制药业风险评估：毒理学

Dave Cragin, Ph.D., DABT

柯大卫
北京大学国际药物工程管理项目教授
和
美国费城科学大学卫生政策和公共卫生系
兼职教授

1
制药业风险评估：毒理学

 质量标准的基础
 降解限制(ADEs)
 杂质(ADEs)

 基于风险的清洁限度(ADEs)

 化学安全性基础
 确定职业暴露限值以保护从业者
 了解化学品危害

2
有没有完全安全或
完全无毒的物质?

3
有没有绝对安全、无毒的？
女性喝水太多导致其死亡
报道：美国东部时间（EST)2007年1月13日下午
10:33
一名女子参加电台比赛，为证明自己不上厕所
能喝多少水而死于水中毒 。
受害人试图为她的孩子赢得电子游戏机。

4
以剂量区分毒品和药品

Brazilian Pit Viper巴西蝮蛇

Captopril（巯甲丙酰脯） - 治疗心脏疾病的
ACE（血管紧张素转化酶）抑制剂，是蛇毒
的一部分 5
以剂量区分毒品和药品

 Poisonous lizard (Gila monster)有毒蜥蜴（毒蜥）

 糖尿病药物 – Byetta来自它的毒液
6
 一切物质均有毒性;
正确的剂量可以将毒品和药品区分开来

Paracelsus, 1493-1541

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术语 –阈值
 阈值 – 一个剂量,大于该剂量药物将发挥保健作
用,反之药物将不会起到效果
 低于阈值剂量的暴露= 零风险
 风险评估认为可接受阈值，通常也称为:
 可接受日暴露量
 职业暴露限制

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 可接受日暴露量：如果个体在每天的生活
中通过任何途径，暴露于这一剂量或低于
这一剂量，不可能引起不良反应的剂量。
• Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical
Products (RiskMaPP), ISPE, 2010

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毒理学
风险评价

 毒性 x 暴露 = 风险
 毒性只是该等式的一半

 毒性是一个物质的固有属性
 复合物的毒性是不可变的
 暴露因素(通过风险管理)是可变的

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ADEs的关键问题
 不良反应发生的最低剂量是什么？
 对于大多数药物，“不良反应”是药理作用
 谁对反应最敏感？
 孕妇？
 儿童？

 其他？

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ADEs的关键问题
 如果我们能够防止不良反应在最低剂量时
发生，我们也可以防止其它不良反应
 真正为患者和员工考虑

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ADEs的关键问题
 化学品对健康的影响是否已很好的确立？
 我们有人类或动物实验数据吗？
• 动物数据需要更多的外推

 如果我们仅有动物数据，哪种动物/哪类实验
能够最好的预测对人类的影响？

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 用于风险评估的毒理学：
第二部分 设定食品中化学物质污染限度

David Cragin, Ph.D., DABT

柯大卫
北京大学国际药物工程管理项目教授
&
美国费城科学大学卫生政策和公众卫生系兼职教授

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 为什么是食物?

 北京大学的要求
 中国特有的真实案例
 精彩的案例说明ADE是适用于任何材料的
– 食品或药品
– 任何化学品

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 监管风险评估示例

 情景：您的任务是为可能的食品污染开
发安全限度
– 设定化学品的“可接受日暴露量”（ADE）
– 为设定该化学品的可接受日暴露量您需要
知道什么？
 风险 = 毒性 x 暴露

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 监管风险评估示例：
毒性 – 需考虑的问题

 风险 = 毒性 x 暴露
– 毒性是化学品特有的
 最低剂量下会对健康产生哪些不利影响？

– 损坏哪个器官？
– 是否有生殖影响
– 是否引发癌症？
– 其它影响？
 如果我们可以保护公众免于最低剂量下产生的
影响，同样地，我们也可以保护他们免于其它
影响。
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 监管风险评估示例：
暴露 – 需考虑的问题

 风险 = 毒性 x 暴露
– 哪些食品含有最多的污染物？
– 这些食物中人们食用最多的是哪些？
 人食用多少？
– 为计算摄入量，您应该使用：
 该食物的平均日摄入量

或
 该食物的最大日摄入量

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 监管风险评估示例：
暴露 – 需考虑的问题
 牛奶和婴儿配方奶粉
– 哪种污染物限度需要更多保护？ - 牛奶还是婴儿配方奶粉？
 为什么?

 污染物限度是关键:
– 我们不能改变化学品的毒性
– 我们可以控制暴露量
 暴露量的控制是风险管理的关键
 我们可以通过设定可接受日暴露量来控制暴露量
– 同样，对于产品质量是也是确切的 –控制杂质水平是关键(!)
– 同样，对于工作场所这也是确切的 – 暴露量的控制是关键(!)

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 三聚氰胺
药物代谢动力学, 代谢和排泄

 迅速吸收
 排出未代谢产物
 血药浓度半衰期 = 2.7 小时 (WHO, 2008)
– 迅速排泄的风险含意是什么?
– API 被迅速排泄的风险含意是什么?

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 三聚氰胺
毒性

 低急性毒性
– 动物半数致死量 = 3 - 4 g/kg
kg体重的人半数致死量 = 150 – 200 g
 对于50
 氯化钠（盐）的半数致死量 = 5 g/kg

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 三聚氰胺
毒性

 非常低的亚慢性毒性
– 美国国家毒理学计划 （NTP）13-周亚慢性研究
 雄雌大鼠通过饮食摄入38 – 900 mg/kg体重
– 900 mg/kg = 成年女性摄入45g

 全身毒性极低:
– 体重增加减少，并且体重减少
– 即使在最低剂量的实验组里，大多数治疗雄性都患有鼠膀胱
结石。结石形成的发生率与剂量有关。
– 从这些研究中未观察到肾功能衰竭或肾功能衰竭临床症状
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 三聚氰胺
毒性

 低急性毒性
 非常低的亚慢性毒性

 总结: 三聚氰胺的危害非常低
– 如果危害非常低，那么为什么会出现这些问题?

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 毒性的时间范围
急性毒性

– 急性发病，短期内从暴
 急性毒性
露到大剂量累积。通常可逆，除非
致命。
 实例: 眼睛和皮肤刺激，过敏反应

•具有高急性毒性的化学物质：酸、碱、
氰化物、一氧化碳

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 三聚氰胺
毒性

 亚慢性毒性非常低 –（USFDA总结，2007）
– 最近报道的未观察到毒副作用的剂量(NOAELs):
– 63 mg/kg/day （13周，口服饲喂，大鼠）

– 240 mg/kg/day（28天，口服饲喂，大鼠）

– 417 mg/kg/day（14天，口服饲喂，大鼠）

– 1600 mg/kg/day（13周，口服饲喂，小鼠）

25
 三聚氰胺
毒性

 生殖和发育毒性:
 对于大鼠口服生殖和发育毒性，NOAELs最具灵敏度的计
算值为
– 400 mg/kg/day （母体）

– 1060 mg/kg/day（胎儿）

 生殖和发育影响仅发生在影响母亲的剂量

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毒性的时间范围
亚慢性毒性
 亚慢性毒性 – 延迟发病，一段持续时间内
反复暴露于相对小剂量的毒性物质下。可
缓慢逆转.
 亚慢性毒性影响举例: 生殖影响、贫血、免疫
抑制、激素效应

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 三聚氰胺
慢性毒性

 无数据

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毒性的时间范围
慢性毒性
– 延迟发病，长时间暴露于
 慢性毒性
相对小剂量的毒性物质下。通常导致
不可逆的效应.
 慢性毒性的举例: 癌症、心脏疾病、肾
脏疾病、神经损害
•例如: 吸烟

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 三聚氰胺
毒性

 亚慢性毒性非常低 –（USFDA总结，2007）
– 最近报道的未观察到毒副作用的剂量(NOAELs):
– 63 mg/kg/day （13周，口服饲喂，大鼠）
– 240 mg/kg/day（28天，口服饲喂，大鼠）
– 417 mg/kg/day（14天，口服饲喂，大鼠）
– 1600 mg/kg/day（13周，口服饲喂，小鼠）

 生殖和发育毒性:
 对于大鼠口服生殖和发育毒性，NOAELs最具灵敏度的计算值为
– 400 mg/kg/day （母体）
– 1060 mg/kg/day（胎儿）

 我们应使用哪个数据计算可接受日暴露量（ADE）?
30
 三聚氰胺
毒性

 使用大鼠63 mg/kg-天作为未观察到毒副作用的剂
量(NOAELs)

 使用该数据 – 我们如何计算人体可接受日暴露量
(ADE)?
– 需要考虑
 人可能比大鼠更敏感
 不是所有的人都是相同的
 大鼠数据：13周研究，婴儿多年食用配方奶粉长
 三聚氰胺影响的不确定性

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 三聚氰胺
毒性

 FDA使用大鼠63 mg/kg-天作为未观察到毒副作用的剂量(NOAELs)

 使用该数据 – 我们如何计算人体可接受日暴露量(ADE)?
– 安全性因子
 10x物种间的外推因子，大鼠到人*
 10x个体间的变异性
 10x取决于对婴儿肾脏产生影响的更高的不确定性
 63 mg/kg ÷ (10 x 10 x 10) = 0.063 mg/kg/天
– ADE = 0.063 mg/kg - 天

*有时使用不同的因子

– http://www.fda.gov/Food/FoodSafety/FoodContaminantsAdulteration/ChemicalContaminants/Mel
amine/ucm164520.htm
32
 三聚氰胺
可接受暴露量是多少？

 ADE = 0.063 mg/kg -天

 一个婴儿的可接受暴露量是多少？

 一个成年人的可接受暴露量是多少？

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 三聚氰胺
可接受暴露量是多少？

 ADE = 0.063 mg/kg/天

 一个婴儿的可接受暴露量是多少？
– 0.063 mg/kg -天 x 3 kg/婴儿 = 0.189 mg
三聚氰胺/婴儿/天
 婴儿每天可摄取0.189 mg 三聚氰胺
 一个成年人的可接受暴露量是多少？
– 以一个成年女性标准体重为50 kg 来计算
 50 kg x 0.063 mg/kg/天 = 3.15 mg /天

34
 如何计算食物中的化学物质可接受水平？

 ADE = 0.063 mg/kg -天

 婴儿每天可以摄取0.189 mg 三聚氰胺
 USFDA使用最坏情况下的暴露方案
– 假设一个婴儿每日摄入的所有饮食都被三聚氰胺污
染
 婴儿每天食用0.15 kg的婴儿配方奶粉

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 如何计算食物中的化学物质可接受水平？

 ADE = 0.063 mg/kg -天

 婴儿每天可摄取0.189 mg 三聚氰胺
 婴儿ADE = 0.189 mg三聚氰胺/天
 USFDA使用最坏情况下的暴露方案
– 假设一个婴儿每日摄入的所有饮食都被三聚氰胺污
染
 婴儿每天食用0.15 kg的婴儿配方奶粉
 0.189 mg/婴儿/天 ÷ 0.15 kg 食物= 每天为 3kg婴儿提供的三聚
氰胺用量（食品污染水平）
 0.189 mg 三聚氰胺 ÷ 0.15 kg 食物= 1.26 mg 三聚氰胺/kg 食
物

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 如何计算食物中的化学物质可接受水平？

 FDA使用最坏情况下的暴露方案
– 假设一个婴儿每日摄入的所有饮食都被三聚氰胺污染
 婴儿每天食用0.15 kg的婴儿配方奶粉
 0.189 mg/婴儿/天 ÷ 0.15 kg 食物 = 每天为 3kg婴儿提供的三
聚氰胺用量（食品污染水平）
 0.189 mg/婴儿/天 ÷ 0.15 kg 食物 = 1.26 mg 三聚氰胺/kg 食物
 如果100%的食物被1.26 ppm 的三聚氰胺污染，则一个婴儿每日摄入
量将等于0.063 mg/kg -天

 婴儿配方奶粉中的三聚氰胺由1.26 ppm 四舍五入为1.0 ppm

– 配方中的三聚氰胺可接受水平为：1ppm

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 三聚氰胺呈现低危害：
为什么存在问题？

 婴儿配方奶粉中三聚氰胺的可接受水平
– 1 ppm
 According to China Daily News October 3,
2008:
 根据2008年10月3日中国日报新闻
– 婴儿配方奶粉含有高达6,196 ppm的三聚氰胺
– 婴儿配方奶粉可能还含有其它氮基化合物

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 三聚氰胺灾难的背景

 任何用来减少一个风险的措施，可以创造或增加另外
的风险
– 通常仅在回顾时，这些附带风险才显而易见。
 创建要求牛奶中最少蛋白质含量的质量标准
– 通过含氮量间接测量蛋白含量
– 三聚氰胺营养值为0，但含氮量为60% 。
 不择手段者想出如何通过在牛奶中添加三聚氰胺来愚
弄质量标准。
– 根据中国日报的新闻, 婴儿配方奶粉中含有的三聚氰胺高达
6,196 ppm (2008年10月3日，中国日报)
 基于健康的标准是 2.5 ppm
39  克服由违法行为引起的风险是极其困难的。
 小结/总结

 风险评估的方法可以应用于任何情况
– 药品中的污染物限度
– 药品清洁验证中的可接受日暴露量
– 包装中的污染物限度 - （可能包括萃取物/溶出物）
– 空气污染或职业接触限度
– 水中污染物限度

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 小结/总结

 风险评估的方法可以应用于任何情况
– 需考虑的主要事项:
 暴露: 谁暴露?
– 婴儿/成年人/孕妇？
– 他们多长时间暴露一次？
– 他们如何暴露的？（通过食物、水、空气？）
– 他们暴露了多少？
 毒性: 化学物质最低的无明显作用水平是？
– 我们有多少毒性数据？
– 关于提出的危害，我们有多确定？
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 暴露 x 毒性 = 风险