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1
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA
HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos
heterocíclicos arómaticos
3. Síntesis de heterociclos
4. Síntesis de fármacos que contienen
anillos heterocíclicos no condensados
2
1. INTRODUCCIÓN
N N
H 3
Compuestos heterocíclicos
• Ampliamente difundidos en la
Naturaleza
• Gran importancia farmacológica y
bioquímica
Bases púricas y pirimidínicas: unidades
estructurales del ADN y ARN
Morfina HO
Heroína O H
N CH3
Cocaína
HO
Morfina 4
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS
un
O S N N
heteroátomo
H H
Furano Tiofeno Pirrol Pirrolidin
N N N
dos O S N
H
heteroátomos
Is oxaz ol Isotiazol P iraz ol
N N N
O S N
H
5
O xaz ol Tiazol Imidaz o
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS
Un heteroátomo
+
N N N O N
H H H
6
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS
Dos heteroátomos
N O
N
N
N N N N
Tres heteroátomos
N N
N N
N N
N N N
1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos
heterocíclicos arómaticos
3. Síntesis de heterociclos
4. Síntesis de fármacos que contienen
anillos heterocíclicos no condensados
8
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS
HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS
1. Introducción
2. Reacciones de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano
3. Reacciones de sustitución aromática en la
piridina
4. Oxidación de las cadenas laterales de la
piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas 9
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS
HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS:
Introducción
Compuestos heterocíclicos aromáticos
• insaturados N
N N
• conjugados H H
• 4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir
electrones no enlazantes del heteroátomo)
• más estables de lo que cabría esperar de un
compuesto similar con los dobles enlaces
localizados (energía de resonancia) 10
Reactividad: muy variada
S N
1. Introducción
2. Reacciones de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano
3. Reacciones de sustitución aromática en la
piridina
4. Oxidación de las cadenas laterales de la
piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas 12
2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS
AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL,
FURANO Y TIOFENO
N N N N N
H H H H H
2. Ácido-base
3. Metalación
14
1. Reacciones de sustitución
electrofílica aromática
4 3
E
SEar 5 2
X E
X
X = O, NH, S
Reactividad
más reactivos que el benceno
(similar al fenol)
15
Regioselectividad
El ataque electrofílico está favorecido en C2
Justificación: el intermedio de resonancia es más estable
con un ataque en 2
- Ataque en C2
E E E E-H
H N H N H N E
N N
H H H H H
- Ataque en C3
E E E
E H H -H
N N N
N H
H H H 16
Reacciones de sustitución electrófila
más importantes
1. Halogenación
2. Sulfonación
3. Nitración
4. Acilación de Friedel-Crafts
5. R de Mannich
6. R de Vilsmeier
17
1. Halogenación
- Tiofeno Br2 +
S Br Br S Br
S
SO2Cl2
- Pirrol: muy reactivo
N Cl
N 0 ºC
H H
Br2 Br2
1 4 1 4
Br O Br Br Br
O
Adición 1,4 Dieno conjugado Adición 1,4
18
2. Sulfonación
O
N S O
O H
O SO3H
X X S X
O O
X = NH, S, O
19
3. Nitración
HNO3
Ac2O X NO2
X
X = NH, S, O
HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos
Agente nitrante más suave: HNO3/Ac2O
H N
HNO3
NO2
Ac2O O NO2 AcO
O AcO O H O NO2
O O
N
O O 21
4. Acilación de Friedel-Crafts
PhCOCl
O
S AlCl3 S
Ph
22
5. Reacción de Mannich
Condensación del heterociclo, formaldehído
y una amina secundaria derivado
aminometilado
CH2O/HNMe2
NMe2
S HCl S
CH2O/HNMe2
AcOH NMe2
O O
CH2O/HNEt2
NEt2
N AcOH N
H H 23
5. Reacción de Mannich
Mecanismo
CH2O/HNEt2
NEt2
X AcOH X
CH2NEt2 ELECTRÓFILO
25
5. Formilación de Vilsmeier
1. Me2NCHO/POCl3
O
X 2.H2O X
H
26
1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS
AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS:
PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitución electrofílica
aromática
2. Ácido-base
3. Metalación
27
2. Reacciones ácido-base
NaNH2 MeI
N Na N
N
H CH3
28
3. Reacciones de metalación
BuLi
S S
O
BuLi Cl CH3
CH3
N N Li N
CH3 CH3 CH3 O
BuLi
???
N
H
29
2. FUNCIONALIZACIÓN DE
COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS
AROMÁTICOS
6 2
N1
31
Piridina: Generalidades
N: hibridación sp2
par de electrones no enlazante no participa
en la conjugación
Electronegatividad: N C
retira densidad electrónica del anillo (efecto
inductivo y resonancia)
N
Piridina Benceno 32
Par de electrones no enlazante no participa
en la conjugación
• Base débil formación de sales con los
ácidos
• Propiedades nucleófilas alquilación
H Xformación de
R
complejos X
N N N
H R
SO3
N
SO3 33
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN
AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
1. Sustitución electrofílica aromática
2. Sustitución nucleofílica aromática
Piridina: Resonancia
N N N N
34
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN
AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
KNO3 NO2
+ HNO3
330 ºC
N N
15% 35
• Regioselectividad
NO2
NO2 NO2 NO2
N N H N H N H
N N N N
36
Activación frente a la SEar
• Sustituyentes activantes: grupo NH2
particularmente efectivo
• Conversión en el N-óxido de piridina
Br Br NO2
HNO3
E H E
E
-H
N N N
O O O
E -H
E
N N H N E
O O O 38
Eliminación del átomo de oxígeno
E
E E
PCl3 o PPh3
- POCl3
N
N N
O
O PCl3
PCl3
E E E E
PCl5 o
POCl3 Cl
N N Cl N H N Cl
O O Cl O O
PCl3 P P
O Cl Cl
O Cl 39
• Ejercicio
NO2
N N
40
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN
AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
2. Sustitución nucleofílica aromática
Fácil
Más fácil cuando el anillo de piridina
posee grupos salientes
NH3
N Cl N NH2
Cl NHNH2
NH2NH2
N N 41
• Regioselectividad
Ataque en C2 X
N N X
X
X
Ataque en C4
N
N
X X
Ataque en C3
N N 42
• Reacción de Chichibabin
Na
NH2
NH2 - NaH
N N H N NH2
Na
NaH
Na
hidrólisis N NH
43
Heterociclos aromáticos
frente a
frente a electrófilos frente a
nucleófilos
puede dar
adición
FURANO
SEar SN
R
X R
en 2 N
N
en 3 44
en 2
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN HETEROCICLOS
X2 Y X
Y
Y = S,NR HNO3/ AcO2 NO2
Y
RCOCl o RCOOCOR y
Y = O, S, NR BF3 o AlCl3 COR
Y
O
Y = O, S, NR NS O SO3 H
Y
O
Y = O, S, NR NEt2
CH2O/HNEt2 Y
AcH
Y = O, S, NR 1. Me 2CHO/POCl3
2. H2O Y CHO
NO 2
HNO3, KNO 3
N N
330 ºC
bajo rendimiento
NO 2
N HNO3, H2SO 4
N
O
O 45
Sustitución nucleofílica aromática
RNH2
calor
N X N NHR
1. Na+ NH 2-
2. H2O
N Reacción de Chichibabin N NH2
46
PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitución aromática
1. Sustitución electrofílica aromática
2. Sustitución nucleofílica aromática
3. Oxidación de las cadenas lateral
4. Acidez en alquilpiridinas
47
2.3. OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES DE LA PIRIDINA
CH3 COOH
1. KMnO4
2. HCl
N N
a. 4-piridincarboxílico
48
PIRIDINA
49
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS
NaNH2 CH3 I
N o BuLi N N
Na
50
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS
N N
N N
51
1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos
heterocíclicos arómaticos
3. Síntesis de heterociclos
N
O S
H
Pirrol Furano Tiofeno 54
Síntesis de Paal-Knorr
Estrategia general
Compuesto1,4-dicarbonílico enolizable
55
X X
1 4
OH OH O O
P2O5 P2S5
oH H2NR
Furano Tiofeno
Pirroles
H3N
Ph CH3 CH3
Ph N
O O
H
1-fenil-4-pentanodiona HCl
calor
Ph O CH3 56
Mecanismo para la obtención del pirrol
-Formación de IMINA
-Condensación de la ENAMINA con el otro
carbonilo
H
- H2O HO H O
N N
-H
H H H NH2
Enamina
57
Obtención del O H
O
furano calor O
(-H2O)
-H2O
OH OH
Mecanismo
O O H
OH O HO OH
H
- H2O
O -H O OH OH
O
H H 58
3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE
CINCO MIEMBROS CON DOS
HETEROÁTOMOS
N
N
N 1,2-Azoles
O
H
isoxazol pirazol
N N
1,3-Azoles
O S
oxazol tiazol 59
1,2-Azoles N
N
N
O
H
isoxazol pirazol
2 3
1
Compuestos 1,3-dicarbonílicos O
O
Hidroxilamina (NH2OH) Isoxazoles
Hidrazina (NH2NH2) Pirazoles
60
Retrosíntesis
N N N
X X X
1,3-DICO
NH2OH
NH2NH2, NH2NHR
61
- H2O
- H2O N
O N N
O O NH2 OH H2N N
H
H2N NH2 Pirazol
- H2O - H2O
O N N N
O
O O OH OH
NH2 HO Isoxazol
HO
O NH2NHPh N
N
O
Ph
CO2Et CO2Et
O NH2OH N
O O
CO2Et CO2Et
N N
63
O NHPh OH NHPh
N N
1,3-Azoles
O S
oxazol tiazol
b
Análisis N
retrosintético OXAZOLES a
X a
NH
b TIAZOLES
N
NH X
O O
Y
HN
NH2 Y O S
O O Y = halógenos 64
N
R
O
R´ Oxazol
NH2 NH2 X
+
R OH R O R´
O
-aminocetona haluro de ácido
NH NH NH
R R´
R R´ R R´
O O O
HO O O
H
NH N
R R´ R R´
O O
OH
65
Tiazol
N
R R´
S
R O
O NH2 R H
-Cl HN
+ Cl
R Cl S R´ R S R´ -HCl
-halocetona tioamida
O OH -H2O N
R R
NH NH
R R´
S
R R´ R S R´
S
66
3.3. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE SEIS
MIEMBROS CON UN
HETEROÁTOMO
N
Piridina
67
PIRIDINA
N
68
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos
3
4 2
5 1
N N HO O O
HO
H
3
4 2 NH3
5
1 -H2O
O O O O H2N
Imina NH
Enamina
-H2O [ox]
N N
H N
Dihidropiridina Piridina 69
2. Síntesis de Hantzsch
H O O
O O
O H base EtO OEt
HNO3
EtO OEt
N
O O H
NH3 Dihidropiridina
O O O O
N -CO2 N
N
Piridina
70
2. Síntesis de Hantzsch: mecanismo
1. Formación de la enamina
2. Formación del carbonilo ,-insaturado
3. Adición de Michael
1. Formación de la enamina
O O
O
EtO EtO
EtO
NH NH2
O H2 N H
Imina Enamina
O O H O O H
H OH O
base H EtO - H2O
EtO EtO H EtO
O O O 71 O
3. Adición de Michael
O O
O O
EtO OEt
EtO
OEt
NH O
NH2 O H
Enamina carbonilo ,-insaturado
O O O O
NH OH NH2O
O O
O O
EtO OEt EtO OEt
N
N
H 72
3.4. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE SEIS
MIEMBROS CON DOS
HETEROÁTOMOS
(DIAZINAS)
N
N N
N
pirimidina Piridazina 73
PIRIMIDINAS 3
N
(1,3-diazinas) 2
N
Importancia 1
- Medicamentos
- Bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos
N N
N N
Síntesis
1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con
compuestos relacionados estructuralmente con la urea
2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos
en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
74
SÍNTESIS
1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos
con compuestos relacionados estructuralmente
con la urea
O - 2 H2O
H2N N N
O X X
H2N N N XH
O urea
X S tiourea
NH guanidina
O O H2N - 2 H2O N
O OH HN R N R
75
Amidina
SÍNTESIS
2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos
en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
O O OH
OR - H2O
NH2 NH N
O - ROH
H2N X N X N XH
O urea
X S tiourea
NH guanidina
76
PIRIDAZINAS 3
(1,2-diazinas) N
N2
SÍNTESIS 1
Condensación de compuestos 1,4-dicarbonílicos
con HIDRAZINA, seguido de oxidación
3
2 4
1
OH
OH
N N
N 3
N 2 4
1 O
O
NH2 hidrazina
H 2N 77
Heterociclos pentagonales
NH3
Compuesto 1,4-dicarbonílico
N
2 3 H
Pirrol
1 4
O O HCl, calor
O
Furano
P2S5 S
Tiofeno
78
Heterociclos con dos heteroátomos
1,2-azoles
Compuesto 1,3-dicarbonílico N
H2NNH2 N
2 3 H
1 Pirazol
O
O
N
HONH2 O
Isoxazol
1,3-azoles
NH2 X N
O O R O R
haluro de ácido
-aminocetona Oxazol
X NH2 N
O S R S R
tioamida
-halocetona Tiazol
79
Heterociclos hexagonales
Compuesto 1,5-dicarbonílico
1. NH3
2. ox N
OO
H R 1. NH3 R
EtO2C CO2Et
2. ox EtO2C CO2Et
O
O O N
80
Heterociclos con dos heteroátomos
1,2-Diazinas y 1,3-diazinas
Compuesto 1,4-dicarbonílico
1. H2NNH2
2 3 2. ox N N
1 4
O O Piridazina
NH2 Pirimidina
Compuesto 1,3-dicarbonílico
H2N X
2 3
1 N
O X = O, S, NH
O N X
81
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA
HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos
heterocíclicos arómaticos
3. Síntesis de heterociclos
- Furano: Terazosina
- Pirrol: Clopirac
- Tiofeno: Ioduro de tiemonio
CH2 COOH
NH2
H3CO H3C CH3 O
N N Ph
N
H3CO N N C
S CH3
N
O
OH
Terazosina Clopirac
Ioduro de tiemonio
O Cl
84
Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)
SOCl2 Cl HN NH NH
COOH C N
O O C
O O
O
NH2
H3CO
N
NH
H2
N H3CO N Cl
C
Ni Raney O
O
NH2
H3CO
N
H3CO N N
N
Terazosina O
85
O
Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)
NH2
H3C CH3
- 2 H2O N
H3C CH3 +
O O
Cl CH3
CH3 CH2N CH3
Cl CH3
CH2N CH3
HCHO/NH(CH3)2 H3C I H3C N CH3
H3C CH3
HCl N
Mannich
Cl
Cl
CH2 COOH
CH2 CN
H3C CH3
H3C CH3 N
NaCN N
KOH/EtOH
DMSO HCl
Clopirac
Cl 86
Cl
Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgésico)
O O
H3 C HCHO/ HN O N
Cl CH3 C
C HCl S
S Cl4Sn S O
O Mannich
1. MgBr O O
Ph Ph
ICH3 N
N C
C S
2. H2O S CH3
OH OH
Ioduro de tiemonio
87
4. 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLÉCULA PIRIDINAS
O HETEROCICLOS RELACIONADOS
H
Cl C CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2
N
- Piridina: Clorfeniramina
Clorfenamina
NO 2
- Dihidropiridina: Nifedipina NO 2
MeO 2 C CO 2 Me R´O 2C CO 2R
Nimodipina H3 C N CH 3 H 3C N CH 3
H H
Nifedipina Nimodipina
- Piperidina: Tioridazina
S
N SCH 3
CH 2 CH 2
Tioridazina N
H 3C
88
Piridina: Clorfeniramina (antihistamínico H1)
CN
NaNH2
Cl CH2CN + Cl CH
N Cl
N
CN
1. H2SO4
1. NaNH 2 Cl C CH2CH2N(CH3)2
2. calor
2. Cl CH2CH2N(CH3)2 N
H
Cl C CH2CH2N(CH3)2
Clorfenamina
89
1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina
(antagonistas del calcio)
- Nifedipina: cabeza de serie
Estrategia de síntesis: Síntesis de Hantzsch
NO2 NO2
CHO MeO2C CO2Me
MeO2C CO2Me
base
H 3C O H 3C N CH3
O CH3
NH3 H
Nifedipina
90
Síntesis de Hantzsch: mecanismo
1. Formación de la enamina
2. Formación del carbonilo ,-insaturado
3. Adición de Michael
1. Formación de la enamina
O O
O
EtO EtO
EtO
NH NH2
O H2 N H
Imina Enamina
O O H O O H
H OH O
base H EtO - H2O
EtO EtO H EtO
O O O 91 O
3. Adición de Michael
O O
O O
EtO OEt
EtO
OEt
NH O
NH2 O H
Enamina carbonilo ,-insaturado
O O O O
NH OH NH2O
O O
O O
EtO OEt EtO OEt
N
N
H 92
- Nimodipina:
Síntesis de Hantzsch modificada
O2N
O2N CO2R
+ base CO2R
C C
CHO H C CH3
O CH3
O
carbonilo ,-insaturado
R´O2C
H3C C CH CO2R´
NO2
NH2 H3C O
enamina +
R´O2C CO2R NH3
R = CH2CH2OCH3
H3C N CH3
H R´= CH(CH3)2
Nimodipina
93
Piperidina: Tioridazina (antipsicótico)
O
1)
BuLi H H CH3I
I
SOCl2
H2/Pd
N CH2 CH2OH N CH2 CH2OH N CH2 CH2Cl
CH3 CH3 CH3
S S S
NaNH2
N SCH3 N SCH3 N SCH3
H
CH2CH2
Tioridazina N
H3C
94
4. 3. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLÉCULA
HETEROCICLOS PENTAGONALES
CON VARIOS HETEROÁTOMOS
- Oxazol: Sulfamoxol
- Pirazol: Sulfinpirazona
O
O O Ph
H 2N SO2 NH N
SCH2CH2
N N
Ph
Sulfamoxol Sulfinpirazona O
(Anturane)
95
O
H2N SO2 NH SULFAMIDA
N ANTIBACTERIANA
Sulfamoxol
O
O Ph
N
SCH2CH2 FÁRMACO
N URICOSÚRICO
Ph
Sulfinpirazona O
(Anturane)
96
• Estrategia general
Ac2O H H
H3C ClSO3H H C
H2N N 3 N SO2Cl
O O
H2N R H NaOH
H3C N SO2NHR H2N SO2NHR
O
H
Cl OEt N
H2N EtO
O
97
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana
Ac2O H H
H3C ClSO3H H3C
H2N N N SO2Cl
O O
O CH3
N
H2N C N H HO CH3
H3C N SO2 NH C
O
O
H NH
H3C N SO2 NH C O
O
HO
H NH
H3C N SO2 NH C
O
O
98
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana
HO
NH - H2O
H
H3C N SO2 NH C
O
O
H O NaOH
H3C N SO2 NH
O N
O
H2N SO2 NH
N
99
- Sulfinpirazona: uricosúrico
CO2Et
CO2Et
Br
Br EtONa
SH SCH2CH2Br
NaOH
CO2Et
Ph CO2Et
O HN O
HN Ph
OEt Ph N
SCH2CH2CH SCH2CH2 N
- 2 EtOH Ph
O C O
OEt
O O
O Ph Ph
H2 O 2 N
N Bu
SCH2CH2 N
AcH N
Ph Ph
Sulfinpirazona O O
(Anturane) Fenilbutazona
100
4. 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLÉCULA
HETEROCICLOS HEXAGONALES CON
VARIOS HETEROÁTOMOS
- Piridazina: Azintamida
- Pirimidinas: Barbituratos
- Pirazina: Pirazinamida
- Piperazina: Buspirona
- Morfolina: Fenmetrazina
-Triazina: Almitrina
101
- Azintamida: colerético
H2N NH2 HN NH N N
O O HO OH
O O O
N N NaOH
POCl3 N N NaSH
Cl SH
Cl Cl
O
ClCH2
N N N N O
NEt2
Cl S Cl S CH2
NEt2
Azintamida
102
- Barbituratos: Estrategia sintética general
R´ R EtONa R H EtONa H H
R´ R R´Br
Y Y Y Y RBr Y Y
O O
+
HN NH H2 N NH2 Malonato de dietilo
Y = CO2Et, CN malonodinitrilo
X X cianacetato de etilo
urea
barbituratos tiourea
X = O, S, NH
guanidina
103
Otras estrategias
O
(H3C)2HC NH
• Introducción de radicales O
secundarios H2C=HC H2C
NH
O
Aprobarbital
• Introducción de fenilos O
NH
O
Et NH
O
Fenobarbital
104
- Barbituratos: Aprobarbital Radical alquilo secundario
O
CH3 CO2Et
H H EtONa EtO2C CO2Et H3C EtO2C
CH3
H C
EtO2C CO2Et H HO CH3
H
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
- H2O H2 EtONa EtO2C CO2Et
Ni
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
O O
H2N
(H3C)2HC OEt O (H3C)2HC NH
ClCH2CH=CH2 H2N O
H2C=HC H2C H2C=HC H2C
OEt - 2 EtOH NH
O O
105
- Barbituratos: Fenobarbital Introducción de arilos
KCN EtOH
CH2Cl CH2CN CH2CO2Et
H
OEt
1. EtONa 2. O CO2Et
OEt CO2Et 1. EtONa
CH Et
o 1. EtONa 2. ClCO2Et 2. EtBr CO2Et
CO2Et
O
H2N
O NH
H2N O
Et NH
- 2 EtOH
O
Fenobarbital
106
- Pirazinamida: tuberculostático
N N N
calor CH3OH NH3
HCl CH3OH
N COOH N COOCH3 N CONH2
Pirazinamida
107
- Buspirona: ansiolítico
N ClCH2(CH2)2CN N
N NH N N (CH2)3 CN
K2CO3
N N
O
O
H2 N
N N (CH2)3 CH2NH2 O
Ni Raney N
O
N
N N (CH2)4 N
N
Buspirona O
108
- Fenmetrazina: agonista adrenérgico de acción
indirecta
CH2 Ph
O HN
Br2 CH2CH2OH
COCH2CH3 C CH Br
CH3
O H2 OH H
CH2Ph
C CH N C CH N
CH CH OH Pd/C H CH CH2CH 2OH
CH3 2 2 3
Ph O
H2SO4
H3 C N
H
Fenmetrazina
109
- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclación
OH2
OH H H2SO4 H
C CH N C CH N
H CH CH2CH2OH H CH CH2CH2OH
3 3
H
Ph 6 O
5
- H2O C CH N CH2CH2OH
6
H CH H 1
H3C 5 N
3
H
Ph O
-H
H3C N
H
110
- Almitrina: analéptico
F
F
K2CO3 H
H
+ HN NH N NH
Cl
F
F
Cl
N F
Cl N Cl
N N NH2CH2CH=CH2
Cl CH N N N
N
Cl
F
F
NHCH2CH=CH2
N
CH N N N
N
NHCH2CH=CH2
Almitrina 111
F