Auditoría

Cómo prepararse para
una Auditoría
SOQUIFICH 2007
Irma Ercolano
ANMAT
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Universidad de Buenos Aires
ierco@netizen.com.ar
Estrategias de observación para
superar una Auditoría
 Actividad de la Auditoría
 Modalidad de Auditorías internacionales
 Seguimiento del listado de chequeo del auditor
internacional
 Sugerencias de accionar para el auditado
 Conclusión
Instituto Nacional de Medicamentos – INAME –

- Premio Nacional a la Calidad 2003 -
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica – ANMAT-
Auditoría
Examen sistemático e independiente para

determinar que las actividades y los resultados
relativos a la calidad satisfacen los requisitos
preestablecidos, si los mismos son aptos
y si son instrumentados efectivamente
ISO 10011

Auditoría
Objetivo
Identificar desvíos en la implementación y

desarrollo de un sistema de calidad,
favorecer el mejoramiento continuo a través
de la retroalimentación e implementación de
acciones correctivas

Nivel Directivo Establecer la Política de Calidad
Nivel Ejecutivo Definir Procedimientos Operativos
Nivel Operativo Implementar
Auditoría Verificar
Está bien formulada la Política?

Los procedimientos son adecuados ?
Son implementados?
Se logran los objetivos de Calidad?

Auditoría
Bases La norma que aplica, establece los

requisitos a cumplimentar (GMP)
Evidencias hechos relacionados en cómo

están aplicados los requisitos
Observación comparación de los hechos con

los requisitos
Hallazgos análisis de observaciones

Plan de ejecución
1. Indicar el propósito
2. Definir los alcances
3. Presentar al equipo auditor
4. Identificar la base (norma aplicable al sistema)
5. Estimar tiempos

Preguntas secuenciales
• Qué?
• Dónde?
Auditor
• Por qué?
• Cuándo?
• Quién?

Auditoría
Requisitos Comparación Evidencias
Norma (GMP) Hechos

Observaciones
Análisis
Hallazgos Análisis Conclusiones

Observación
CFR; parts 210-211

“ ...un producto es considerado adulterado
cuando los controles de manufactura, de proceso,
de fraccionamiento y empaque no se encuentran
en conformidad con GMP...”

Análisis
CFR; parts 210-211

“ ... porque el producto en cuestión no ofrece
seguridad en lo referente a los estándares de
identidad, potencia, calidad y pureza, en el momento
de su utilización, ni asegura eficiencia durante el
período de vida útil...”
Hallazgo

Auditorías Internacionales
FDA - EMEA

FDA & EMEA
Ambas agencias se remiten estrictamente a la

verificación del cumplimiento de GMP. No aplican
otros requisitos
FDA fuerte tendencia detectar y verificar la

posibilidad de desvíos intencionales (prácticas
fraudulentas)
EU no enfatiza el procesamiento por incumplimiento

de la norma sino por las consecuencias

FDA & EMEA
Siempre realizan el relevamiento de la Planta en

funcionamiento y la verificación de documentación
FDA enfatiza la revisión de documentación (SOPs,

datos crudos, registros cromatográficos, validación,
batch records) tratando de verificar la existencia de
posibles alteraciones
EMEA realiza relevamiento de la Planta, servicios,

operaciones, documentos, sin confrontarlos con el
pasado

FDA & EMEA
La Auditoría comienza cuando ingresan los auditores

a Planta y concluye cuando salen del lugar. No hay
trabajo previo ni posterior
Ambas agencias exigen ver la Planta en plena

actividad.
Uno de los puntos críticos es el riguroso

cumplimiento de los Procedimientos Operativos

FDA & EMEA
Para ambas es fundamental la organización,

la solidez de las respuestas técnicas, el
conocimiento de la norma y la veracidad de
las respuestas
Si bien FDA no acepta invitaciones a almuerzos

de trabajo,
EMEA lo considera una decisión personal a

definir por el auditor involucrado

FDA
Se presenta informando al Directorio de la

empresa (Senior Management) y a profesionales
afectados, la agenda general a desarrollar
Después de una presentación rápida sobre el

funcionamiento de la Empresa, listado de
productos, organigrama, comienza la verificación
de Planta

FDA
Una vez solicitada la documentación, la misma debe
ser presentada en forma inmediata. Después de un
tiempo, suele considerarse inexistente
La documentación deberá ser lo suficientemente

clara para no tener que requerir mayores
aclaraciones
Los registros y datos habitualmente solicitados

(ensayos de esterilidad, monitoreo ambiental,
productos con desvíos, listados de OOS, acciones
correctivas) suelen ser, como mínimo, del último
o de los dos últimos años
FDA
En el curso de la inspección, no abre

discusiones sobre los aspectos técnicos
observados
Los auditores realizan la misma pregunta

general a personas de diferentes áreas, o
específicamente a personas del mismo sector,
pero con distintos niveles de responsabilidad
(conciliación de la información)

FDA
Hace entrega diaria del sumario de

observaciones
El Plan Maestro de Validación debe estar

diseñado y programado considerando el análisis
de riesgo (Risk Management)
Solicitada la documentación anual de producto,

generalmente es pedida más información
adicional

FDA
El Informe de Inspección sigue el formato 482

(para inspecciones domésticas, se elabora el
Informe 483)
El Informe 483 es visado por supervisores. Un

oficial de cumplimiento lista los incumplimientos
y redacta la decisión final
FDA califica como

NAI (No action indicated), VAI (Voluntary action
indicated), OAI (Official action indicated)
EMEA
El comienzo de la inspección es similar a la

activitidad desarrollada por FDA
Son relevados en forma detallada, el diseño de

Planta, las áreas de acceso, los servicios (HVAC),
vestimentas
Realiza una exhaustiva verificación de los servicios

de soporte, los programas de validación y de
muestreo

EMEA
Los auditores tienen antecedentes de haber

desarrollado previamente actividad en la
industria
y son denominados “Persona Calificada” según
la norma UE
Se verifica el contenido de la documentación y

su correlación con la norma, pero sin realizar
la evaluación retrospectiva de la misma

EMEA
Al cierre de la inspección presenta un listado no

formal de los hallazgos
Son indicadas las observaciones relevantes
Después de aproximadamente quince días de

finalizada la auditoría, es enviado un informe
detallado
Se puntualizan las observaciones planteadas en

el cierre
Visita a Planta

Listado General de Chequeo (Auditor)
Sistema de Calidad- Estructura organizativa
Flujo de materiales y de personal
Seguridad, Higiene, Política ambiental
Plan Maestro de Validación

Listado General de Chequeo (Auditor)
Investigación de desvíos
Sistema de documentación
Programas de entrenamiento
Programa de autoinspecciones
Actitud y responsabilidad del personal
Performance en auditorías previas

I Verificación de Planta
Estructura
Procedimientos Operativos
Depósitos
Depósitos
Documentación

I Listado de Chequeo (Auditor)
Que posibilite
- la limpieza fácilmente
- el mantenimiento
Que se controlen
- potenciales contaminaciones (especialmente
durante el muestreo)
- la exposición a contaminantes
- trazabilidad
I
Listado de Chequeo (Auditor)
Que disponga
- suficiente espacio para un adecuado flujo de

materiales
- para flujo de personal
Condiciones imprescindibles para la prevención de

eventuales contaminaciones cruzadas

I
Listado de Chequeo (Auditor)
Diagrama de flujo
Debe demostrar
 que se basa en la evaluación del análisis de riesgo
(Risk Management)
 que se encuentran bajo control potenciales fuentes
de error
 que se dispone de procedimientos para evitar
contaminación cruzada, controles ambientales
(temperatura, humedad con sus registros)
II Listado de Chequeo (Auditor)
Estructura - Locales
Equipamiento
Producción
Producción
Servicios
Documentación

II Listado de Chequeo (Auditor)
 Acciones Preventivas–Acciones Correctivas (CAPA)
 Verificación de la implementación del cronograma

del Plan Maestro de Validación
 Aplicación de análisis de riesgo para identificación y

control de las principales vías de contaminación
 Limpieza de áreas y equipos con adecuado

monitoreo

II Observaciones (FDA/EMEA)
 El diseño operativo del área estéril no facilita su

limpieza ni desinfección
 Los sistemas HVAC con los correspondientes ductos

colectores, no están calificados
 No están aprobados los procedimientos de

mantenimiento del sistemas HVAC y de ductos
colectores de toda la planta

Los procedimientos referidos al control de plagas no

están firmados por el personal afectado para su
aplicación
La inspección del sistema de obtención de agua por

ósmosis inversa, presenta vías muertas, sitios que
favorecen crecimiento microbiano (bioburden) con
posibilidad de entrada al sistema fluente

Si bien se controlan los parámetros de temperatura

y humedad en áreas, no están definidas las
especificaciones
Los sensores que monitorean depósitos no fueron

calibrados desde su instalación (hace cinco años)
No se testea la posible existencia de material

particulado en la recirculación de aire (ej. salas de
compresión)

II
Observaciones (FDA/EMEA)
 No se establece el tiempo límite para las

operaciones de llenado estéril
 Para productos estériles no se encuentran registros

de tiempos de inicio y final de producción de lote
 La validación de filtrado en soluciones parenterales,

no incluye ensayos de extractables

III Listado de Chequeo (Auditor)
Instrumental
Reactivos /Standards
Control de Calidad
Procedimientos
Documentación
III Listado de Chequeo (Auditor)
Responsabilidad en el tratamiento de datos
Entrenamiento/ cualificación del personal
Responsabilidades para el manejo de

documentación GxP : generación, distribución,
uso, mantenimiento, control de cambios y
archivo
III Observaciones (FDA/EMEA)
Las instrucciones de producción no aseguran

consistencia interlotes
No se dispone de SOP´s para tratamiento de
desvíos en:
 Producto terminado
 investigaciones de laboratorio
 investigaciones de OOS en estabilidad
El muestreo aplicado a envases no está basado en
un criterio estadístico adecuado

La aceptación/rechazo de datos se realiza

selectivamente
Los SOPs de ensayos de estabilidad no plantean

modificación de intervalos de ensayos después de
haber confirmado desvíos en la estabilidad
No se realiza análisis estadístico ni gráfico de los

estudios anuales de estabilidad de productos

 Se tercerizan controles y no se dispone de

constancia de haberlo auditado al tercerista
 No hay criterios establecidos para resultados

OOS, no el tratamiento a dar al producto
 No se encuentra validado el software de equipos

con los que se analizan materias primas y
productos

IV Listado de Chequeo (Auditor)
Liberación de productos
Investigación de desvíos
Aseguramiento Autoinspecciones
de Calidad
Programa de estabilidad
Quejas
Devoluciones
Recall
Investigaciones de desvíos
 Sistema de búsqueda y registros
 Investigación (root cause: producción, controles,

equipos, operador)
 Acciones correctivas y preventivas (CAPA)

(correctivas: inicio después de 3-7 días, la
investigación debe completarse a los 30 días)
 Seguimiento y análisis de tendencias:monitoreo CAPA

Auditorías internas y externas
 Cronograma
 Alcances, frecuencia, cumplimiento
 Plan de contingencias, requerimientos
El ciclo completo de auditorías internas se debe

completar en un año

Validación
Estado actual, criterios
Revalidación , criterios
“Validación de Proceso: compromiso continuo

en el que la performance de cada proceso debe
estar constantemente monitoreada y evaluada”

Control de cambios
Requerimientos de cambios relacionados
con procesos CFR, 211.100(a)
con laboratorio, CFR, 211.160(a)
con liberación de lote, revisión anual de

producto, protocolos de validación y registros,
evaluación de defectos
Evaluación de la historia de lote (batch record)
 Revisión de documentos adicionales:
 Informes de validación,
 Registros de calibración y mantenimiento
 Validación de limpieza de áreas y equipos,
 Liberación de lineas
Recursos humanos
Entrenamiento
La norma (GMP) no define conocimientos ni

experiencia para distintos puestos.
Plantea la capacitación como proceso continuo en

el que la evaluación es de fundamental
importancia

Recursos humanos
Entrenamiento
- Programa formal de entrenamiento
- Específico para determinados niveles
- Entrenador calificado
- Registros
- Evaluación del entrenamiento

IV Recursos Humanos
Requisitos Screening Entrenamiento

del cargo
Entrenamiento
específico
Nueva posición Evaluación
Re-entrenamiento
Ciclo de entrenamiento (WHO)

Recursos humanos
Entrenamiento (EMEA- WHO)
Establece requerimientos y experiencia para

diferentes actividades de la Planta, bajo la
figura de Personal Responsable
Lo considera imprescindible para el registro

adecuado de situaciones atípicas (OOS), y
el valor estadístico las cartas de control
IV Observaciones (FDA/EMEA)
El personal no tiene performance necesaria para
 actividades de Control de Calidad
 redacción de procedimientos
 mantenimiento de equipos
 rotulado de materiales

IV Observaciones (FDA/EMEA)
Los lotes seleccionados para un estudio

prospectivo de validación no son secuenciales
Los protocolos de validación no identifican los

puntos críticos del proceso
Las materias primas de los activos no tienen

establecidos antes de la validación: distribución de
tamaño de partícula, densidad, humedad

Estrategias para la
preparación previa a la Auditoría

Previo a la Auditoría
Documentación
 Revisiones y actualización de SOPs
 Listado de documentación principal (Procedures

Master List)
 Instructivos en puntos de uso
 Contratos de Calidad (Quality Contracts)
 Evaluación detallada de Registros de lotes

Gerenciamiento
 Manejo de resultados fuera de especificación (OOS)
 Análisis de tendencias (OOT)
 Evaluación y manejo de riesgo (Risk Management

ICH Q9, 22/3/05) de cada área a ser auditada
 Sistemas de alarma y alerta

 Investigación causas de no conformidad (root cause)
 Sistema CAPA (Acción preventiva y acción correctiva)
 Implementación oportuna de CAPA (Timeliness)
 Programas de monitoreo (sistemas:agua, producción,

monitoreo ambiental, otros)
 Programa de auditorías internas/externas

 Diagramas de presurización de áreas, de flujo de

materiales, de personas
 Plan Maestro de Validación. Programación. Criterio
 LIMS: validación
 Programas de entrenamiento por niveles para

personal estable y contratado

Durante la Auditoría

Durante la Auditoría (Auditado)
 Entender la pregunta formulada
 Las respuestas deben ser concretas
 No responder con opiniones
 Nunca responder por otras personas
 No responder preguntas de otras áreas

La respuesta a preguntas conflictivas, deben

responderse a partir del SOP correspondiente
Evitar dar una respuesta antes que esté

totalmente formulada la pregunta
Cuando sea posible, es conveniente dar

respuestas generales

• En caso de duda, solicitar aclaración
• No realizar interpretación de las preguntas

formuladas, por ej:
“Significa que…”
“Ud. realmente querría ver…”

Preguntas Hipotéticas
No rechazar contestarlas
No argumentar “Nunca ocurre…”
No dar una respuesta tipo:
“Rechazaríamos el lote”

Preguntas Hipotéticas
No existen preguntas “off the record”
Tener cautela con preguntas como:
“Qué piensa Ud…..”
“Cúal es su opinión…”
“Qué haría Ud…….”

Preguntas cuantitativas
“Cuántos errores o fallas…”
“Cuántas veces…”
“Déme una idea aproximada…”
- Responder siempre después de revisar los registros
- Indicar cuando algo es ocasional

Revisión de registros y documentación
No señalar errores
No hacer comentarios sobre fechas
No comentar planes de mejora
Durante la revisión no corregir errores
Trabajar “off line” para acercar posiciones

No generar situaciones negativas con
Información conflictiva
Intentar distraer al inspector
Favorecer el “derive” del foco de la inspección

No generar situaciones negativas
Discusiones colaterales
Tratar de llamar la atención
La falta de conocimiento, da oportunidad de

hacer preguntas adicionales
Buscar respaldo en temas no requeridos
Realizar especulaciones

No es recomendable
Generar discusiones en presencia del inspector
Corregir las respuestas de terceros
Negar información al equipo auditado sobre

la respuesta correcta

Aspectos técnicos
Preparar la interpretación de aspectos técnicos
Sostener la interpretación con datos y

referencias
Evitar discusiones
No presentar puntos débiles en las respuestas

Aspectos técnicos
Evitar preguntar la opinión del inspector
No hacer referencia a temas pendientes a menos

que se pregunten
No hacer preguntas sobre el “follow-up”
Tener en cuenta asuntos potenciales y trabajar “off

line” para estar preparado sobre preguntas futuras

Después de la Auditoría

Listado de Evaluación (Auditor)
Tipo y número de observaciones efectuadas

durante la auditoría
Credibilidad del Plan de Acción
Características del personal
Robustez de procedimientos y sistemas
Capacidad de respuesta de la Gerencia de QA

Después de la Auditoría (Auditado)
Establecimiento de medidas correctivas
Verificación de la efectividad (efectiveness) de

la medida (auditorías, análisis estadístico,
establecimiento de niveles)
Aprobación y documentación de cambios

consecuencia de la implementación de la acción
correctiva (control de cambios)

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Identificar desvíos en la implementación y

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Nivel Ejecutivo Definir Procedimientos Operativos

Nivel Operativo Implementar

Está bien formulada la Política?

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Bases La norma que aplica, establece los

Evidencias hechos relacionados en cómo

Observación comparación de los hechos con

Hallazgos análisis de observaciones

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2. Definir los alcances

3. Presentar al equipo auditor

4. Identificar la base (norma aplicable al sistema)

Instituto Nacional de Medicamentos – INAME –

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Requisitos Comparación Evidencias

Norma (GMP) Hechos

Hallazgos Análisis Conclusiones

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CFR; parts 210-211

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CFR; parts 210-211

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Ambas agencias se remiten estrictamente a la

FDA fuerte tendencia detectar y verificar la

EU no enfatiza el procesamiento por incumplimiento

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Siempre realizan el relevamiento de la Planta en

FDA enfatiza la revisión de documentación (SOPs,

EMEA realiza relevamiento de la Planta, servicios,

Instituto Nacional de Medicamentos – INAME –

La Auditoría comienza cuando ingresan los auditores

Ambas agencias exigen ver la Planta en plena

Uno de los puntos críticos es el riguroso

Instituto Nacional de Medicamentos – INAME –

Para ambas es fundamental la organización,

Si bien FDA no acepta invitaciones a almuerzos

EMEA lo considera una decisión personal a

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Se presenta informando al Directorio de la

Después de una presentación rápida sobre el

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La documentación deberá ser lo suficientemente

Los registros y datos habitualmente solicitados

En el curso de la inspección, no abre

Los auditores realizan la misma pregunta

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Hace entrega diaria del sumario de

El Plan Maestro de Validación debe estar

Solicitada la documentación anual de producto,

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El Informe de Inspección sigue el formato 482

El Informe 483 es visado por supervisores. Un

FDA califica como

El comienzo de la inspección es similar a la

Son relevados en forma detallada, el diseño de

Realiza una exhaustiva verificación de los servicios

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