“Human immunodeficiency virus”

HIV – causador da AIDS

 Retrovírus humanos
HIV 1 e 2: AIDS

HTLV-1: leucemias / linfomas de células T

paraparesia espástica tropical (TSP)
ou
mielopatia associada ao HTLV (HAM)

HTLV-2: patologia ?
- RNA diplóide, fita simples, positiva
- transcriptase reversa
 HIV

- dois tipos: HIV-1 e HIV-2

- HIV-1: mais freqüente

- HIV-2 mais freqüente na África

(40% homologia com HIV-1)
 HIV- o vírion
gp120
gp160 gp41
p17
p24
Bicamada
Lipídica
Capsídeo
RNA
Transcriptase
Reversa
p9, p7
Genomas de HIV-1 e HIV-2
Genoma do HIV-1
– Gag (group antigen). O gene gag sintetiza o capsídeo viral em forma de cone
(p24, ou CA), a proteína do núcleocapsídeo (p17, NC) e um proteína da matriz
(MA).
– Pol (polimerase). O gene pol codifica as proteínas enzimaticamente ativas do
vírus. A mais importante é a chamada transcriptase reversa(RT), integrase (IN)
pol-codificadora e a protease (PR). Essa enzima cliva o gag e as proteínas
derivadas de gag e pol em pedaços funcionais.
– env. (envelope). Codifica gp120 e a proteína transmembrana gp41.
– Tat (transativadora). Um porção da estrutura do RNA do HIV é uma estrutura
como um grampo de cabelo que inicialmente impede que a transcrição completa
ocorra. Parte do RNA é transcrita (ie. antes do grampo) e codifica a proteína tat. A
tat liga-se à CdK9/CycT e a fosforila, ajudando a alterar sua forma e a eliminar o
efeito do grampo. Isso por si só aumenta a taxa de transcrição, fornecendo um ciclo
de retroalimentação positiva. Isto permite que o HIV tenha uma resposta explosiva,
uma vez que uma grande quantidade de tat é produzida.
– rev. A rev suprime proteínas regulatórias e estimula a produçáo de proteínas virais.
Permite que fragmentos do mRNA do HIV que contém um elemento responsivo à
rev (RRE) sejam exportados sem serem clivados, do núcleo ao citoplasma. Na
ausência da rev, a maquinaria de splicing do RNA no núcleo rapidamente cliva o
RNA. Na presença da rev, o RNA é exportado do núcleo antes de ser clivado, num
mecanismo de retroalimentação positiva. RNA clivado codifica proteinas
regulaórias, como tat e nef; RNA integral codifica proteinas virais, como envelope
e capsídeo.
– Fonte: http://www.mcld.co.uk/hiv/
 Genes do HIV
• "vif" ("virion infectivity factor“) => aumenta a infectividade do vírion.
• Vif é encontrada dentro de células infectadas – interfere com a proteína
celular chamada APOBEC3G. Vif se liga a APOBEC3G e estimula a célula a
degradá-la.

• Massa de vif 23 kD
• APOBEC: Apoliprotein B mRNA-editing enzyme-catalytic polypeptide-like
3G
• nef ("negative replication factor“) codifica uma proteína que permanece no
citopolasme e retarda a replicação do HIV. Provavelmente o faz por modificar
proteínas reguladoras da transcrição.

• Massa de nef 27 kD
 Genes do HIV
• Vpr: ("Viral protein R“) acelera a produção de proteinas do HIV.
• Também facilita a localização nuclear do complexo pre-integração - um aglomerado
de RNA viral, transcriptase reversa e integrase que deve ser formado para que o
genoma do HIV possa ser integradoi. Vpr carrega “sinais de localização nuclear”
(sequencias de prote[inas que são reconhecidas pela célula e que indicam que deve ser
transportada para oi núcleo), semelhante à proteína celular chamada importin-beta.
• Parace haver participação da Vpr na obstrução do ciclo de replicação celular normal.
Células em "G2“ são mais aptas à replicação do HIV.
• More information:
• Massa devpr : 15 kD
• Há 100 copies desta proteína em cada vírion.
• A proteína celular cyclophilin A é importante para a produçãop de Vpr.
 Genes do HIV
• Vpu ("Viral protein U“) participa na montagem de novos vírions e
brotamento.
• Vpu também aumenta a degradação de proteínas CD4 diminuindo a
chance de superinfecção.
• Secundariamente, a vpu atrasa o efeito citopático, mantendo-a viva por
mais tempo e produzindo mais vírions. Sem o gene vpu gene, HIV
mata a célula mais rápido!

• Fonte: http://www.mcld.co.uk/hiv/?q=vpu
 HIV

- Afinidade por receptores CD4

- Linfócitos T auxiliares (Th)
- Macrófagos/monócitos
- Co-receptores importantes
(CCR5, CXCR4)
 Adsorção - HIV

• Adsorção via CCR5 e CD4 permite que o vírus penetre em macrófagos

e células T (“M-tropismo”);

• Adsorção via CXCR4 e CD4 permite que o vírus penetre somente

células T (“T-tropismo”).
 Multiplicação do HIV
RNA
HIV

RNA TRANSCRIPTASE REVERSA

DNA
INTEGRASE

Núcleo
Cellular
DNA Genoma

PROTEÍNAS
mRNA DO
TRANSCRIÇÃO CAPSÍDEO

Novo
HIV
 HIV-1- origem: chimpanzé (Pan troglodytes)
HIV-2- "sooty mangabey” (Cercocebus atys)

Pan troglodytes Cercocebus atys

 TRANSMISSÃO
MECANISMO DE INFECÇÃO

SÊMEN
SANGUE

SANGUE

SANGUE
HIV - transmissão

- sangue
- sêmen

Pequenas quantidades de vírus:

insuficientes para transmitir a infecção

 HIV - suscetibilidade

portadores de alelos recessivos para os co-receptores

CCR5, CXCR4 => refratários
(proteínas de adesão intercelular)
 HIV – infecções crônicas
• Infecções crônicas assintomáticas:
3 a 20 anos, dependendo do indivíduo (Levi, 2009)
• Carga viral decresce de muitos milhões para 11-50 mil
cópias RNA/mL na fase crônica
HIV: Definição das populações de “controladores”
mais frequentes (Poropatich & Sullivan 2011)

EC LTNP
Quant. de céls ≥ 500 ≥ 500
T CD4+

Carga viral ≤ 50 ≤ 10 000

(cópias/mL)

Terapia anti- Não Não

retroviral
Anos sem AIDS Meses- anos ≥ 7-20
HIV - exemplos de alto risco

- pessoas com contato sexual com contaminados

- usuários de drogas injetáveis
- crianças de mães infectadas
- trabalhadores da área da saúde
- laboratoristas (contato com sangue)
- hemofílicos
- transfusionados
- pacientes de transplantes
 HIV - PATOGENIA

- infecção de céls T CD4 + e macrófagos

- infecção disseminada
- resposta imune específica: imunidade humoral
imunidade celular
- destruição da maior parte dos vírus
- alguns persistem
- destruição gradual de células T CD4+
- desorganização da resposta imune
HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HIV
 HIV - infecção primária

- doença ~ resfriado, coincidindo com soroconversão

2 a 4 semanas após exposição

- febre, suores noturnos, dor de garganta, linfadenopatia,

diarréia

- auto-limitante

Fase assintomática: variável (2 a 10 anos)

http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/recomendacao_terapia.pdf
 Patogenia – HIV
• Carga viral na fase aguda: muitos milhões
de cópias de RNA/mL sangue
• Progressores rápidos: tipicamente
desenvolvem AIDS em 3-5 anos
 HIV- não progressores
• Não progressores de longo termo, ou “Long-term non-progressors” (LTNPs):
• Também chamados “controladores virêmicos”
• Mantém entre 5 a 15 mil cópias de RNA/mL, sendo a maioria com < 10 mil cópias;
alguns: 50 a 2000 cópias/mL
• Alguns LTNPs e mantém-se sem carga viral detectável passados 1-2 anos da infecção
(Madec et al, 2005; Okulicz et al. 2009)
• Alguns chamados “controladores de elite” ( CEs), ou “supressores de elite”, tem níveis
de RNA indetectáveis ( <50 cópias/mL) por meses ou anos, sem terapia- estimados em
cerca de 0,55% dos infectados (em 4586 pacientes acompanhados desde 1986).
• Nestes 4586, 3,32% se mantiveram LTNPs por 7 anos;
2, 04% se mantiveram LTNPs por 10 anos (Okulicz et al. 2009);

•
• - Nunca receberam terapia anti HIV;
• - Infectados com HIV por até 20-25 anos;
• - Representam 2 a 5% de todos os HIV-infectados
• - Durante o curso da infecção, os LTNPs mantém baixos
níveis de viremia e T CD4+ elevados ( > 500 µL)
 LTNPs e HIV
• A maioria dos ECs e LTNPs tem TCD4+ normais

• Alguns podem progredir para imunodeficiência por depleção de

TCD4+

• No estudo CASCADE (“Concerted Action on Seroconversion to

AIDS and Death in Europe”): 7% progrediram para AIDS
(Madec et al. 2005)
 Controladores de Elite (ECs) - HIV

• Em uma coorte de 30 ECs:

• infectados por > 16 anos
• com carga viral muito baixa (<75 cópias/mL),
• Tinham < 350 céls. T CD4+ µL e AIDS.
 HIV: “progressores lentos”
• Progressores lentos , ou “slow progressors”
( SPs):
• - tem níveis de T CD4+ < 500 céls/µL
• - tem cargas virais mais elevadas do que os
LTNPs;
HIV: Definição das populações de “controladores”
mais frequentes (Poropatich & Sullivan 2011)

EC LTNP
Quant. de céls ≥ 500 ≥ 500
T CD4+

Carga viral ≤ 50 ≤ 10 000

(cópias/mL)

Terapia anti- Não Não

retroviral
Anos sem AIDS Meses- anos ≥ 7-20
 AIDS

1) doença constitucional: febre, diarréia, perda de peso,

exantemas
2) doença neurológica: demência, mielopatia, neuropatia
periférica

3) Imunodeficiência (suscetibilidade aumentada a

infecções oportunísticas)

4) tumores raros (KS, leucoplaquia oral, linfomas)

HIV- INFECÇÕES OPORTUNÍSTICAS COMUNS

- Pneumocistis carinii
- Criptosporidiose crônica
- Toxoplasmose
- Candidíase
- Criptococose
- Tuberculose e outras micobacterioses
- Citomegalovírus (CMV)
- Herpes simples (HSV1 ; HSV2)
- Vírus Epstein Barr (EBV)
- Sarcoma de Kaposi (KS)
- Leucoencefalopatia Multifocal progressiva (poliomavírus)
-
 HIV e Tuberculose

Fonte: Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV - 2007/2008
- Documento preliminar4:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/recomendacao_terapia.pdf
 HIV – diversidade genética

Tipo-grupo - subtipo- cepa- quasispécie

Infecção dupla/múltipla e recombinação=> formação de híbridos

O que direciona a evolução viral é a resposta do hospedeiro!

 EPIDEMIOLOGIA

GRUPOS, SUBTIPOS e RECOMBINANTES DE HIV

HIV- três grupos: Main (principal) (M)

Outlier (O)
New (N)

Grupo M: vários subtipos: A a L

e formas recombinantes circulantes (RCF)
TIPO GRUPO SUBTIPO RECOMBINANTES

M (maior) A,B,C,D,E,F B/F, A/G, A/E, A/C,

G,H,I,J,K,L A/G/J

HIV-1 O (outlier)

N (no M, no O)

HIV-2 A,B,C,D,E,F
 Distribuição geográfica do HIV
(Subtipos e Recombinantes)

B,A,C,D,G
A,C,D,F

A,D,E,O

HIV-2
B,D

,C,D
B/F,B/D

CRF12-BF
A
  25 milhões de mortos desde 1981.
 Em 2007, estimava-se que viviam com o HIV entre 30,6 e 36,1 milhões de
pessoas. Morte ~ 2,1 milhões sendo 330 000 crianças; e que tenham ocorrido 2,5
milhões de novas infeções.81
 A África subsaariana é de longe a região mais afetada, 21,6 a 27,4 milhões de
pessoas infectadas. Destes 2 milhões =>crianças com <15 anos.
 Mais de 64% de todas as pessoas portadoras de HIV vivem na África
subsaariana, assim como mais de 75% de todas as mulheres portadoras do vírus.
 Em 2005 havia na região entre 10,6 e 13,6 milhões de órfãos em consequência da
SIDA.3
 A África do Sul tem o maior número de casos de VIH no mundo, seguida
pela Nigéria.
 Nos 35 países com a maior prevalência de VIH, a expectativa média de vida é de
48,3 anos, ou <6,5 anos do que seria esperado.83
 A introdução da HAART (coquetel) reduziu de forma substancial a mortalidade
relacionada com o HIV nas áreas onde exista o acesso generalizado a cuidados de
saúde.
 No entanto, à medida que aumentou a esperança de vida de portadores de VIH
em países desenvolvidos, aumentaram também a probabilidade de disseminação
da doença e, de forma substancial, o número de portadores vivos.84

Fonte: http://pt.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADrus_da_imunodefici%C3%AAncia_humana
Prevalência estimada de HIV em jovens adultos (25-49 anos)
 Municipios que reportaram pelo menos um caso de AIDS, por ano de
diagnóstico. Brasil, 1980 to 2009

1980 - 1994
1995 - 1999

2000 - 2004 2005 - 2009

Distribuição percentual de casos de AIDS cases entre homens com 13 anos ou mais, por categoria de
exposição e por ano. Brasil, 1991 a 2008
 AIDS no Brasil – resumo

• Epidemia concentrada: anos 80 => principalmente os usuários de

drogas injetáveis, gays e outros HSH, transfusionados e receptores de
produtos derivados de sangue
• Anos 80 e início dos 90 => transmissão heterossexual => principal via
de transmissão do HIV
• Esta vem apresentando maior tendência de crescimento em anos
recentes, com participação das mulheres na dinâmica da epidemia.
• Além disso:
• Nos últimos anos => interiorização e pauperização da epidemia =>
Passou dos estratos sociais de maior escolaridade para os menos
escolarizados.
Fonte: http://www.aids.gov.br/data/Pages/LUMISD3352823PTBRIE.htm
 Testes específicos para
detecção de infecção por HIV

- Detecção de antígeno p24

- Isolamento viral
- Detecção de genoma viral ou DNA pró-viral
- Detecção de anticorpos
 Diagnóstico de HIV
- Se a dose infectante é baixa ( p.ex. infecção c/
agulha o processo pode ser muito retardado

- Antigenemia p24 e viremia seguida de

anticorpos IgM => doença aguda

- Usar teste de captura de antígeno p24 (ELISA)

este contém anticorpos anti-p24 na fase sólida =>
30% sensibilidade
 Diagnóstico de HIV
- Isolamento viral pode ser realizado a partir de orgãos
e de linfócitos periféricos

- Utiliza-se co-cultivo de linfócitos do paciente com

linfócitos não infectados na presença de IL-2

- A replicação viral pode ser detectada por ensaios

em busca de transcriptase reversa

- Isolamento somente em laboratórios com condições

de segurança adequadas
HIV - Diagnóstico: Detecção de anticorpos
Soro/ plasma

ELISA IFI SORO-

NEUTRALIZAÇÃO

Positivo Negativo

repete se suspeito:

positivo repetir mais adiante e fazer

detecção de vírus (PCR, etc)
testes complementares:
western blot, IFI, RIP fazer testes complementares
 HIV - Diagnóstico: Detecção de vírus

Células mononucleares periféricas

p24 PCR Cultivo

Positivo Detecção de Sobrenadante

vírus intracelular: Ensaio para Transcriptase
reversa
IF, IPX ou detecção de Ag p24
Hibridização
PCR Positivo:
lisado de células=>
carga viral imunoblot (com soro
anti-HIV-1, anti HIV-2)
 Western Blot

• SDS-PAGE (PolyAcrylamide Gel Electrophoresis)

Aula 3 - Técnicas 51
Diagnóstico Virologia -
 Western Blot

• Blotting

Aula 3 - Técnicas 52
Diagnóstico Virologia -
 Western Blot

• Detecção

1. Bloqueio da
membrana
2. Ac primário
3. Ac secundário
conjugado
4. Detecção

Aula 3 - Técnicas 53
Diagnóstico Virologia -
Parte I
 Western Blot

• Aplicação

Aula 3 - Técnicas 54
Diagnóstico Virologia -
 Testes não-específicos – HIV

- Contagem total de linfócitos e leucócitos

usualmente abaixo de 2000/mL

- Céls. T CD4+ menos de 350/mL

- Trombocitopenia

- Níveis de IgA e IgG elevados

HIV: Diagnóstico em crianças

- até 18-24 meses: anticorpos maternos

- testes para anticorpos: falsos positivos
- testar para p24 ou PCR
Vikia HIV

 O Vikia HIV 1/2 => teste rápido imunocromatográfico (ICT ou Fluxo Lateral)
para a detecção qualitativa de anticorpos anti-HIV 1 e anti – HIV 2, no soro
humano, plasma ou sangue total.
 > Amostras: Sangue Total, Soro ou Plasma.
> Resultados em menos de 30 minutos.
> Controle interno incluído por teste.
> Apresentação: Kit com 25 testes.
Testes imunocromatográficos – ex.: teste oral HIV

http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/page/2012/50768/manual_hiv_utilizacao_de_testes_rapidos_miolo_pd_7394f.pdf
 Sarcoma de Kaposi

- É um tumor de células endoteliais

- antigamente prevalente em homens judeus

africanos e mediterrâneos

- frequente em homossexuais masculinos aidéticos

- pacientes apresentam uma forma muito agressiva

- associado ao herpesvírus humano 8 (HHV-8; KSHV)

KS
Sarcoma de Kaposi
 HIV- CONTROLE

Medidas comportamentais:

- educação sexual
- contato com infectados
- toxicômanos
- bancos de sangue e hemoderivados
- manuseio de sangue
Influência do tamanho do espaço morto na seringa e transmissão de HIV
Zule W. et al. 2012 (www.co-hivandaids.com)
 Tratamento - HIV

HIV positivo: monitorar a carga viral antes de tratar.

- Monitorar o nível de linfócitos T CD4.
- Se CD4 baixar de 350 iniciar o tratamento
- O objetivo do tratamento é reduzir o nível de HIV no paciente
 Carga viral

- Estima o número de cópias do genoma viral circulando no

paciente

- Expresso em número de cópias do RNA de HIV/mL.

- Há vários métodos; Presentemente os testes de real time

PCR, também chamados PCR quantitativa (qPCR)

- Os testes são capazes de detectar até ~50 cópias/mL ou

menos

- Abaixo disso – é considerado negativo ou não detectável.

 Inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos
(ITRN)
AZT (zidovudine, Retrovir),
ddI (didanosine, Videx),
3TC (lamivudine, Epivir),
d4T (stavudine, Zerit),
Abacavir (Ziagen),
FTC (emtricitabine, Emtriva)
Tenofovir (Viread).

AZT e 3TC combinados em uma pílula = Combivir

AZT + 3TC + abacavir em uma única pílula= Trizivir.
AZT + abacavir = Kivexa.
FTC(emtricitabine) + tenofovir = Truvada.
FTC + tenofovir + um ITRNN chamado efavirenz (Sustiva) = Atripla
Inibidores de transcriptase reversa
não-nucleosídicos (ITRNN)

Efavirenz (Sustiva)

Etravirine (Intelence)

Nevirapine (Viramune).
 Inibidores de Protease (IP)

atazanavir (Reyataz),
darunavir (Prezista),
fosamprenavir (Telzir),
indinavir (Crixivan),
lopinavir/ritonavir (Kaletra),
nelfinavir (Viracept),
ritonavir (Norvir)
saquinavir (Invirase)
tipranavir (Aptivus).

Todos estes tem ação potenciada pelo Ritonavir (IP/r), à exceção de Nelfinavir. Como tal
devem sempre ser associados a este (IP/r = inibidor de protease + ritonavir).
 Inibidores de fusão, adsorção e integrase

Todos correntemente reservados para pacientes que já tomaram

múltiplos anti-retrovirais:

Um só inibidor de fusão: T20 (enfuvirtide, Fuzeon). É o único que

precisa ser injetável.

Maraviroc (Celcentri) é um inibidor de CCR5, bloqueando a adsorção

do vírus à célula.
Vicriviroc é outro inibidor de CCR5 (em avaliação).

Raltegravir (Isentress) é um inibidor de integrase.

 Truvada
TRUVADA é uma combinação de EMTRIVA e VIREAD
(emtricitabine & tenofovir), ambos análogos nucleosídicos inibidores
da transcriptase reversa do HIV-1.

TRUVADA é indicado em combinação com outros anti-retrovirais em

adultos ou crianças com idade maior ou igual a 12 anos.

TRUVADA é indicado em combinação com práticas sexuais mais

seguras para profilaxia pré-exposição (PPrE) para reduzir o risco de
HIV-1 sexualmente adquirido em adultos em grupos de comportamento
de alto risco. Recentemente liberado pelo FDA para esse uso; porém,
ainda não liberado para tal finalidade no Brasil.
 Terapia HIV

Primeira escolha de ITRN inicial: associação AZT/3TC

ITRNN, o efavirenz (EFZ) -primeira escolha. Apresenta elevada potência de supressão

viral, comprovada eficácia em longo prazo e ao menor risco de efeitos adversos sérios.
Em gestantes, primeira escolha: nevirapina (NVP).
IP: sempre associados ao ritonavir!
 Transmissão materno-infantil do HIV

Gestantes portadoras: iniciar tratamento a partir da 14ª semana

com terapia Antiretroviral (ARV) tripla
 HIV e vacinas - desafios

OOHIV
HIV integra-se no genoma
integra-se celular rapidamente
no genoma celular rapidamente

O HIV infecta e destrói células-chave da resposta imune

As amostras de HIV isoladas são hiper-variáveis

A resposta imune natural do hospedeiro

não elimina a infecção
Os antígenos necessários para induzir uma
resposta protetora ainda são desconhecidos

Testes de eficácia de vacinas são longos e complexos

Fonte: Anatoli
Kamali
MRC/UVRI Uganda Research Unit on AIDS
 O desafio dos anticorpos neutralizantes

Tipicamente, as vacinas não produzem anticorpos do tipo desejado, ou seja,

anticorpos amplamente neutralizantes.

Alguns indivíduos infectados naturalmente desenvolvem estes anticorpos

Anticorpos amplamente
neutralizantes
podem ser
o caminho adequado
em busca de uma vacina
A maioria das vacinas induz
anticorpos neutralizantes

No entanto, não induzem anticorpos

amplamente neutralizantes, isto é,
capazes de neutralizar diferentes
amostras do vírus

Existem anticorpos
amplamente neutralizantes
em alguns humanos

Entretanto, nenhuma vacina até

o presente induz anticorpos
amplamente neutralizantes
HTLV (Human T cell Leukemia Virus)

Leucemia/linfoma de células T
ou Adult T cell leukemia (ATL)

- tumor agressivo de células CD4

- genoma viral integrado nas céls. Tumorais
- infiltram-se no cérebro e pele
- longo período de incubação
- < 1% dos soropositivos desenvolvem o tumor
Paraparesia espástica tropical (TSP)
ou
Mielopatia associada ao HTLV (HAM)

- mielopatia crônica HTLV 1

paresia espástica (membros inferiores)

entre 4a e 5a década
20-30 anos pós-infecção
> mulheres
risco em portadores (HTLV +): 0,18 a 0,26%
Testes imunocromatográficos – ex.: teste oral HIV
 Análogos de nucleosídeos
• Muitas drogas antivirais são nucleosídeos
sintéticos que interferem de alguma maneira
com a síntese de DNA ou RNA
• Exemplos:
– Ribavirina - Ganciclovir
– Aciclovir - Trifluridina
– Cidofovir - Didanosina (ddl)
– Famciclovir - Lamivudina (3TC)
– Idoxuridina - Zidovudina (AZT)

90
Antivirais nucleosídicos

91
 Inibidores enzimáticos
• São aqueles que interferem com os processos de
replicação viral, mas não são análogos de
nucleosídeos
• Podem inativar as enzimas virais por ligarem-se
diretamente a elas ou por serem inibidores da
protease
• Exemplos:
– Fosfato de oseltamivir - Efavirenz
– Foscarnet - Indinavir
– Nevirapina - Ritonavir
– Delavirdine - Saquinavir
92
 Nucleosídeos inibidores da
transcriptase reversa
• Drogas utilizadas contra retrovirus (HIV)

• Uso prolonga e melhora a qualidade de vida

• Não cura a infecção

• Zidovudine (AZT), Abacavir (ABC)

• Lamivudine (3TC), Didanosine (ddl)

• Zalcitabine (ddC), Stavudine (d4T)

93
Azidotimidina (AZT)
O

HN CH3

O N

O
HOCH2

H H H H
N N N H
93
Azidotimidina (AZT)

Fonte: http://www.intechopen.com/source/html/45649/media/image2.png 95
 Azidotimidina (AZT)
• Inibe a transcriptase reversa

• Previne a infecção de novas células pelo HIV

• Resistencia: mutação pontual que altera a

transcriptase reversa

• Cinética: Biodisponibilidade: 60 a 80%

– Meia-vida: 1 hora / intracelular: 3 horas

96
 Azidotimidina (AZT)
• Efeitos colaterais:

– Anemia, náusea, vomito, dor abdominal

• Interação: paracetamol (inibe o metabolismo

de AZT)

• Uso: HIV em combinação com Lamivudine

(3TC) e NVP

97
 Duovir-N
• Composto contendo:

Lamivudine: 150 mg

Zidovudine: 300 mg

Nevirapine: 200 mg

Fonte: http://www.dropshipmd.com/wp-images/hiv/duovir-n/duovir-n_tablets.jpg 98
 Inibidores não-nucleosídicos da
transcriptase reversa
• Nevirapine (NVP), Efavirenz (EFZ),
Delavirdine (DLV)

• Inibem diretamente a transcriptase reversa

sem fosforilação intracelular

• Se liga próximo a sitio catalítico e causa

desnaturação

• Mais potente que AZT contra HIV-1, mas não

contra HIV-2 99
 Não-nucleosideos inibidores da
transcriptase reversa
• Cinética:

• Administração oral

• Meia vida: 20 min no plasma

• Pode prevenir a transmissão de HIV da mãe

para o feto se administrado em ambos

• Efeito colateral: febre, dor de cabeça, letargia,

hepatite
100
 Inibidores de protease
• Saquinavir (SQV), Nelfanir (NFV), Indinavir
(IDV), Ritonavir (RTV), Lopinavir e Aprenavir
(AMP)

• Se ligam a poliproteina e impedem a

clivagem em proteínas funcionais

• Administrado oralmente

• Saquivir: meia-vida de 12 horas

101
 Terapia combinada contra o
HIV
• Objetivos: alcançar eficácia máxima, minimizar a
toxicidade pela redução da dosagem individual da
droga e diminuir as chances de desenvolvimento de
resistência.

• Combinação usual:
1 inibidor de protease + 2 inibidores de transcriptase
reversa
 Drogas liberadas para o tratamento da AIDS

inibidores de transcriptase reversa inibidores de protease

Análogos de nucleosídeos Inibidores não análogos Amprenavir

de nucleosídeos

Abacavir Nevirapina Indinavir

Didanosina (ddl) Delavirdine (DLV) Nelfinavir

Lamivudina (3TC) Efavirenz Ritonavir

Stavudina (d4T) Saquinavir

Zalcitabina (ddC)

Zidovudina (AZT)
 HAART
• Highly active antiretroviral therapy

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Fonte: http://www.amfar.org/uploadedImages/_amfarorg/Articles/In_The_Lab/2013/HAART.jpg
 HAART
• Highly active antiretroviral therapy

• Terapia antiretroviral agressiva com o

objetivo de suprimir a carga viral no plasma

• Combinação de várias drogas:

• 2 NRTIs + 1 NNRTI (Z+L+Efavirenz)

• 2 NRTIs + 1 ou 2 inibidor de protease

(Z+L+Lopinavir)
105
Terapia combinada contra HIV
2 drogas 3 drogas
AZT + ddl Norvir + AZT + 3TC
AZT + ddC
AZT + DLV Indinavir + AZT + 3TC
AZT + 3TC Indinavir + AZT + ddI
ddl + DLV
d4T + ddl
Ritonavir + 1 análogo de
nucleotídeo
Ritonavir + AZT
Indinavir + AZT

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