultanea
y coordinada los siguientes procesos:
• - Secreción apropiada de insulina
• - Caotacion adecuada de glucosa por: tejidos periféricos (principalmente el
musculo) y tejido esplacnico (hígado e intestino)
• - Supresión apropiada de la producción hepática de glucosa (PHG)
• En respuesta al incremento de la glucemia, se estimula la secreción
de insulina por el pancreasy la combinación de hiperglucemia mas
hiperinsulinemia debe promover la captación adecuada de glucosa
por los tejidos esplacnicos y los periféricos y suprimir la producción
hepática. Cualquier defecto de la celula β, musculo o hígado, ocasiona
intolerancia a la glucosa o DM2.
• Aunque el tejido adiposo es órgano blanco de la insulina solo es
responsable de menos del 5 % de la utilización de una carga de
glucosa oral, asi que juega un papel muy pequeño en el defecto de la
utilización periférica de la glucosa en el diabético
Liberación y acción de la insulina
• La liberación de insulina es un proceso indispensable en la
homeostasis del cuerpo como respuesta al aporte energético del
consumo de alimentos.
• Su liberación es inducida principalmente en respuesta al incremento
de glucemia, pero al mismo tiempo es regulada por diversas
sustancias (nutrimentos, hormonas gastrointestinales, hormonas
pancreáticas, neurotransmisores del sistema nervioso autónomo,
entre otras)
• La glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos
favorecen la secreción de insulina, al igual que la activación del
receptor β2-adrenérgico y la estimulación del nervio vago, mientras
que los receptores a2-adrenérgicos inhiben la liberación de insulina.
• La despolarización de la célula β provoca la liberación de insulina; el
proceso inicia con el aumento de la concentración plasmática de
carbohidratos: la fructosa y la glucosa ingresan en la célula β a través
del transporte facilitado mediado por el transportador de glucosa 2
(GLUT2).
• El GLUT2 es un transportador de glucosa con baja afinidad, se
expresa en el hígado, riñón, células β del páncreas y en la membrana
basolateral de las células epiteliales del intestino delgado. El GLUT2
participa en la regulación de la secreción de insulina: sólo permite el
transporte de glucosa cuando la concentración plasmática alcanza el
umbral de afinidad como sustrato de GLUT2 (>70mg/dL), y en
respuesta conduce a la liberación de la cantidad requerida de insulina
para mantener la concentración de glucosa.
• Después de la ingesta de alimento, el hígado, por su parte, es capaz
de incorporar la glucosa a través del GLUT2 para convertirla
rápidamente en glucógeno (polímero de carbohidratos como almacén
de los mismos). De forma inversa, durante el período postprandial
tardío (período comprendido entre 6 y 8 horas de ayuno), el
glucógeno sufre degradación para generar moléculas de glucosa, que
salen de la célula hepática a la circulación sistémica, preservando de
esta manera la glucemia en valores fisiológicos; por lo anterior, el
GLUT2 es un transportador bidireccional que puede transportar
glucosa desde la sangre al tejido o desde el tejido hacia la sangre,
según se requiera
• El GLUT5 es un transportador específico para fructosa que se expresa
fundamentalmente en las células del ribete en cepillo del intestino
delgado, donde modula la absorción de fructosa desde el lumen a la
célula epitelial intestinal, y no reconoce a la glucosa.
• Tras el ingreso de la glucosa (o fructosa) al interior de la célula β
mediante el GLUT2, el carbohidrato es fosforilado (glucosa-6-fosfato,
G6-P) por la glucocinasa; este proceso determina la velocidad de
glucólisis y de los subsecuentes procesos oxidativos que culminan con
el incremento en la relación ATP/ADP del citosol. Finalmente, la
despolarización de la célula ocurre a causa del cierre de los canales de
K+ sensibles a ATP (KATP), incrementando el potencial de membrana
hasta alcanzar la apertura de canales de Ca2+ dependientes de voltaje
tipo L. La entrada de Ca2+ citosólico induce la fusión de la vesícula
exocítica que contiene insulina con la membrana plasmática
• El canal KATP es un octámero compuesto de cuatro subunidades Kir
6.2 y cuatro SUR1; ambos tipos de subunidades tienen dominios de
unión a nucleótidos. La subunidad Kir 6.2 se encarga de la respuesta
inhibidora inducida por la unión con ATP. La subunidad SUR1 tiene
sitios de unión para el ADP y el diazóxido (que favorecen la apertura
del conducto), así como para las sulfonilureas y meglitinida (ambas
inhiben la apertura conducto); por lo tanto, algunas mutaciones en
las subunidades alteran la liberación de insulina.
• Efectos metabólicos de la insulina. La insulina en resumen, es la
encargada de conservar los nutrientesque se ingieren. Aunque directa
o indirectamente afecta la función de casi toda la economía, nos
limitaremos a sus efectos en los tres sitios especializados en el
almacenamiento de energía: hígado, musculo y tejido adiposo
• Efectos paracrinos de la insulina son los ejercidos sobre las células vecinas y
“endocrinos” los que ocurren en sitios distantes. En el islote pancreático
además de las células β que secretan insulina, se encuentran entre otras,
las células α y δ. La insulina actua en primer lugar sobre las α situadas en la
periferia, reduciendo la producción de glucagón, que por excelencia es un
antagonista de sus acciones. En las células δ se libera somatostatina que a
su vez inhibe la secreción de glucagón.
• Mientras que la glucosa solo estimula a las células β y δ y los aminoácidos
la secreción del glucagón y de insulina, el tipo y cantidad de cada una de las
hormonas producidas durante la ingestión de un alimento, depende de la
relación de carbohidratos/ proteínas. A mayor contenido de carbohidratos,
es menor la liberación de glucagón y lo contrario ocurre con un alimento
rico en proteínas.
• Los efectos endocrinos se resumen a continuación:
• - Anabólicos : síntesis y almacenamiento de glucógeno al mismo tiempo que se inhibe la
glucogenolisis. Estos efectos son mediados por cambios en la actividad enzimática en la síntesis
de glucógeno. En el hígado, la insulina aumenta la síntesis de proteínas, triglicéridos y la
formación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Inhibe la gluconeogénesis y promueve
la glucolisis a través de sus acciones en las enzimas de la via glucolitica. La capacidad máxima de
almacenaje hepático de glucógeno es de 100 a 110 g.
• - Anticatabolicos: la insulina actua para revertir los eventos catabólicos del estado
postabsortivo inhibiendo la glucogenolisis hepática, cetogenesis y gluconeogénesis.
• En el musculo, la insulina promueve la síntesis proteica, incrementendo el transporte de
aminoacidosy la producción de proteínas ribosomales y glucógeno, para reemplazar el gastado en
la actividad muscular. Esto lo logra aumentando el transporte de glucosa al interior de la celula
muscular, la actividad de la glucógeno-sintetasa e inhibiendo la de la fosforilasa del glucógeno. En
el musculo de un hombre de 70 kg se almacenan aproximadamente 500-600 g de glucógeno, que
por falta de la glucosa-6-fosfatasa en este tejido, no puede ser utilizado como fuente de glucosa,
excepto en forma indirecta, una vez convertido a lactato que ene le hígado es transformado en
glucosa. En el cuadro 1 se enlistan los efectos endocrinos de la insulina.
Cuadro 1. Efectos endocrinos de la insulina
En hígado:
- Efectos anabólicos
- Promueve glucogénesis
- Aumenta síntesis de triglicéridos, colesterol y VLDL
- Aumenta síntesis proteica
- Efectos anticatabolicos
- Inhibe la glucogenolisis, cetogenesis y gluconeogénesis
En musculo
- Promueve la síntesis proteica
- Aumenta el transporte de aminoácidos y la síntesis de proteínas ribosomales
- Promueve la síntesis de glucógeno
- Aumenta el transporte de glucosa
- Aumenta la síntesis de la glucógeno sintetasa
- Inhibe la actividad de la glucógeno fosforilasa
En tejido adiposo:
- Promueve el almacen de triglicéridos
- Induce la lipoproteinlipasa
- Aumenta el transporte de la glucosa en los adipositos, la disponibilidad de α-glicerol-
fosfato y la síntesis de triglicéridos
- Inhibe la lipolisis intracelular
• La energía que se almacena en forma de triglicéridos, provee 9 kcal/g de sustrato almacenado, a
diferencia de las 4 kcal/g que proporcionan las proteínas o los carbohidratos.
• En un hombre de 70 kg, el contenido de energía en el tejido adiposo es de aproximadamente 100
000 kcal.
• La insulina estimula el almacen de los triglicéridos en los adipocitos a través de varios
mecanismos.
• Induce la producción de la lipoproteinlipasa (que esta en el endotelio vascular del tejido adiposo),
la cual hidroliza a los triglicéridos que forman parte de las lipoproteínas circulantes
(especialmente las VLDL)
• Al aumentar el transporte de glucosa a las células, incrementa la disponibilidad de α- glicerol-
fosfato, una sustacnia utilizada en la esterificación de los acidos grasos libres (FFA) a triglicéridos.
Bloquea la lipolisis intracelular de los triglicéridos almacenados, al inhibir la lipasa intracelular,
también llamada “lipasa sensible a hormonas”. De todas las acciones de la insulina, la mas
sensible, es decir la que requiere menor cantidad de la hormona para llevarse a cabo, es la
lipogénesis
• Síndrome de reistencia a la insulina o síndrome metabolico (SRI)
• De acuerdo a la definición de la OMS, el SRI se describe como una condición que se caracteriza por una menor sensibilidad de los
tejidos periféricos, como el musculo y el hígado a la acción de la insulina, permitiendo una elevación compensatoria de su
secreción lo que ocasiona la hiperinsulinemia. Esta vinculada estrechamente con la DM2 y la enfermedad cardiovadcular. El SRI
obedece a defectos hereditarios en las enzimas metabólicas (50%), obesidad (25%), desnutrición in utero y a factores ambientales
como una deficiente actividad física, tabquismo, alcoholismo (25%), etc . la obesidad abdominal posiblemente determindad
genéticamente (gen ahorrador) y or factores ambientales, es la clave para eldesarrollo del SRI.
• El tejido adiposo visceral, con un metabolismo mas activo que el pefiferico, genera acido graos libres no esterificados (NEFA) y
otros componentes como citoquinas (resistina), TNF-α, proteína Creactiva, inhibidor del activador del plasminogeno 1 (PAI-1) y
disminución de la adiponectina.
• Cuando la secreción de la insulina es suficiente se mantiene la normoglucemia; en cambio la insuficiencia progresiva de las células
β determina el descenso de los niveles de insulina y aumento de la glucemia correspondiendo, por el grado del daño, a las etapas
de: glucosa de ayuno alterada (IFG), intolerancia a la glucosa (IG), o alteración en la tolerancia a la glucosa (IGT) hasta llegar a la
DM. Este proceso comienza 10-30 años antes de que se manifieste clínicamente la DM.
• Resumiendo el SRI es el resultado de la conjunción de varios procesos que involucran anormalidad en la secreción o acción de la
insulina, el metabolismo de los lípidos, porcesos inflamatorios vasculares, aumento de la actividad del SN con participación renal
que finaliza con enfermedad cardiovascular. Aunque el 90% de los diabéticos tienen resistencia a la insulina, no todos los sujetos
que la presentan son diabéticos
Fisiopatología de la diabetes tipo 2
• La obesidad mórbida se asocia con el desarrollo de diferentes
enfermedades, entre las que destacan la diabetes y la hipertensión.
• Durante esta situación, el páncreas tiene una hiperactividad por la
concentración alta y constante de glucosa en sangre, con una secreción de
insulina elevada para conservar la glucemia en niveles normales
• Las causas que desencadenan la diabetes tipo 2 se desconocen en el 70-
85% de los pacientes; al parecer, influyen diversos factores como la
herencia poligénica (en la que participa un número indeterminado de
genes), junto con factores de riesgo que incluyen la obesidad, dislipidemia,
hipertensión arterial, historia familiar de diabetes, dieta rica en
carbohidratos, factores hormonales y una vida sedentaria.
• Los pacientes presentan niveles elevados de glucosa y resistencia a la
acción de la insulina en los tejidos periféricos
Progresión de Insulinoresistencia
• Del 80 al 90% de las personas tienen células β sanas con capacidad
de adaptarse a altas demandas de insulina (obesidad, embarazo y
cortisol) mediante el incremento en su función secretora y en la masa
celular.Sin embargo, en el 10 al 20% de las personas se presenta una
deficiencia de las células β en adaptarse, lo cual produce un
agotamiento celular, con reducción en la liberación y almacenamiento
de insulina
• La diabetes tipo 2 se asocia con una falta de adaptación al incremento
en la demanda de insulina, además de pérdida de la masa celular por
la glucotoxicidad. Sin embargo, el receptor a insulina presenta
alteraciones en su función. Cuando la insulina se une a su receptor en
células del músculo, inicia las vías de señalización complejas que
permiten la translocación del transportador GLUT4 localizado en
vesículas hacia la membrana plasmática para llevar a cabo su función
de transportar la glucosa de la sangre al interior de la célula.
• La señalización del receptor termina cuando es fosforilado en los
residuos de serina/treonina en la región intracelular para su
desensibilización, y finalmente esto permite la internalización del
recepto
RESISTENCIA A LA INSULINA
• La resistencia a la insulina se define como la resistencia a los efectos
de la insulina sobre la captación, metabolismo o almacenamiento de
la glucosa. La resistencia a la insulina es un hecho caracteristico de la
mayoría de los pacientes con DM 2 y casi un hallazgo universal en los
pacientes obesos diabéticos. El papel de la resistencia a la insulina en
la patogenea de la DM 2 puede demostrarse por los siguientes
hallazgos (1) la resistencia a la insulina se detecta en los pacientes 10
a 20 años antes del inicio de la diabetes en los individuos
predispuestos y (2) la resistencia a la insulina es el mejor predictor de
la progresión de la diabetes. La resistencia conduce a un descenso en
la captación de la glucosa en los tejidos periféricos y una incapacidad
de la hormona en suprimir la neoglucogénesis hepática.
• La asociación de obesidad con DM 2 se conoce desde hace décadas,
siendo la obesidad visceral un fenómeno común en la mayoría de los
DM 2. La relación entre obesidad y diabetes esta mediada sobre los
efectos de la insulina. El riesgo para desarrollar diabetes aumenta a
medida que el índice de masa corporal lo hace. El patrón de obesidad
visceral o distribución de grasa androide es la que más se relaciona
con la resistencia a la insulina.
Resistencia a la insulina

• La RI es un fenómeno fisiopatológico en el cual, para una

concentración dada de insulina, no se logra una reducción adecuada
de los niveles de glucemia. Debido a su relación con la obesidad, por
definición todo obeso debería tener RI, salvo que sea
“metabólicamente sano”, como puede suceder en aquellos pacientes
que realizan ejercicio con frecuencia
• El adipocito parece orquestar todo el proceso; ésta es una célula que
básicamente acumula ácidos grasos (AG) en forma de triglicéridos (TG)
pero que además, a través de múltiples señales, conocidas como
adipocinas, puede influenciar otros órganos. Su capacidad de
almacenamiento se ve limitada por su tamaño; al alcanzar ocho veces el
mismo, no puede seguir almacenando AG, generando migración de éstos a
órganos que en condiciones normales no lo hacen, como son el músculo
esquelético (ME) y el hígado.
• El ME es el principal órgano blanco de la insulina, ya que allí se deposita
por efecto de la insulina el 80% de la glucosa circulante; la llegada de los
AG bloquea las señales de la insulina, lo que lleva a RI en el tejido muscular
esquelético
La unión de la insulina a su receptor fosforila el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS 1) en los aminoácidos tirosina,
activando la vía de la fosfoinositol 3 cinasa (PI3-K), la cual a su vez activa la translocacion de los transportadores de la
glucosa, Glut-4, desde el citoplasma hasta la membrana celular, generando poros que permiten la entrada de la glucosa a
la célula. Con la llegada de los AG libres (AGL) se activa el diacilglicerol (DAG) y posteriormente la proteína cinasa C; ésta a
su vez fosforila el IRS pero ya no en los aminoácidos tirosina sino en los aminoácidos serina como consecuencia de ésto el
IRS ya no queda disponible para la insulina, ocasionando la RI.
Papel del adipocito
• Inhibe metabolismo de GLC inducido por insulina y estimula
gluconeogénesis hepática
• Activa isoformas atípicas de PKC al aumentar DAG fosforilación
Ser/Tre de IRS
Adipocito: Citoquinas proinflamatorias

• Aumenta lipólisis lo que aumenta NEFA (acidos grasos no

esterificados)
• IL-6: Inhibe señalización de insulina por aumento de expresión de
proteínas SOCS (proteína supresora de la señalización por citocinas-3)
Adipocito: Adiponectina

• es una hormona sintetizada por el tejido adiposo que participa en el metabolismo

de la glucosa y los ácidos grasos
• aumenta la sensibilidad a la insulina en diversos tejidos como hígado, músculo
esquelético y tejido adiposo. Los niveles circulantes de adiponectina son
inversamente proporcionales al índice de masa corporal (IMC) y el porcentaje de
grasa corporal. Las concentraciones de adiponectina se pueden encontrar
alteradas en diversas patologías, así sus niveles se encuentran reducidos en la
obesidad, diabetes mellitus de tipo 2
• Suprime gluconeogénesis hepática
• – Captación de glucosa en músculo esquelético
• ejercitado
• – Oxidación de AG
• – Inhibe lipólisis
Mecanismo de acción de la adiponectina
NFκβ y actividad de IKK

• La insulina es parte importante de la funcionalidad muscular,

promueve la captura de glucosa y el metabolismo intracelular de la
misma
• las fibras musculares tipo 1 son altamente dependientes de glucosa
para su contracción.
• mecanismos inflamatorios están íntimamente ligados a la pérdida
muscular, probablemente uno de los más estudiados sea la vía del
inhibidor κβ (iκβ)/ factor nuclear κβ (NFκβ)
NFκβ y actividad de IKK

• NFκβ (factor nuclear kappa β el cual estimula la transcripción de

mediadores inflamatorios tales como TNF-α e IL-6 que contribuyen a
la resistencia a la insulina) se mantiene inactivo en condiciones
basales por unión a su inhibidor (Iκβ)
• Fosforilación de Iκβ por su kinasa (IKK) conduce a su degradación
• NFκβ transloca al núcleo estimula la transcripción de mediadores en
transcripción de genes involucrados en respuesta inflamatoria. Estas
citosinas también contribuyen a la lipólisis, proteólisis muscular y por
tanto, a un balance nitrogenado negativo. En particular, la proteólisis
muscular puede participar en la resistencia a la insulina,
NF-κB se encuentra en el citosol formando un complejo con la
proteína inhibitoria IκBα. A través de receptores integrales de
membrana, una variedad de señales extracelulares activan la
enzima quinasa ikB (IKK). La IKK, a su vez, fosforila la proteína
IκBαdisociación del complejo IκBα -NF-κB. Posteriormente la
NF-κB activada entra en el núcleo
Falla de célula beta pancreática

• Glucotoxicidad: Daño a la célula beta producido por la exposición

prolongada a hiperglucemia. Mecanismo por el cual la hiperglucemia
puede dañar la función de la célula beta del páncreas, empeorando
su capacidad secretora, así como alterar la utilización periférica de la
glucosa, favoreciendo la insulinorresistencia
• En promedio ocurre a los 10 años del diagnóstico
• Se han propuesto cinco mecanismos que podrían explicar la acción tóxica
de la glucosa sobre la secreción insulínica: a) La hiperglicemia, por
regulación negativa produciría una disminución del transportador de
glucosa GLUT 2, en la célula beta; éste es el más aceptado. b) Menor
actividad de la fosfolipasa C, enzima necesaria para la formación de
inositidos fosfatos, que participan en la secreción insulínica al aumentar el
nivel de calcio intracelular. c) La hiperinsulinemia y principalmente la
hiperproinsulinemia tendrían un efecto negativo (down regulation),
frenando la síntesis de la hormona. d) Aumento de radicales libres, la
glucosa actúa como un radical libre produciendo citotoxicidad. e)
Glicosilación de insulina, que disminuiría la acción de la hormona, este
último mecanismo es el menos fundamentado
Glucotoxicidad
• Metabolismo oxidativo de GLC produce especies reactivas de oxígeno
• Hiperglucemia daña componentes celulares
• Especies reactivas de oxigeno aumenta la actividad NFκβ que
potencialmente induce apoptosis de células B
• Se han postulado tres mecanismos para explicar cómo la hiperglicemia produciría
resistencia a la insulina: a) Disminución de la síntesis y actividad del transportador de
glucosa 4 (GLUT 4) en el músculo. La glucosa requiere de un transportador, de naturaleza
proteica, para entrar a las células; frente a la hiperglicemia, el organismo reacciona
formando un menor número de "carriers" o disminuyendo su actividad4,9. b) Aumento
de la vía de la glucosamina. Se ha demostrado in vitro, que al incubar células de
fibroblasto con glucosamina in vivo, al infundir este sustrato a ratas, que la glucosamina
produce resistencia a la insulina y déficit de secreción, por disminución de los
transportadores de glucosa, GLUT 4 en el músculo y GLUT 2 en la célula beta. En el
metabolismo normal, 2 a 3% de la glucosa se degrada a través de la formación de
glucosamina; en los estados de hiperglicemia esta vía está muy aumentada, lo que
explica que se produzca a través de este mecanismo toxicidad por la glucosa10. c)
Glicosilación de los transportadores. El ambiente crónico con niveles moderados o altos
de glucosa produce unión de la glucosa a los amino terminales de las proteínas,
fenómeno llamado glicosilación o más correctamente glicación, esta unión química,
cambia la estructura de las moléculas alterando sus funciones, en este caso de los
transportadores de la glucosa, con una menor captación de glucosa en los tejidos
periféricos1
la glucotoxicidad disminuye la secreción de insulina y produce una menor acción de la
hormona (resistencia a la insulina). La hiperglicemia de ayuno es consecuencia de la
formación de glucosa en el hígado por neoglucogénesis, también se pierde la regulación de la
glicemia postprandial, porque en el músculo no hay captación de glucosa y, además, se
continúa absorbiendo en el intestino.
Lipotoxicidad
• Obesos DM y no DM tienen aumento de NEFA
• El aumento de AGL, eleva su captación y oxidación, usándose éstos
como fuente de energía en los distintos tejidos en competencia con la
glucosa. Además, los AGL reducen la afinidad insulina-receptor,
disminuyendo la acción de la insulina en los tejidos insulinosensibles;
favoreciendo así la RI. Se ha encontrado que a nivel de músculo se
inhibe la captación y oxidación de glucosa con la consiguiente
disminución de la síntesis de glicógeno. En el hígado se produce
neoglucogénesis con mayor producción de glucosa. Como
consecuencia de todo esto, habría elevación de los niveles de glicemia
y aparecería la intolerancia a la glucosa
Lipotoxicidad y secreción insulínica
• tanto en animales como en humanos, que permiten establecer que los niveles
crónicamente aumentados de AGL y triglicéridos, disminuyen la secreción de
insulina al estímulo con glucosa
• i bien no se conoce el mecanismo mediante el cual los AGL producen una menor
secreción de insulina; se ha postulado que éste se debería a: 1) Menor actividad
de los transportadores GLUT224,26,27 y 2) Cambios en las vías metabólicas
normales de los lípidos. La hipótesis se muestra en la Figura 3. El aumento de los
AGL debido a una lipólisis exacerbada y la inhibición de la acetil CoA carboxilasa -
dado que no se requiere síntesis de AGL que están en exceso- tiene como
consecuencia una disminución de la malonil Coenzima A. Por otra parte, la
activación de la acetilcarnitina transferasa 1 -que favorece la degradación de los
AGL- intensifica la beta oxidación con disminución de los derivados acilos de la
CoA (metabolitos que estimulan la secreción de insulina), lo que se traduce en
una menor liberación de insulina
En síntesis (Figura 4) respecto a lipotoxicidad, se puede decir que la lipólisis acentuada del tejido
adiposo y la movilización de AGL, induce un aumento de su oxidación a nivel del músculo e hígado,
con menor utilización de glucosa en el primero y gluconeogénesis hepática, lo que provoca
hiperglicemia. Por lo tanto, se produce insulino-resistencia en los tejidos periféricos por los niveles
elevados de AGL, a lo que se suma una inhibición en la liberación de insulina, lo que eleva aún más las
cifras de glucosa sérica.
• El problema en DM2 en pacientes obesos, por tener mayor cantidad de tejido adiposo la lipólisis
esta aumentada, habiendo de esta manera mayor cantidad de acido graso libre circulante en el
torrente sanguíneo, activan a través de acetil-CoA a la proteína kinasa C, la cual suple la función
de los doking disminuyendo la actividad de las proteínas relacionadas post receptor de insulina.
La insulina se puede unir a su receptor, aun así la actividad de los Docking esta disminuida por la
acción de la proteína kinasa C, teniendo de esta forma una resistencia a insulina.

• La liberación de ácidos grasos gatilla un fenómeno inflamatorio. La obesidad produce IL6 y TNF
alfa que activan JNK (jun kinase) y esta IKKB (ihibitor of kappa B kinase B) que también son
capaces de aceptar la actividad de los Docking y por lo tanto disminuyen la actividad de estas
proteínas destinadas a metabolismo y transporte de glucosa.

• Esto es lo que explicaría que pacientes en sepsis tengan niveles elevados de glicemia, ya que la
inflamación estaría provocando resistencia a la insulina, este seria un fenómeno agudo, a
diferencia de los pacientes obesos, donde este defecto es crónico.
• ntonces una persona resistente a la insulina, tiende a tener glicemias elevadas y para poder
bajarla hay que sintetizas mayores concentraciones de insulina, la hiperglicemia a la vez es dañina
para la célula beta porque genera radicales libres que inhiben la cascada de transducción o
transcripción genética de la célula beta perdiendo funcionalidad, apareciendo entonces el
concepto de disfunción de la célula beta.
• El receptor de insulina tiene acción tirosina kinasa que actúa fosforilando a dockings, que son
como puertos que permite que otras proteínas se fosforilen en ellos para cumplir diversas
funciones, entre ellas inhibir la lipólisis y aumentan la síntesis proteica. La función mas
importante al caso es la translocación de GLUT4 a la membrana celular para el transporte
intracelular de glucosa plasmática.

• En resumen, la resistencia a la insulina en la DM2 es un fenómeno complejo y multifactorial. Los

defectos genéticos en la vía de señalización de la insulina son infrecuentes y cuando están
presentes, suelen ser polimorfismos, efectos sutiles más que mutaciones inactivantes. La
resistencia a la insulina es adquirida en la inmensa mayoría de los individuos y la obesidad es
central en este fenómeno.
DISFUNCIÓN DE CELULA BETA
• La disfunción de la célula beta comprende a los pacientes con respuesta insuficiente ante niveles específicos de glucosa, tanto en
la secreción basal como en la secreción estimulada, por lo que hay una capacidad secretora disminuida. Este defecto de la
secreción de glucosa además se ve afectado por la hiperglicemia, gatillandose un circulo vicioso que perpetua la hiperglicemia y
disminución continua de la secreción de insulina, lo que se denomina “glucotoxicidad” que esta en función de la duración y
magnitud de la hiperglicemia.
• Frente a la administración e glucosa en sujetos normales la secreción de insulina se realiza en 2 fases. La primera es un ascenso
rápido de insulina, dentro de los 3 primeros minutos del ascenso de la glucosa plasmática, seguida de un retorno a la basal en 6 a
10 minutos y luego un incremento gradual que correspondería a la segunda fase de secreción de insulina. En la DM” cuando se
alcanza un nivel de glicemia 126mg/dL o mayor a este valor es porque la primera fase de la secreción de la insulina esta ausente y
esta fase es la que nos protege de la hiperglicemia postprandial facilitando los depósitos de glucosa, la cual esta perdida en DM2.

• Además en individuos normales la secreción de insulina en ayuno ocurre cada 13 minutos en pulsos regulares, con lo que se evita
down regulation en los receptores de insulina de órganos diana, manteniendo de esta manera la sensibilidad a insulina y
mejorando la homeostasis de la glucosa. En los pacientes diabéticos los patrones de secreción de insulina se vuelven caóticos,
defecto que se puede considerar como un marcador temprano de la enfermedad.

• Aun con la perdida de 80 a 90% de la masa de células beta aun existe reserva suficiente para la secreción de insulina sin que se
desarrolle diabetes, por lo que además debe existir una disminución en la capacidad de las células beta en su funcionalidad.
Disfunción de la célula beta.
• Este proceso se asocia con una predisposición genética, de tal manera
que no todos los individuos desarrollarán DM2, a pesar de presentar
RI
• El proceso del daño de la célula b tiene relación con la producción de
estrés oxidativo, derivado de la oxidación de la glucosa (glicogenólisis)
y de la oxidación de los AGL (beta oxidación).
• El estrés oxidativo disminuye factores de transcripción (expresados en
páncreas y duodeno, de donde deriva su nombre, PDX-1) que ayudan
a la reparacion y regeneración de la célula b.
Es muy probable que el daño inicial sea más un efecto de lipotoxicidad, propia de la liberación de los AGL
desde adipocitos resistentes a la insulina, pero que en la medida que avanza la enfermedad se perpetúa
por la glucotoxicidad.
PDX1 es un gen que tiene un rol determinante regulador durante la formación del páncreas. Su
alteración suele acarrear problemas en la diferenciación de las células del páncreas exocrino y en la
función de las células beta del páncreas endocrino.
Muerte de las células β-pancreáticas
en la diabetes tipo 2
• La mayoría de los triglicéridos del cuerpo se encuentran en el tejido
adiposo (>95%), y la lipólisis determina el suministro de ácidos grasos
sistémicos; la insulina y las catecolaminas son los principales
reguladores de este proceso. La insulina tiene un efecto antilipolítico,
y durante la diabetes se pierde, incrementa la lipólisis e induce
hipertrigliceridemia mediante la producción de lipoproteína de muy
baja densidad (VLDL), proceso que contribuye a la aterogénesis.
• Las cadenas largas de ácidos grasos en el plasma normalmente son
reguladas por la insulina, y durante la resistencia a la insulina,
incrementan y producen toxicidad de células β (lipotoxicidad), que
junto con la toxicidad de la glucosa dan el fenómeno diabético
(glucolipotoxicidad)
• El tejido adiposo tiene la capacidad de liberar diversas proteínas
diabetogénicas como el TNF, la IL-6, leptina, adipocitocinas, resistina y
ácidos grasos libres, los cuales incrementan en la obesidad y pueden
afectar a las células β, mientras que la adiponectina disminuye
• La leptina es una hormona sintetizada en el tejido adiposo; actúa en
el centro de saciedad localizado en el hipotálamo, donde disminuye el
apetito al inducir la sensación de saciedad; durante la obesidad, el
receptor para leptina en el sistema nervioso se desensibiliza, lo cual
evita la saciedad y favorece el incremento gradual en la ingesta de
alimento
• Mientras tanto, en el páncreas la leptina puede inducir apoptosis en
las células β porque inhibe la biosíntesis de insulina, incrementa
reacciones inflamatorias y produce estrés oxidativo. Durante la
diabetes autoinmune, la administración de leptina acelera el proceso
diabetogénico, fenómeno que relaciona a la obesidad con la diabetes.
La resistina produce aumento de citocinas como la IL-6 y TNF al
activar el NFκB, mientras que la adiponectina es antiinflamatorio por
supresión de fosforilación de IκB y, por lo tanto, inactivación de NFκB.
• En general, la pérdida en el equilibrio en la concentración local y
sistémica de citocinas deletéreas y protectoras de la función de las
células β culmina con la muerte celular
• La lipólisis es el proceso en el que los triglicéridos son hidrolizados a mono- y
diglicéridos intermedios hasta ácidos grasos y glicerol mediante la activación de la
lipasa sensible a hormona (HSL). La insulina estimula la lipasa de lipoproteína
(LPL), que se encarga de fraccionar en partículas a las lipoproteínas unidas a
triglicérido para que, de esta manera, puedan incorporarse al tejido adiposo.
• Algunos ácidos grasos libres y lipoproteínas son proapoptóticos para la célula β,
otros son protectores, de tal manera que la exposición prolongada –por ejemplo,
de palmitato– parece ser altamente tóxica, mientras que el ácido graso
monosaturado –como el oleato– protege a la célula β de apoptosis inducida por
el palmitato y la glucosa.
• Las terapias modernas que se encuentran en investigación consideran el uso de
células troncales o precursoras pancreáticas que puedan reprogramarse para la
generación de células β funcionales con la capacidad de integrarse en el páncreas
como una estrategia terapéutica en diabetes.
Otros factores importantes en la fisiopatología

• Además del páncreas, el hígado y el ME, hay otros órganos involucrados en

la fisiopatología de la DM2(39), a los cuales sólo recientemente se les está
dando la importancia debida. Dentro de estos nuevos jugadores
encontramos el intestino. El íleon y colon, por medio de las células L,
producen el GLP-1 (Glucagón Like Peptide 1), una de las “incretinas” de
importancia en el origen de la DM2, de la cual sabemos que incrementa la
producción pancreática de insulina luego de la ingestión de comidas, por
un mecanismo que involucra receptores en la célula b a través de la vía del
AMP cíclico, y que es glucosadependiente; es decir, sólo actúa en
condiciones de hiperglucemia. Recientemente se ha establecido que el
daño de la célula b condiciona el deterioro del efecto “incretina”(40), pero
que puede ser compensado por efecto de medicamentos que aumentan las
concentraciones de GLP-1, como los inhibidores de la enzima DPP-IV
(vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina) y por los análogos de incretina
(exenatida, liraglutida).
• El riñón también juega un papel fundamental, no sólo porque es un
órgano gluconeogénico, sino porque regula la pérdida de glucosa en
estado de hiperglucemia. A través de un transportador llamado
SGLPT2, absorbe casi la totalidad de la glucosa filtrada; la inhibición
de esta proteína augura un nuevo mecanismo para la regulación de la
hiperglucemia, con la ventaja de que no aumenta de peso