UNIVERSIDAD NACIONAL PEDRO RUIZ GALLO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

CARCINOGÉNESIS
INTEGRANTES

ASIGNATURA
Patología

DOCENTE
Dr. Alfredo Chiclayo Padilla

LAMBAYEQUE 2018
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
PROTOONCOGENES,ONCOGENES Y ONCOPROTEÍNAS

Protooncogenes Oncogenes

Participan en las vías de

señalización que impulsan la Codifican oncoproteinas
proliferación.

❑ Factores de crecimiento
Otorgan a las células de
❑ Receptores de los factores
autosuficiencia para
de crecimiento
crecer.
❑ Transductores de la señal
❑ Factores de transcripción
❑ Componentes del ciclo
celular.
FACTORES DE CRECIMIENTO
❑ Estímulo que necesitan las células normales para
crecer.
❑ La mayoría tiene acción paracrina.
Factor de crecimiento derivado de
Glioblastomas plaquetas (PDGF) y las tirosina Cuando un tumor
cinasas de los receptores de PDGF presenta un espiral
autocrino, como elemento
patógeno importante, el
propio gen del factor de
factor de crecimiento transformante crecimiento no suele
Muchos sarcomas alfa (TGF-alfa), el receptor del factor encontrarse alterado ni
de crecimiento epidérmico (EGFR) mutado.
 RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
Proteínas transmembranas con un dominio extracelular de unión
al ligando y un dominio citoplasmático de tipo tirosina cinasa.

Receptores de tirosina Cambio en la

cinasa Actividad cinasa del receptor es activada por la unión de un conformación del
factor de crecimiento específico al dominio extracelular. receptor hacia un
estado dimerico
activo.
Se pueden activar por diversos mecanismos: mutaciones
puntuales, reordenamientos genéticos y amplificaciones génicas.

Receptor activado
REORDENAMIENTOS autofosforila los
ERBB1 ERBB2
GENETICOS: residuos de tirosina
• Codifica el receptor del • Codifica otro miembro de • Activan tirosina cinasa ALK. de su propia cola
factor de crecimiento la familia de receptores de intracelular
epidérmico (EGFR). tirosina cinasa, HER2.
• Mutaciones puntuales en • Se amplifica en
adenocarcinomas de determinados carcinomas
pulmón. de mama.
COMPONENTES DISTALES EN LA VIA SEÑALIZADORA DE
LOS RECEPTORES DE TIROSINA CINASA

RAS
RAS, la PI3K
Activación del receptor de
tirosina cinasa
cascada MAPK y la vía
PI3K/AKT. Se ven afectadas por
mutaciones con
ganancia de la función

Se asocian a mutaciones
Adenocarcinomas pulmonares de RAS o de diversos
genes de tirosina cinasa
 Anomalía mas común de los protooncogenes en
MUTACIONES DE RAS tumores humanos.

❑ HRAS
Genes RAS Retrovirus
❑ KRAS
transformantes
❑ NRAS

15 al 20% de los tumores humanos expresan proteínas RAS.

❑ 90% de los adenocarcinomas
pancreáticos
Mutación puntual de RAS ❑ Colangiocarcinomas
❑ Mitad de los canceres de colon,
endometrio y tiroides
Proteínas RAS: Miembros de una familia de pequeñas proteínas G ❑ 30% de los adenocarcinomas de
asociadas a la membrana que se unen a nucleótidos de guanosina (GTP pulmón y leucemias mieloides.
y GDP)
Formas mutadas de RAS quedan
Se han identificado varias mutaciones puntuales diferentes de RAS en
atrapadas en la forma activada,
las células cancerosas, que reducen la actividad GTPasa de la proteína
unida al GTP
RAS.
 MUTACIONES ONCOGENAS DE BRAF Y PI3K
MUTACIONES DE LA
MUTACIONES DE BRAF: FAMILIA DE PROTEINAS
PI3K:

Muy comunes en determinados

Cinasa de serina/treonina,
Situada en el vértice de una cascada de
otras cinasas de serina/treonina de la
familia MAPK.
Mutaciones: Estimulan a las cinasas y
activan los factores de transcripción.
cánceres
PI3K: heterodímero compuesto por
una subunidad reguladora y una
subunidad catalítica
PI3K sufre una regulación negativa por
un factor denominado PTEN.

❑ Mutaciones de otros miembros de la familia MAPK, situados

distales a BRAF, ocurren pocas veces en el cáncer.
❑ Mutaciones que afectan a los factores situados cerca del vértice de
la cascada RAS/MAPK generan señales relevantes
ALTERACIONES DE LAS TIROSINA CINASAS NO ASOCIADAS A
RECEPTORES
Mutaciones: translocaciones o
Producen mutaciones que reordenamientos cromosómicos Tirosina cinasa c-
desencadenan la actividad oncógena que dan lugar a genes de fusión ABL.
que codifican tirosina cinasas
activas de forma constitutiva.
Leucemias
linfoblásticas
Gen ABL sufre una translocación desde el
agudas
cromosoma 9 hasta el cromosoma 22, donde se
fusiona con el gen BCR.
LMC

Tratamiento: Mesilato de imatinib fármaco con baja

toxicidad y elevada eficacia terapéutica que inhibe la cinasa
BCR-ABL.
En otros casos, las tirosina cinasas no asociadas a receptor se activan mediante mutaciones puntuales que anulan la
función de dominios reguladores negativos que normalmente mantienen la actividad enzimática bajo control.
trastornos mieloproliferativos, particularmente la policitemia vera y la mielofibrosis primaria, se asocian a menudo a
mutaciones puntuales activadoras de la tirosina cinasa JAK2.
 Abarcan los productos de los
FACTOR DE TRANSCRIPCION protooncogenes MYC, MYB, JUN, FOS
y REL.
Consecuencia vías señalizadoras mitogenas
desreguladas: Estimulación inapropiada de factores El que participa más veces en
de transcripción nucleares que impulsan los genes tumores humanos es MYC.
favorecedores del crecimiento.

ONCOGEN MYC
❑ Protooncogen MYC: es expresado en todas las células eucariotas.
❑ Pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos de forma rápida y pasajera
por la señalización RAS/MAPK.
❑ Concentraciones de la proteína MYC: reguladas a través de la transcripción, traducción y estabilidad
de la proteína.
❑ Ciertos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), asociados al carcinoma de próstata y de ovario: se
sitúan en una amplia región carente de genes reconocibles y cercana al gen MYC de cromosoma 8.
 No se conoce bien como MYC genera el crecimiento normal y
ONCOGEN MYC neoplásico de la célula, pero en multitud de estudios se ha
comprobado que MYC posee actividades muy diversas, algunas de las
cuales contribuyen no solo a desregular el crecimiento celular, sino
también a otros rasgos característicos del cancer.

MYC activa la expresión de

muchos genes que contribuyen al
crecimiento celular: MYC actúa de forma conjunta
❑ Ciclinas D, participan para reprogramar las células
En algunos casos, MYC regula
directamente en la progresión somáticas hacia células madre
el alza de la expresión de la
del ciclo celular. pluripotentes: Esta capacidad
telomerasa: La telomerasa es
❑ MYC regula al alza la expresión hace sospechar que MYC
uno de los factores que
de los genes del ARNr y el también contribuye a la
contribuyen a la capacidad de
procesamiento del ARNr. troncalidad de las células
replicación interminable
❑ MYC regula al alza un cancerosas, otro aspecto
(inmortalización) de las
programa de expresión génica esencial de la inmortalidad de
células cancerosas.
que da lugar a una los cánceres.
reprogramación metabolica y
el efecto warburg,
 CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS
❑ La progresión de la célula a través del ciclo está orquestada por cinasas
dependientes de ciclinas (CDK), que se activan por unión a las ciclinas.
❑ Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen las
células a través del ciclo celular.
Los defectos del punto de regulación G1/S son más importantes en el cáncer, puesto que determinan un
crecimiento sin una regulación adecuada

Mutaciones con ganancia de la función de los genes de la ciclina D Mutaciones con perdida de la función de los genes supresores de
y CDK4, oncogenes que fomentan la progresión G1/S tumores que inhiben la progresión G1/S

• Tres genes de la ciclina D: D1, D2 y D3
• Experimentan regulación anómala por mutaciones adquiridas en
el cancer.
• Amplificación del gen CDK4 tambien se da en melanomas,
sarcomas y glioblastomas
• Los CDKI (inhiben los complejos ciclina D/CDK) con frecuencia
están mutados o silenciados de algún otro modo en muchas
neoplasias malignas humanas.
• Mutaciones germinales de p16 (CDKN2A): 25% de familias
propensas al melanoma.
• Delecion o inactivación de p16: 75% de los carcinomas de
páncreas, 40-70% de los glioblastomas, en el 50% de los canceres
de esófago, en el 20-70% de las leucemias linfoblasticas agudas.
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
FALTA DE SENSIBILIDAD A LA INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO

La carcinogénesis está dada por dos tipos de genes

Protooncogenes Genes supresores de

Tumores

- Red de puntos de control

-Diferenciación celular
-Detectan Estrés Genotóxico

Se expresan como :
1.Factores de crecimiento
2.Inhibidores del ciclo celular
3. Reparadores del ADN
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
GENES SUPRESORES DE TUMORES
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
EL GUARDIÁN DEL GENOMA : P53
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
GEN RB
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
GEN NF1

1.CODIFICA PROTEÍNAS
2.ATRAPAN A LA PROTEÍNA RAS

ESTE GEN ESTÁ RELACIONADO CON LA

ENFERMEDAD NEUROFIBROMATOSIS,
FEOCROMOCITOMA,LEUCEMIA MIELOIDE
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
GENES DE REPARACIÓN DEL ADN
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
ALTERACIONES METABÓLICAS PROMOTORAS DEL CRECIMIENTO: EFECTO WARBURG
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
EVASIÓN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA

Diversas señales, como el daño de ADN, la desregulación de

algunas de las oncoproteínas más potentes, como MYC, y la pérdida
de adhesión a la membrana basal desencadenan la apoptosis.

Las vías bioquímicas de muerte celular programada se llevan

a través de la señalización por el receptor letal CD95/Fas (vía
extrínseca) y por el daño del ADN (vía intrínseca o
mitocondrial), la cual deshabilita con más frecuencia el
cáncer.
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
EVASIÓN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
EVASIÓN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA

La vía extrínseca se modifica

menos veces en los cánceres,
pero también puede
desempeñar una función en
algunos tipos, sobre todo en
determinados linfomas.

Los niveles reducidos de

CD95/ Fas disminuyen la
sensibilidad de las células
tumorales en la apoptosis por
CD95L/FasL. Otros tumores
presentan altos niveles de
FLIP, una proteína que se
une al complejo señalizador
inducido por la muerte y evita
la activación de la caspasa 8.
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
POTENCIAL ILIMITADO DE LA REPLICACIÓN
Todos los cánceres contienen células inmortales con un potencial ilimitado de replicación. Existen tres factores
interrelacionados que resultan decisivos para la inmortalidad de las células cancerosas

EVASIÓN DE LA
SENESCENCIA
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
POTENCIAL ILIMITADO DE LA REPLICACIÓN
EVASIÓN DE LA CRISIS MITÓTICAS

•Si la célula en crisis reactiva la telomerasa , dicha célula puede restablecer sus
telómeros y sobrevivir; estas células pueden haber sufrido daño en los
oncogenes y genes supresores tumorales durante la crisis y corren un alto
riesgo de transformación maligna.
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
POTENCIAL ILIMITADO DE LA REPLICACIÓN
AUTORRENOVACIÓ
N

Aunque se admite la existencia de

estas células madres cancerosas,
continúa el debate sobre su
identidad y número en
determinados cánceres, debido a
la dificultad de averiguar si una
célula concreta es una célula
madre cancerosa.
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
ANGIOGENIA
Esta representa la distancia máxima a través de
Los tumores sólidos no pueden crecer más de 1 a 2 la cual pueden difundir el oxígeno, los nutrientes
mm y los desechos desde y hacia los vasos
sanguíneos
Los cánceres en crecimiento estimulan la NEOANGIOGENIA no es normal:
los vasos son permeables y están
dilatados
tiene un efecto doble sobre el crecimiento tumoral el patrón de conexiones es aleatorio

Por perfusión 1. Cubre las necesidades de nutrientes y

oxígeno
Contribuye a la metástasis al
Por las células 2. Estimulan el crecimiento de las células (IGF) facilitar el acceso de las células
endoteliales tumorales adyacentes mediante la secreción tumorales a estos vasos
neoformadas de factores de crecimiento PDGF
anómalos
ANGIOGENIA

En primeras etapas del tumores no inducen angiogenia.

desarrollo tumoral
continúan siendo pequeños o in situ

hasta CONMUTACIÓN ANGIOGÉNICA

Por las propias células

tumorales
Por células inflamatorias u otras
células estromales asociadas
con los tumores.
aumento de producción de factores angiogénicos
producidos
y/o la pérdida de inhibidores angiogénicos.

Las proteasas, elaboradas por las células tumorales directamente o bien por las células estromales en
respuesta al tumor, también están implicadas en la regulación del equilibrio entre factores angiogénicos
y antiangiogénicos. Muchas proteasas pueden liberar los factores de crecimiento fibroblástico básicos
proangiogénicos (bFGF) almacenados en la MEC; a la inversa, los inhibidores de la angiogenia,
angiostatina y endostatina, son producidos por escisión proteolítica del plasminógeno y del colágeno,
respectivamente.
 Está controlada por un equilibrio entre los promotores y los
ANGIOGENIA inhibidores de la misma; en los tumores angiogénicos, este
equilibrio se inclina a favor de los promotores.

El equilibrio local de factores angiogénicos y

antiangiogénicos depende de algunos elementos:

Las mutaciones de los supresores

La falta relativa de oxígeno estimula
tumorales y de los oncogenes en los La transcripción de VEGF
HIF1α un factor de transcripción
cánceres inclinan, asimismo, la balanza también depende de señales de
sensible al oxígeno, que luego activa
a favor de la angiogenia. La p53
la transcripción de una diversidad de la vía RAS-MAP y las mutaciones
estimula, la expresión de moléculas
citocinas proangiogénicas, como de RAS o MYC regulan
antiangiogénicas, como la
VEGF y bFGF. Estos factores crean un positivamente la producción de
trombospondina-1, y reprime la
gradiente angiogénico que estimula la
expresión de moléculas VEGF. bFGF y VEGF se expresan
proliferación de células endoteliales y
proangiogénicas, como VEGF. Por frecuentemente en muchos
dirige el crecimiento de nuevos vasos
tanto, la pérdida de p53 en las células tipos de células tumorales y se
hacia el tumor. VEGF incrementa la
tumorales no sólo elimina los puntos
expresión de ligandos que activan la detectan concentraciones
de control del ciclo celular y altera el
vía de señal Notch, que tiene un papel elevadas en el suero y la orina
metabolismo de las células tumorales,
crucial en la regulación de la de un porcentaje relevante de
sino que, además, proporciona un
ramificación y la densidad de los
entorno más permiivo para la pacientes oncológicos.
nuevos vasos.
angiogenia.
 son el resultado de complejas interacciones
INVASIÓN Y METÁSTASIS
entre las células cancerosas y el estroma
sano

Para que las células tumorales se liberen de una

masa primaria, penetren en los vasos sanguíneos
o los linfáticos y produzcan un crecimiento
secundario en una localización distante, deben
atravesar una serie de pasos

1) Invasión de la matriz extracelular

cascada
fases
metastásica
1) Diseminación vascular, alojamiento de las
células tumorales y colonización.
 INVASIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
ETAPAS
1. Disociación de las células
entre sí
• es el resultado de
alteraciones en las moléculas
de adhesión intercelular
• Las interacciones célula-
célula están mediadas por la
familia de glucoproteínas
transmembrana de la
cadherina.
• En varios tumores epiteliales,
existe una regulación
negativa de la expresión de E-
cadherina. Esto reduce la
capacidad de las células para
adherirse entre sí y facilita su
liberación del tumor primario
y su avance hacia los tejidos
circundantes.
Proceso activo que inicia la cascada
metastásica
2. Degradación de la
membrana basal y el tejido
conjuntivo intersticial
• células tumorales lo logran
secretando enzimas
proteolíticas por sí mismas o
bien induciendo a las células
estromales para que elaboren
proteasas: metaloproteinasas
de la matriz (MMP), la
catepsina D y el activador de
la plasminógeno urocinasa.
3. Cambios en la fijación de las
células tumorales a las
proteínas de la MEC
• Las células epiteliales
normales tienen receptores,
como las integrinas, para la
laminina y el colágeno de la
membrana basal, que están
polarizados en su superficie
basal.
• La pérdida de adhesión en las
células normales conduce a la
inducción de la apoptosis,
mientras que las células
tumorales son resistentes a
esta forma de muerte celular.
Además, la propia matriz se
modifica de formas que
promueven la invasión y
metástasis
4. Locomoción
• Las células deben fijarse a la
matriz en el frente de avance,
separarse de la matriz en la
retaguardia y contraer el
citoesqueleto de actina para
propulsarse.
• dirigido por citocinas
derivadas de la célula
tumoral, como los factores
autocrinos de motilidad
• productos de la degradación
de componentes de la matriz
tienen actividad
quimiotáctica para las células
tumorales.
DISEMINACIÓN VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS
CÉLULAS MADRE
en la circulación, las células tumorales: tensión mecánica de cizallamiento
anoikis
son vulnerables a la destrucción debido defensas inmunitarias

Homotípicas entre las células tumorales supervivencia y la

tienden a agregarse en grupos adhesiones facilit capacidad de
Heterotípica entre las células a implantación de
tumorales y las células las células
sanguíneas (plaquetas) tumorales

implica adhesión al endotelio moléculas de adhesión

Pueden unirse a factores de formación de ÉMBOLOS por
seguida de egreso a través de la y enzimas proteolíticas
coagulación que si se extravasan
membrana basal.
De particular
interés
unión de CD44 a hialuronato en las mediante migrar a localizaciones molécula de adhesión
permite
vénulas de endotelios altos selectivas en el tejido CD44
linfoide
El lugar en que las células tumorales circulantes salen de los capilares para formar depósitos secundarios está relacionado, en parte, con la
localización anatómica del tumor primario y la mayoría de las metástasis aparecen en el primer lecho capilar disponible para el tumor.
Muchas observaciones, sin embargo, sugieren que las vías naturales de drenaje no explican completamente la distribución de las metástasis.
DISEMINACIÓN VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CÉLULAS
MADRE

depende:

Del ambiente si es permisivo o no.

De las células tumorales que tienen
moléculas de adhesión cuyos
ligandos se expresan
preferentemente en las células
endoteliales del órgano diana.
En algunos casos, el tejido diana
puede resultar un ambiente no
permisivo. Por ejemplo, aunque bien
vascularizados, los músculos
esqueléticos raramente son la
localización de metástasis.
A pesar de su «inteligencia»
para escapar de sus
localizaciones de origen, las
células tumorales son
bastante ineficaces para
colonizar órganos distantes.

De las quimiocinas que tienen un

importante papel en la
determinación de los tejidos diana
de las metástasis.
GENÉTICA MOLECULAR DE LA METÁSTASIS

Diversas teorías que explican cómo se origina el fenotipo metastásico:

modelo de evolución Tercera hipotesis

impronta metastásica Cuarta hipótesis
clonal
•a medida que las •Los tumores •combina las dos •capacidad de
mutaciones se desarrollan una anteriores sugiere metastatizar no solo
acumulan en las predilección por la que la impronta depende de
células cancerosas diseminación metastásica resulta propiedades
genéticamente metastásica durante necesaria, más no intrínsecas a las
inestables y el fases precoces de la suficiente, para la células cancerosas,
tumor se hace carcinogenia. metástasis, y que sino también de las
heterogéneo, un •Las metástasis, de para que estas características del
subgrupo de acuerdo con esta ocurran se precisan microentorno, como
subclones celulares visión, no dependen mutaciones los componentes del
tumorales desarrolla de la generación adicionales. estroma, la
la combinación estocástica de presencia de células
correcta de subclones inmunitarias
productos génicos metastásicos infiltrantes y la
para completar postulada angiogenia
todos los pasos anteriormente.
implicados en las
metástasis.
GENÉTICA MOLECULAR DE LA METÁSTASIS

El número de oncogenes metastásicos o genes metástasis son un fenómeno complejo, que

debido
supresores de metástasis es escaso. abarca una serie de etapas y vías

candidatos a oncogenes de
metástasis Regulan negativamente ciertos marcadores
codifican factores de transcripción epiteliales (E-cadherina)
SNAIL y en la TEM,
cuya función principal es promover
TWIST las células Regulan positivamente ciertos marcadores
un proceso llamado transición
del mesenquimatosos (vimentina y actina del
epitelial a mesenquimatoso (TEM)
carcinoma músculo liso)

Se cree estos cambios favorecen el

desarrollo de un fenotipo promigratorio
que es esencial para la metástasis

La pérdida de expresión de E-cadherina parece ser un fenómeno clave en la TEM, y SNAIL y TWIST son
represores de la transcripción que regulan negativamente la expresión de E-cadherina.

La TEM se ha documentado principalmente en cánceres de mama; queda por establecer si éste es un fenómeno
general.
 IMPORTANCIA DE LOS ELEMENTOS DEL ESTROMA EN LAS METÁSTASIS

Los macrófagos del estroma secretan, por ejemplo, proteínas que degradan la
matriz, y la escisión de las proteínas de la matriz extracelular liberan factores
angiogénicos latentes y factores de crecimiento, como el TGF-β. Las células
tumorales deben apropiarse de estas y de otras interacciones, y aprovecharlas
para fomentar su crecimiento e invasión, por lo que es evidente que estas
interacciones, y las propias células estromales, constituyen dianas potenciales
para el tratamiento del cáncer.
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
EVASIÓN DE LAS DEFENSAS DEL ANFITRIÓN
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
EVASIÓN DE LAS DEFENSAS DEL ANFITRIÓN
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
EVASIÓN DE LAS DEFENSAS DEL ANFITRIÓN
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
EVASIÓN DE LAS DEFENSAS DEL ANFITRIÓN
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
EVASIÓN DE LAS DEFENSAS DEL ANFITRIÓN
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
INESTABILIDAD GENÓMICA
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
INESTABILIDAD GENÓMICA
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
INFLAMACIÓN FAVORECEDORA DEL CÁNCER
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
DESREGULACIÓN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CÁNCER
DESREGULACIÓN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CÁNCER
DESREGULACIÓN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CÁNCER
DESREGULACIÓN DE LOS GENES ASOCIADOS AL CÁNCER
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
BASE MOLECULAR DE LA ONCOGENIA EN VARIAS ETAPAS

Células epiteliales humanas normales se pueden

transformar mediante la siguiente combinación de
Cáncer ocurre por
acumulación escalonada de episodios:
Por
mutaciones que actúan de ejemplo 1) Activación de RAS
forma complementaria
hasta producir tumor 2) Inactivación de la RB.
completamente maligno. 3) Inactivación de la p53.
4) Inactivación de la PP2A, una fosfatasa supresora de
tumores que actúa como reguladora negativa de
muchas vías señalizadoras.
5) Expresión constitutiva de la telomerasa.
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
BASE MOLECULAR DE LA ONCOGENIA EN VARIAS ETAPAS

• ¿Cuáles son las pruebas sobre la

manera escalonada en que sucede la
génesis natural del cáncer humano?

Ejemplo clásico : Carcinoma de colón

1. Hiperplasia epitelial de colón.
2. Formación de adenomas que Estos episodios probablemente
aumentan paulatinamente de tamaño. jamás se dan de forma simultánea.

3. Transformación maligna.

Lesiones precancerosas contienen menos mutaciones que

adenocarcinomas.
 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER
BASE MOLECULAR DE LA ONCOGENIA EN VARIAS ETAPAS

1. La inactivación del gen

supresor de tumores APC.
2. Activación de RAS.
3. Pérdida del gen supresor de
tumores de 18q y la
pérdida de TP53.

La carcinogenia requiere varias

mutaciones(ganancia de
oncogenes y pérdida de
supresores tumorales) no parece
que la secuencia temporal
precisa de las mutaciones sea
fija, sino que varía de un órgano
a otro y de un tipo de tumor a
otro.
 AGENTES CANCERÍGENOS E INTERACCIONES CELULARES

ETAPAS DE LA CARCINOGENIA QUÍMICA

• La iniciación se debe a exposición de células a una dosis suficiente de una sustancia cancerígena; la célula iniciada
se altera y puede originar un tumor. Sin embargo, la iniciación no basta para que se forme el tumor(grupo de

. tratamiento 1).

• La iniciación produce un daño permanente del ADN (mutación); por eso, es un suceso rápido e irreversible y tiene
“memoria”. De aquí que los tumores se produzcan tras una sola aplicación del iniciador, incluso si se demora durante

. varios meses la aplicación del agente promotor (grupo de tratamiento 3).

• Los promotores pueden hacer que surjan tumores a partir de células iniciadas, pero, por sí solos, no son capaces
de producirlos. Es más, cuando el agente promotor se aplica antes, y no después del iniciador, no aparecen tumores
antes (grupo de tratamiento 4). Esto indica que, contrariamente a los efectos de los iniciadores, los cambios celulares
. resultantes de la aplicación de promotores no afectan directamente al ADN y son reversibles.
 AGENTES CANCERÍGENOS E INTERACCIONES CELULARES

ETAPAS DE LA CARCINOGENIA QUÍMICA

• Aunque los conceptos de

iniciación y promoción
provengan de experimentos de
inducción de cáncer en piel de
ratones, representan también
conceptos útiles para examinar
la importancia de ciertos
factores en el cáncer humano.
Todos los cancerígenos químicos iniciadores
son electrófilos sumamente reactivos (poseen
átomos de deficiencia de electrones) que
pueden reaccionar con sitios nucleófilos (ricos
en electrones) de las células.

Sus objetivos son: ADN, ARNA y proteínas, y

en ocasiones, estas interacciones producen la
muerte celular.

La iniciación inflige un daño no letal al ADN,

que no se puede reparar. La célula mutada
transmite las lesiones del ADN a células hijas.

Las sustancias químicas que inician la

carcinogenia se puede clasificar en : de acción
directa y de acción indirecta.
 AGENTES CANCERÍGENOS E INTERACCIONES CELULARES

CARCINÓGENOS DE ACCIÓN DIRECTA

No requieren su conversión metabólica para actuar.

La mayoría son carcinógenos débiles pero algunos revisten

importancia porque se usan como quimioterápicos ( p.ej. alquilantes).

Resulta paradójico que, en algunos casos, estas situaciones hayan curado, controlado o demorado
con éxito la recidiva de ciertos tipos de cáncer (Ej.leucemia, linfoma y carcinoma de ovario) para
producir más tarde un segundo cáncer, habitualmente una leucemia mieloide aguda.

El riesgo de cáncer inducido es bajo, pero su existencia obliga a un uso

cabal de estas sustancias
 AGENTES CANCERÍGENOS E INTERACCIONES CELULARES
CARCINÓGENOS DE ACCIÓN INDIRECTA
sustancias químicas que requieren conversión metabólica a un
AGENTE DE ACCIÓN INDIRECTA carcinógeno final antes de hacerse activos

✓ Más potentes (los hidrocarburos policíclicos)

Por la combustión del tabaco a alta temperatura al fumar cigarrillos
CARCINÓGENOS QUÍMICOS ✓ Benzopireno
Implicados en la etiopatogenia del cáncer pulmonar.
INDIRECTOS
✓ Las aminas aromáticas usaron extensamente en el pasado en las industrias
activación metabólica y las colorantes azoico de colorantes de anilina y del caucho.
carcinógenos definitivo

✓ Los genes que codifican estas enzimas

La mayoría son
vías metabólicas pueden conducir a son bastante polimorfos, y la actividad y
metabolizados por las
la inactivación (desintoxican) del capacidad de inducción de estas enzimas
monooxigenasas
procarcinógeno o sus derivados. varían.
dependientes de
✓ Enzimas son esenciales para la
citocromo P-450
activación de los procarcinógenos
 AGENTES CANCERÍGENOS E INTERACCIONES CELULARES
CARCINÓGENOS DE ACCIÓN INDIRECTA
SUSCEPTIBILIDAD A LA CARCINOGENIA depende de las variantes polimorfas particulares que hereda la persona.

Es posible valorar el riesgo de cáncer de una persona concreta mediante el

análisis genético de estos polimorfismos enzimáticos.

EL METABOLISMO DE LOS HIDROCARBUROS

Benzopireno
AROMÁTICOS POLICÍCLICOS

✓ Por el producto del gen P-450, CYP1A1.

✓ Aproximadamente el 10% de la población blanca tiene una asociada con un
forma muy inducible de esta enzima. aumento de riesgo de
✓ Los fumadores leves con el genotipo CYP1A1 susceptible cáncer de pulmón en
tienen un riesgo siete veces mayor de desarrollar cáncer de fumadores.
pulmón en comparación con fumadores sin el genotipo
permisivo
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CARCINÓGENOS DE ACCIÓN INDIRECTA
DIANAS MOLECULARES DE LOS CARCINÓGENOS QUÍMICOS

Puesto que transformación maligna se debe a mutaciones mayoría de las sustancias químicas iniciadoras atacan el
ADN y son mutagénicas

Una única alteración asociada a la iniciación del cáncer para que los iniciadores determinen
No se conoce
Una predisposición aparente mutaciones de genes concretos

Se cree que las mutaciones se Las células que, por azar, sufren el daño de los adquieren una ventaja selectiva
producen en todo el genoma “sospechosos habituales”, oncogenes y potencial y corren riesgo de
supresores tumorales como RAS y TP53 transformación ulterior.

Existe una fuerte correlación entre la cantidad de este

Ejemplo ilustrativo de carcinógeno químico es la
AFLATOXINA B1, una sustancia que aparece
naturalmente producida por algunas cepas de
Aspergillus
contaminante alimentario y la incidencia de hepatocarcinoma
en zonas de África y del Lejano Oriente.
Hepatocarcinomas asociados a la aflatoxina B1 produce
mutaciones concretas de TP53
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PROMOCIÓN DE LA CARCINOGENIA QUÍMICA
LOS PROMOTORES sustancias químicas no mutágenas que, en cambio, estimulan la proliferación celular.

Si un tejido normalmente se encuentra quiescente, el agente iniciador puede producir el estímulo mitógeno

Así ocurre cuando el iniciador Sin embrago, en los sistemas Factores, que contribuyen a la
carcinógeno resulta tóxico y empíricos clásicos, el potencial oncogenia humana, actúen también
destruye un gran número de cancerígeno de los iniciadores solo se estimulando la proliferación, razón
células, estimulando a descubre tras la administración por la cual se pueden considerar
continuación la regeneración de posterior de promotores que, por conceptualmente promotores
las células supervivientes definición, no producen tumores tumorales

✓ Estimulación estrogénica desinhibida

La aplicación de promotores determina del endometrio y de la mama.
la proliferación y expansión clonal de las ✓ Procesos inflamatorios crónicos
células iniciadas (mutadas) asociados con la reparación tisular.
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CARCINOGENIA DE LA RADIACIÓN

La energía radiante, en forma de rayos

UV de la luz solar o como radiación
electromagnética ionizante y articulada,
resulta cancerígena.
La luz UV está implicada como causa de
cánceres de piel, y la exposición a la radiación
ionizante por razones médicas o laborales,
accidentes en centrales nucleares y
explosiones de bombas atómicas ha producido
diversos cánceres.
Aunque la contribución de la radiación a la
carga humana total del cáncer probablemente
es pequeña, la latencia perfectamente
conocida del daño causado por la energía
radiante y su efecto acumulativo requiere
períodos extremadamente largos de
observación y dificultan una evaluación de su
significado pleno.
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CARCINOGENIA DE LA RADIACIÓN
RADIACIONES ULTRAVIOLETA
➢ Los rayos UV derivadas del sol causan una ➢ La franja UV del espectro solar se puede dividirse en tres
incidencia aumentada: límites de longitudes de onda:
✓ Carcinoma epidermoide
✓ Carcinoma basocelular ✓ Las radiaciones ultravioleta A (320-400 nm)
✓ Posiblemente melanoma de la piel. ✓ UVB (280-320 nm) responsable de la inducción
✓ UVC (200-280 nm). de cánceres cutáneos
➢ El grado de riesgo depende
✓ Tipo de rayos UV
✓ La intensidad de la exposición Mutágeno potente, no se considera significativa, ya que son
✓ La cantidad del «manto protector» de filtradas por la capa de ozono alrededor de la tierra
melanina que absorbe la luz en la piel.
La carcinogenicidad de la luz UVB se atribuye a su
➢ Los cánceres de tipo distinto del melanoma, se formación de dímeros de pirimidina en el ADN. Este tipo
asocian con la exposición total acumulativa a la de daño del ADN es reparado por la vía de reparación de
radiación UV. escisión de nucleótidos.
➢ Mientras que los melanomas se asocian a la
exposición intensa intermitente, como ocurre con
los baños de sol.
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CARCINOGENIA DE LA RADIACIÓN
RADIACIONES IONIZANTE

Muchos individuos Más contundente es el Inicialmente hubo un marcado aumento en la

pioneros en el uso de los
rayos X desarrollaron
cánceres de piel
Los mineros de elementos
radiactivos en Europa
central y la región de las
Montañas Rocosas en EE.
UU. tienen una incidencia
10 veces mayor de
cánceres de pulmón en
comparación con el resto
de la población
seguimiento de los incidencia de leucemias (mieloide aguda y crónica)
supervivientes de las
bombas atómicas Posteriormente aumentó la incidencia de muchos
arrojadas en Hiroshima y tumores sólidos con períodos latentes más largos
Nagasaki. (p. ej., mama, colon, tiroides y pulmón).
En humanos existe una jerarquía de vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los
cánceres inducidos por radiación.
✓ Los más frecuentes son la leucemia mieloide aguda y crónica.
✓ El cáncer de tiroides la sigue de cerca, pero sólo en jóvenes.
✓ En el grupo intermedio están los cánceres de mama, pulmones y glándulas
salivales.
En cambio, la piel, el hueso y el aparato digestivo son relativamente resistentes a la
neoplasia inducida por radiación,
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CARCINOGENIA MICROBIANA
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CARCINOGENIA MICROBIANA
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CARCINOGENIA MICROBIANA