HERPESVIRUS

Dr. Carlos León Gómez

Microbiología Médica
FMH - USMP
HERPESVIRUS

Viene del vocablo griego herpein que

significa trepar. Esto refleja la naturaleza
trepadora o arrastrante de las lesiones
cutáneas causadas por muchos tipos de
herpesvirus.
HERPESVIRUS
 Principal causa de enfermedad viral en
humanos
 25 virus en la familia Herpesviridae - 8
patógenas
 3 Subfamilias
 Alfa
 Beta
 Gamma
HERPESVIRUS
 Una vez infectado por un herpesvirus
permanece de por vida.

 Puede ser seguida de latencia con

reactivación subsiguiente.
 Propiedades de los Herpes virus

Tipo de herpes virus Tipo celular

humano Nombre atacado Latencia Transmisión

1 Virus Herpes simplex-1 (VHS-1) Mucoepitelio Neuronal Contacto cercano

Contacto cercado
usualmente
2 Virus Herpes simplex-2 (VHS-2) Mucoepitelio Neuronal sexual

Contacto o vía
3 Virus Varicela zoster (VVZ) Mucoepitelio Neuronal respiratoria
Linfocitos B,
4 Virus Epstein-Barr (VEB) epitelio Linfocitos B Saliva

Contacto,
Monocitos,
transfusiones
Epitelio, linfocitos y sanguíneas,
monocitos, posibleme trasplantación,
5 Citomegalovirus (CMV) linfocitos nte otros congénito

Linfocitos T y Contacto, ruta

6 Virus Herpes linfotrópico Linfocitos T y otros otros respiratoria
Linfocitos T y
7 Virus Herpes Humano-7 (VHH-7) Linfocitos T y otros otros Desconocida
Virus herpes Humano-8 (VHH-8)
¿Intercambio de
Herpesvirus asociado al sarcoma de Células fluidos
8 Kaposi (VHSK) endoteliales Desconocida corporales
Envoltura
 Virus maduro  Exocitosis de la membrana nuclear
interna, modificada por la inserción de glicoproteínas del
herpes

 La membrana viral es frágil y con membrana dañada no

es infeccioso. (Resequedad ácidos, detergentes y
solventes orgánicos.)

 Solo puede contagiarse por contacto directo con

superficies mucosas o con secreciones de una persona
infectada.
Tegumento
 El espacio entre la envoltura y la cápside.
Este contiene proteínas codificadas por el
virus y enzimas involucradas en la
iniciación de la replicación.
Cápside

 Estos virus tienen capsómeros con forma

de rosquilla de 100-200 nm de diámetro
con una nucleocápside icosaédrica. Esta
última contiene 162 capsómeros
Genoma

 Estos virus tienen ADN de doble cadena.

El tamaño de los genomas difiere con los
citomegalovirus que tienen genoma más
largo.
 HERPESVIRUS
nucleocapside
glicoproteínas icosahedrica

tegumento

bicapa
lipidica
nucleocapsid from:
http://hub.med.uth.tmc.edu/~hong/image.ht
ml
Replicación de los
herpes virus
Fijación a la superficie celular
 Tropismo celular está determinado por la
disponibilidad de los receptores

 El virus de fija a la membrana celular por

interacción con heparán sulfato
Entrada de la nucleocápside
 Penetración es mediada por fusion con
membrana del huésped

 La nucleocápside rodeada de tegumento es

transportada a la membrana nuclear a la que se
une. El genoma de ADN entra al núcleo
Transcripción de ARN:
 El ADN herpético se transcribe a ARN por una enzima
celular (ARN polimerasa I ADN-dependiente).

 La transcripción de varios genes es dependiente tanto

de factores nucleares de la célula como de proteínas
codificadas por el virus.
Transcripción de ARN:
 Este control del ARNm viral, y por tanto, de la síntesis
de proteínas virales, determina si la infección propagará
c0n la producción de nuevas partículas víricas y de
muerte celular (una infección lítica), una descamación
continua del virus (infección persistente) o latencia.

 El que ocurra o no la latencia es propiedad de la célula

huésped, eso es, algunas células no permiten la
replicación del ADN viral. Si la célula permite la
progresión más allá de las etapas de los genes
tempranos inmediatos, sobreviene una infección lítica
Transcripción:
 Este es un proceso muy complejo, como
es de esperarse por el gran tamaño del
genoma.
 Hay tres clases de proteínas que
necesitan sintetizarse para la producción
de un virus maduro.
Transcripción:
Alfa proteínas:
 Estas son las proteínas inmediatas
tempranas. Involucradas en la regulación
de la transcripción y que no se encuentran
en el virión maduro. También implicadas
en el control de la síntesis de beta
proteínas
Transcripción:
Beta proteínas.
 Estas son las proteínas tempranas y están
implicadas también en la replicación de
ADN (entre estas se incluyen la ADN
polimerasa y los factores de
transcripción). Solo unas cuantas copias
de la ADN polimerasa son necesarias
para que ocurra la replicación.
Transcripción:
Gamma proteínas.
 Estas son las proteínas de fase tardía y
son componentes estructurales del virus.

 La síntesis de gamma proteínas comienza

después del inicio de la síntesis de ADN
TRANSCRIPCION INMEDIATA
TEMPRANA
 alfa-RNAms (inmediato temprano)
 Proteina de virión (VP16) interactua con los
factores de transcripcion del huesped e
incrementa la transcripción de alfa
 Pr alfa permiten el reconociemiento de los
promotores beta
SJ Flint et al. Principles of Virology (2004
TRANSCRIPCION
TEMPRANA beta-RNAms

 beta-RNAms codifican para:

 DNA polimerasa
 Proteinas union DNA
 Timidina kinasa
 Sintetasa
 Ribonucleotido reductasa

 Síntesis de proteína beta disminuye la

produccion de alfa-RNAm
TRANSCRIPCIÓN GAMMA
 Proteìnas gamma
estructurales
 Producción de Pr
gama disminuye la
expresión de beta
 Pr gamma- (VP16)
es necesaria para
la transcripción del
virus

SJ Flint et al. Principles of Virology (2004)C

REPLICACION DNA
 Virus codifica DNA polimerasas y otras Prs
relacionadas con replicacion de DNA

 DNA se replica en moléculas largas de DNA

que contienen copia del genoma
(concatámeros)

 Replicacion de DNA se asocia a multiples

recombinaciones del DNA.
Síntesis de ADN
 Los Herpes virus codifican su propia ADN
polimerasa dependiente de ADN. Además,
algunos herpesvirus codifican enzimas (como la
timidina cinasa) que permite al mismo crecer en
células que no están en división y que por tanto
no contienen los precursores de la síntesis de
ADN.
 Sin esta enzima, los herpesvirus neurotrópicos
no pudieran replicarse dada la poca cantidad de
precursores de ADN en las células nerviosas.
ENSAMBLAJE
Las nucleocápsides son ensambladas en el
núcleo y se rellenan con ADN. Luego
yeman a través de la doble membrana
nuclear y dejan la célula mediante
exocitosis o yeman a través de otra
membrana celular como la membrana
plasmática
Síntesis de glicoproteínas
 Todas las glicoproteínas se sintetizan en el retículo
endoplásmico rugoso en donde reciben cadenas ricas
en azúcar manosa.

 Las glicoproteínas son llevadas a la membrana nuclear.

 Luego las nucleocápsides yeman a través de la

membrana nuclear por áreas en las cuales las proteínas
virales están muy concentradas.

 El virus entra en el proceso de exocitosis luego de ser

modificado en el cuerpo de Golgi en donde recibe
cadenas de sacarosas características de proteínas
procesadas en el cuerpo de Golgi
 ENSAMBLAJE
 Núcleo

 Muchos viriones y
presencia de
inclusiones
nucleares

 Gemación de la
membrana nuclear

T. C. Mettenleiter. Herpesvirus assembly and egress. J.Virol. 76

(4):1537-1547, 2002.
Liberación del virus

 Parecen que se dan varios mecanismos.

El virus puede proceder a lo largo de una
vía de exocitosis o puede entrar al
citoplasma y ser liberado mediante lisis
celular. También parece ser capaz de
pasar por comunicaciones intercelulares y
así pasar de célula a célula
Replicación - Síntesis
 Los genes de la etapa temprana inmediata son los que
primero se transcriben y promueven la transcripción de
genes de etapa temprana ADN polimerasa, proteasas.
 Se sintetizan concatámeros circulares pero luego la
síntesis pasa a cadenas lineales de moléculas
individuales que con separadas en monómeros.
 Los genes de fase tardía son traducidos en el
citoplasma y transportados de nuevo hacia el núcleo en
donde se ensamblan en la procápside. Esta última es
rellenada con ADN viral
Síntesis proteíca

Si la infección ha de ser latente, los únicos

ARNm que se sintetizan son las
transcripciones latencia-asociadas
Virus Herpes
simplex (VHS)
VHS
 Estos son virus muy grandes y su genoma
codifica por lo menos 80 proteínas. Muchas de
esas proteínas (casi la mitad) no están
directamente implicadas en la estructura viral o
en el control de su replicación pero funcionan en
la interacción con la célula huésped o con la
respuesta inmune del huésped
 Hay dos tipos, VHS-1 y VHS-2 con
características muy similares
VHS
 El genoma de los VHS también codifica un
número de enzimas:
 ADN polimerasa ADN-dependiente
 Timidina cinasa (fosforila timidina y otros
nucleósidos)
 Ribonucleótido reductasa (convierte ribonucleótidos a
desoxirribonucleótido)
 Serina-proteasa (convierte una proteína de
andamiaje a su forma final)
VHS
 El genoma codifica 11 glicoproteínas de superficie. Estas se
involucran en los procesos de:
 Adhesión (gB, gC, gD y gH)
 Fusión de la membrana viral con la de la célula huésped (gB)
 Escape inmune y otras funciones (gC, gE y gI).

 gC que se une a la proteína C3 del complemento depletando así el

suero del huésped de ésta e inhibiendo reacciones mediadas por
complemento.

 Las proteínas gE y gI del virus también pueden unirse IgG vía la

porción Fc de la inmunoglobulina. Esto cubre al virus con
inmunoglobulinas y lo esconde del sistema inmune
Replicación del VHS
 En muchas células, como las endoteliales
y fibroblastos, la infección es lítica pero las
neuronas generalmente soportan una
infección latente.
Fijación

El paso inicial de la interacción del virus con

la célula es la fijación al proteoglicano,
heparan sulfato. Esta molécula se
encuentra en la superficie de muchas
células.
Fusión

 Luego de la fijación, el virus se funde

directamente con la membrana plasmática
 Luego de que ocurre la fusión, el virus
libera algunas proteínas al citoplasma.
Entre estas se incluyen algunas toxinas,
una proteína cinasa y un iniciador de la
transcripción genética
Síntesis proteíca

 Los genes de la etapa temprana inmediata son los que

primero se transcriben y promueven la transcripción de
genes de etapa temprana ADN polimerasa, proteasas.
 Se sintetizan concatómeros circulares pero luego la
síntesis pasa a cadenas lineales de moléculas
individuales que con separadas en monómeros.
 Los genes de fase tardía son traducidos en el
citoplasma y transportados de nuevo hacia el núcleo en
donde se ensamblan en la procápside. Esta última es
rellenada con ADN viral
Síntesis proteíca

Si la infección ha de ser latente, los únicos

ARNm que se sintetizan son las
transcripciones latencia-asociadas
Síntesis de glicoproteínas
 Todas las glicoproteínas se sintetizan en el retículo
endoplásmico rugoso en donde reciben cadenas ricas
en azúcar manosa.

 Las glicoproteínas son llevadas a la membrana nuclear.

 Luego las nucleocápsides yeman a través de la

membrana nuclear por áreas en las cuales las proteínas
virales están muy concentradas.

 El virus entra en el proceso de exocitosis luego de ser

modificado en el cuerpo de Golgi en donde recibe
cadenas de sacarosas características de proteínas
procesadas en el cuerpo de Golgi
Liberación del virus

 Parecen que se dan varios mecanismos.

El virus puede proceder a lo largo de una
vía de exocitosis o puede entrar al
citoplasma y ser liberado mediante lisis
celular. También parece ser capaz de
pasar por comunicaciones intercelulares y
así pasar de célula a célula
Patogénesis
 El sello distintivo de una infección por herpes es la
habilidad de infectar células mucosas epiteliales o
linfocitos.
 Luego el virus viaja a través de nervios periféricos a una
neurona nucleada en donde puede permanecer por
años y luego reactivarse.
 Un área eritematosa precede a una mácula que se
endurece para formar una pápula.
 El líquido en esta ampolla está impregnado de virus.
Siempre y cuando el virus se mantenga húmedo puede
seguir siendo infeccioso.
Patogénesis
 El sitio de infección inicial depende de la
manera en la que el paciente adquiere el virus.
Muchas veces se hace notar que le VHS-1
causa infecciones en áreas por encima de la
cintura y el VHS-2 por debajo de la cintura pero
esto refleja el modo de transmisión más que
alguna propiedad intrínseca del virus.
 Ambos tipos de VHS pueden también infectar
macrófagos y linfocitos de forma persistente
Patogénesis
 La presencia del virus usualmente es
demarcada por la formación de sincitios y
cuerpos de inclusión de Cowdry tipo A en los
núcleos. Una vez que las células epiteliales han
sido infectadas, se da la replicación vírica
alrededor de la lesión y luego la entrada a la
neurona innervante.
 El virus viaja a través de la neurona (por un
proceso de transporte retrógado) a los ganglios.
Patogénesis
 En el caso de las infecciones herpéticas de la mucosa
oral, el virus viaja a los ganglios trigeminales
 En las infecciones de la mucosa genital llevan al virus a
los ganglios sacrales.
 El virus también puede viajar en dirección opuesta para
llegar a la mucosa que inicialmente fue infectada. Las
vesículas que contienen el virus infeccioso se forman en
la mucosa y el virus se disemina. La vesícula se cura
usualmente sin secuelas cicatriciales.
 El virus herpes simplex puede desencadenar una infección primaria
en los labios, moverse al ganglio trigémino en donde puede
permanecer latente. El virus puede reactivarse, volver al sitio
original de infección y provocar herpes labial
Latencia
 Las partículas víricas pueden infectar neuronas
y, puesto que sólo se sintetizan proteínas
tempranas inmediatas, no se da ningún efecto
citopático
 El cese de la latencia puede ocurrir y puede
viajar de vuelta por el axón nervioso. Las
lesiones ocurren en el dermatoma, o sea la
región cutánea inervada por un único nervio
espinal posterior. Esto significa que la
recurrencia de infección se da en el mismo sitio
de la infección inicial.
 Hay varios agentes que desencadenan una
recurrencia, la mayoría relacionados a estrés
(tensión), supresión inmune
Epidemiología
 Las infecciones por VHS 1 y 2 son vitalicias y
aunque la latencia se establece con rapidez, el
paciente infectado puede infectar a otros como
resultado de recurrencia.
 El virus se encuentra en las lesiones cutáneas
pero también puede estar presente en diversos
fluidos corporales incluyendo la saliva y
secreciones vaginales.
 A pesar de la aparente regla de arriba de la
cintura/debajo de la cintura, ambos tipos de
VHS pueden infectar tanto la mucosa oral y la
genital dependiendo de las regiones de contacto
Epidemiología
 El VHS-2 normalmente se disemina sexualmente y se
encuentra en el ano, recto y tracto alimentario superior
así como en el área genital.
 Niño puede infectarse al nacer si la madre tiene
infección genital. El niño también puede adquirir la
enfermedad in útero si la infección de la madre se
disemina. Debido a que el niño tiene un sistema inmune
poco desarrollado, la infección resultante puede ser muy
severa y algunas veces conllevar a la muerte
Virus Herpes Simple
Enfermedades causadas por
Virus Herpes Simplex
 Herpes oral – Grano de fiebre VHS-1 o VHS-2
 Queratitis herpética el VHS-1
 Panadizo herpético
VHS-1 o VHS-2
 Eczema herpeticum
 Herpes genital VHS-2, mas cerca del 10% de
los casos resultan de VHS-1
Herpes simple 1
 GINGIVO
ESTOMATITIS
PANDIZO
HERPETICO
ECZEMA HERPETICO
HERPES GENITAL
Enfermedades causadas por
Virus Herpes Simplex
 Meningitis
 Encefalitis
 Proctitis
 Infecciones neonatales
Diagnóstico de Infecciones por
VHS
 Cultivo celular obtener células de la base de la
lesión (para un frotis Tzank) y realizar
histoquímica
 Pueden fundirse creando sincitios
 células gigantes multinucleadas y contiene
cuerpos de inclusión de Cowdry tipo A
 Se pueden distinguir entre anticuerpos tipo-
específicos de los VHS-1 y VHS-2.
Inclusión de Cowdry tipo A
Virus Varicela-
Zoster
 VIRUS
VARICELA
ZOSTER
VVZ
 Zoster significa “faja”
 Este virus causa dos enfermedades
principales, varicela (peste cristal),
generalmente en la niñez, y herpes zoster
(culebrilla), más tarde en la adultez. La
culebrilla (zoster) es una reactivación de
una infección previa de varicela
 Síndrome de Varicela Congénito
Cada mácula comienza
resulta en una pápula
roja de 2-4 mm de
diámetro que desarrolla
un contorno irregular
(pétalo de rosa) a
medida que aparece una
pequeña vesícula en la
superficie.

Esta apariencia de “gota

de rocío en el pétalo de
una rosa” es muy
característica de la
varicela
 VARICELA
ZOSTER

Dermatitis de
varicela. Algunas
de las lesiones
son máculas
eritematosas y
otras son
vesículas. Las
manchas rojas se
volverán
ampollas y
nuevas manchas
rojas
sobrevendrán
Herpes
zoster
VVZ Diagnóstico

 Tanto la varicela como la culebrina son

diagnosticadas por clínica característica
pero un diagnóstico definitivo puede
realizarse por cultivo del virus de las
lesiones
 Detección de antígenos
Virus Epstein- Barr
EBV
 El virus de Epstein-Barr originalmente
descubierto como en agente causal del
linfoma de Burkitt y luego se descubrió
que los pacientes con mononucleosis
infecciosa tienen anticuerpos que
reaccionan con células del linfoma de
Burkitt.
EBV - Receptores del virus

 El virus sólo infecta un pequeño número

de tipos celulares que expresan el
receptor para el componente C3d del
complemento (CR2 o CD21). Estas son
ciertas células epiteliales (oro- y naso-
faringe) y linfocitos B.
Replicación semi-permisiva
 Los linfocitos B solo son semi-permisivos para la replicación
del virus y la infección puede ser latente o las células pueden
ser estimuladas y transformadas por el virus.

 Cuando los linfocitos son infectados latentemente estos

contienen unas cuantas copias no integradas (episomas) del
genoma viral que son replicadas cada vez que la célula se
divide.

 En este caso los genes de fase temprana inmediata son

expresados incluyendo los antígenos nucleares del VEB.

 Además se expresan dos proteínas de membrana latentes,

una proteína designada LP (proteína de unión al ADN) y dos
pequeñas moléculas de ARN. Las proteínas de membrana
son oncogenes.
Replicación permisiva
 En contraste, las células epiteliales permiten la
replicación lítica completa del virus. Las células
epiteliales permiten la expresión de la proteína
ZEBRA que activa genes de fase temprana
resultando en la expresión de la polimerasa y la
replicación del ADN.

 Subsiguientemente, se sintetizan las proteínas

de la cápside y las glicoproteínas de membrana
Mononucleosis Infecciosa

 Con frecuencia asintomática

 La enfermedad se caracteriza por
malestar general, linfadenopatía, tonsilitis
hepatoesplenomegalia y fiebre.
 También puede suceder un rash.
Mononucleosis Infecciosa

 Es generalmente benigna, puede haber

complicaciones tales como meningitis,
encefalitis, mielitis y síndrome de Guillain-
Barrè.
 También puede verse infecciones
secundarias, anemia hemolítica
autoinmune, trombocitopenia,
agranulocitosis, anemia aplásica.
Mononucleosis Infecciosa
 Las células B infectadas también sufren
transformación. Las células B infectadas
proliferan y activan el supresor de las células T
CD8 son llamadas células de Downey.

 Las células T aumentan en número en la

circulación y pueden representar hasta el 80%
de los glóbulos blancos sanguíneos.

 Esta respuesta de las células T resulta en

linfadenomegalia (y en hepatoesplenomegalia).
Si la inmunidad celular esta alterada, mas
severo
Mononucleosis Infecciosa
Epidemiología

 Una gran proporción de la población (90-

95%) está infectada con el virus de
Epstein-Barr, aunque generalmente están
asintomáticas, descaman el virus de vez
en cuando a lo largo de sus vidas.
 El virus se contagia por contacto cercano
(enfermedad del beso).
Mononucleosis Infecciosa
Diagnóstico

CLINICO
Cuerpos de Downey
Citomegalovirus
CMV
 El citomegalovirus tiene el genoma más grande
 Puede formar células multinucleadas (sincitios)
con inclusiones características a la tinción.
 Algunas células como los macrófagos y
fibroblastos sufren una infección productiva
mientras que en otros tipos de células se
establece una infección latente, en los linfocitos
T y las células estromales de la médula ósea.
 Solo hay un serotipo
Transmisión

 El virus se disemina en secreciones, particularmente

saliva, orina, secreciones vaginales y semen.
 Por tanto la infección por citomegalovirus es de
transmisión sexual. Puede transmitirse al feto en
mujeres embarazadas y al neonato mediante lactancia.
 En el hospital, el virus también puede diseminarse por
transfusiones sanguíneas y transplantes.
 En países del tercer mundo con condiciones de
hacinamiento, el virus se encuentra en una mayor
proporción de la población que en países occidentales
Patogénesis
 Infecta el tracto respiratorio superior y luego los
linfocitos locales. Los linfocitos circulantes
transmiten el virus a otros linfocitos y monolitos
en el bazo y el nódulos linfáticos.
 Finalmente el virus se disemina a otras células
epiteliales de las glándulas salivares, túbulos
renales, testículos, epidídimo y cerviz.
 La infección subclínica
 El virus puede reactivarse después,
particularmente en casos de inmunosupresión.
CMV - Clínica
CMV - Diagnóstico
Herpesvirus
humano 6
Herpesvirus humano 6
 Este virus se encuentra mundialmente en la saliva de la mayoría de
los adultos (>90%).
 Niñez. Infección es perenne.
 También, se replica en los linfocitos B y T, megacariocitos, células
de glioblastoma y en la orofarínge.
 Puede establecer una infección latente en células que son luego
activadas cuando las células son estimuladas a dividirse.
 Las células infectadas son más grande de lo normal con inclusiones
tanto en citoplasma como en núcleo.
 La inmunidad celular es esencial en el control, aunque la infección
es perenne, y el virus puede reactivarse en condiciones de
inmunosupresión.
 Se desconoce el receptor para este virus
Herpesvirus humano 6
 El tiene dos formas, VHH-6A y VHH-6B. Este último causa
exantema súbito, también llamada roseola infantum.

 Síntomas incluyen fiebre y algunas veces infección del tracto

respiratorio superior y linfadenopatía. Los síntomas perduran varios
días luego de un periodo de incubación de más o menos 14 días. La
fiebre remite dejando un sarpullido macropapular en el tronco y
cuello que dura varios días más.

 En los adultos, la infección primaria se asocia a mononucleosis.

 El HVH-6 ha sido asociado con un número de desórdenes

neurológicos, incluyendo encefalitis y convulsiones..
Herpesvirus
humano 7
Herpesvirus humano 7
 Se una al antígeno CD4 y se replica en las
células T4 (CD4+) y se encuentra en la salida
de la mayoría de la población adulta (>75%).
 Muchas personas adquieren la infección
cuando niños y ésta permanece por el resto de
la vida.
 Es similar al VHH-6 y puede ser responsable de
algunos casos de exantema subitum.
Herpesvirus
humano 8
Herpesvirus humano 8

 Anteriormente conocido como el

herpesvirus asociado al sarcoma de
Kaposi, se encuentra en la saliva de
muchos pacientes con SIDA.
 Este infecta linfocitos de sangre periférica.
GRACIAS!!