INFECCIÓN POR VIRUS DE LA

HEPATITIS B - PARTE 1

MR1 Jota W. Orellana Cuellar

 GENERALIDADES

• Virus hepatotropo ADN parcialmente bicatenario (Grupo VII de la

Clasificación de Baltimore).
• Infección en edad temprana conlleva a enfermedad crónica y estado
de portador; en edad tardía a enfermedad aguda auto-resolutiva con
aclaramiento del virus y falla hepática.
• HB crónica: HBsAg, S(+) > 6 meses de infección.
• Vía de transmisión sanguínea y fluidos corporales.
• HB crónica es un problema mayor de Salud Pública: cirrosis vs HCC.
 EPIDEMIOLOGÍA

• La prevalencia de HB crónica varía sustancialmente en el Mundo.

• Vacuna (y tratamiento) vs Migración (portadores y suceptibles).
• OMS 2015: 257 millones (3.5%) son crónicamente infectados (<5 años, 1.3%).
• 10 genotipos diferentes de VHB, con clínica y respuesta variables.
• 25% de enfermos sin tratamiento morirá (50% sólo XY).
• La mortalidad está incrementando (0.8 millones en 2015).
 MECANISMOS / FISIOPATOLOGÍA

• Virus ADN envuelto, perteneciente a la Familia Hepadnaviridae.

• Cápside icosahédrica, ADN bicatenario circular relajado de ~ 3.2 Kb.
• Cuatro ORF parcialmente superpuestas: P (polimerasa), PreS1/PreS/S
(superficie), PreC/C (core) y X (proteína HBx); definen la capacidad
codificadora.
• 10 genotipos (A-J), >8% variación.
1. Círculo interior: cadena (+) ADN, longitud variable.
Círculo exterior: cadena (-) ADN, totalmente circular.
2. 4 ORF (open reading frames).
3. P: actividad retrotranscriptasa.
4. C y S: extensiones en 5” (preC-S).
5. S: S, M, L HBsAg.
6. PreC: HBeAg, proteína accesoria de
cronicidad.
7. C: proteínas de la cápside.
8. HBx: mantenimiento de la actividad replicativa
inhibiendo el Factor Nuclear Restrictivo del
hospedero, cromátide hermana de cohesión 5/6.
1. Reacciones de enlace: A. Glicoproteína HBsAg
a heparán sulfato de la superficie del
hepatocito (baja afinidad, reversible). B.
Polipéptido cotransportador de sodio-
taurocolato a proteína L HBsAg (alta afinidad,
internaliza al virus).
2. El ADNcr es transportado al núcleo y utiliza la
respuesta reparadora de ADN celular para
convertirse en ADN de cadena circular
covalente (ADNccc).
3. El ADNccc se asocia a H3, H4 y proteínas no H
para formar un minicromosoma viral.
4. Acetilación de H3 y H4 conduce a la
transcripción del ADNccc. Metilación del H4
reprime la transcripción.
5. El ARN pregenómico (ARNpg) es exportado del
núcleo, y sirve como modelo para la
retrotranscripción a ADN, proteína core y
polimerasa.
6. Los complejos de replicación que contienen
partículas core con ARNpg y polimerasa se
ensamblan en el citosol siguiendo la unión de
la polimerasa al extremo 5’ del ARNpg.
7. Dicha unión induce a una reacción de
empaquetamiento, que resulta en la
formación de necleocápsides inmaduras.
8. Donde se produce la retrotranscripción del
ARNpg a ADNcr, luego de un proceso complejo
9. Para salir de la célula, las cápsides que
contienen el genoma del VHB se unen a las
proteínas de superficie del VHB en el Retículo
Endoplasmático, donde son translocados antes
de salir del hepatocito por medio de una vía
secretoria.
10. Una minoría de las nucleocápsides (~10%)
envuelve ADN bicatenario linear, precursor
eficiente de la integración en el genoma
celular (evento tumorigénico). Se eleva con la
evolución de la enfermedad y HepatoCarc.
11. Una característica importante de la replicación
del VHB es la secreción sanguínea de un
exceso de partículas subvirales (vesículas 17-
25nm).
12. Finalmente, la traducción del ORF preC puede
resultar en la presencia de una proteína
secretoria requerida para el establecimiento
de la cronicidad, HBeAg.
 INMUNOPATOLOGÍA

• La infección crónica por el VHB puede catalogarse como una

enfermedad caracterizada por el fallo en el montaje de una efectiva y
coordinada respuesta inmune adaptativa.
• VHB tiene la habilidad de manipular las respuestas inmunes innatas
clave.
• El VHB no es citopático, la inflamación y fibrosis crónicas son
mediadas por la respuesta inmune.
1. Durante la infección, los PAMP son percibidos por
macrófagos y monocitos, que secretan citoquinas
antivirales, TNF e IFN-γ.
2. En respuesta a ello, el VHB sobreexpresa su propio
proteoma (e y s). HBeAg regula a la baja TLR2.
3. HBsAg mitiga la respuesta células NK, NKT y
macrófagos con la sobreproducción de la citoquina
IL-10 (inmunosupresora).
4. El aclaramiento está vinculado a una respuesta
celular T vigorosa hacia el proteoma entero, y la
persistencia está asociada a una respuesta
específica T marcadamente disminuida.
5. T CD8+ es el efector inmune de aclaramiento más
importante; asimismo, otros mecanismos
contribuyen, como citotoxicidad por células
dependientes de anticuerpos y la neutralización
intracelular.
6. El inicio del aclaramiento en la hepatitis aguda está
fuertemente ligado a la respuesta celular específica,
CD3, CD8 e IFNγ-mRNA en el hígado.
7. El mantenimiento de esta respuesta necesita
establecer la cura funcional, de lo contrario, los
marcadores de exhaustividad, como el PD1, actúan.