Nueva perspectiva

para la enfermedad
de parkinson
Los últimos descubrimientos genéticos celulares permitirán
desarrollar mejores tratamientos para este trastorno del sistema
nervioso, con incidencia es cada vez mayor
I. Introducción:
La enfermedad de Parkinson, descrita por Según fuentes de las
el médico británico James Parkinson como Naciones Unidas, la
una "parálisis temblorosa", se cuenta entre padecen al menos 4
los trastornos neurológicos de mayor millones de personas en
incidencia. todo el mundo

la enfermedad de Parkinson y otros trastornos

neurodegenerativos frecuentes entre los ancianos (como el
Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica) van camino de
superar al cáncer como primera causa de muerte. Las mejoras
en el diagnóstico han revelado que la enfermedad afecta incluso
a personas menores de 40 años.
Se desconoce la forma de, interrumpir o prevenir la enfermedad de Parkinson. Aunque
existen tratamientos (farmacológicos o basados en la estimulación profunda del
cerebro), éstos alivian sólo los síntomas, no las causas.

la enfermedad se caracteriza por

trastornos de la motricidad: temblor de manos, brazos y otras zonas del cuerpo,

rigidez de las extremidades, lentitud de movimiento y alteraciones en el equilibrio y la
coordinación. Algunos pacientes tienen problemas también para andar, hablar,
dormir, orinar y mantener relaciones sexuales.
 El origen de
estos trastornos se halla en la
muerte de afecta
neuronas al cerebro

de
modo particular
a las

neuronas que producen dopamina (un

neurotransmisor) en la sustancia negra
estas
neuronas dopaminérgicas son componentes fundamentales
de los ganglios basales, un complejo circuito ubicado en la
zona profunda del cerebro que coordina y afina los
movimientos.
 conforme se van
Al principio el cerebro sigue Pero
perdiendo las neuronas
operando con
dopaminérgicas de la
normalidad
sustancia negra
cuando han desaparecido
el déficit la mitad o mas de tales
células especializadas, el
cerebro no alcanza a
neuronal provoca el mismo efecto en el
cubrir su función
organismo que la perdida del control de
trafico aéreo en un aeropuerto

Desde ese instante

Retrasos, despegues abortados y cancelaciones dominan la escena
cuando las estructuras del cerebro implicadas en el control motor
(tálamo, ganglios basales y corteza cerebral) dejan de operar como una
unidad integrada y orquestada.
 II. Proteínas aberrantes:
el daño se observa en forma de amasijos de proteínas en el
En muchas de las interior de las neuronas dopaminergicas de la sustancia
negra.
autopsias realizadas a
enfermos de Parkinson
reciben

el nombre de cuerpos de Lewy

¿son estos amasijos proteicos los causantes

de la destrucción neuronal o, por el contrario,
su efecto “limpiador” de moléculas toxicas
resulta protector?
¿son estos amasijos proteicos los causantes
de la destrucción neuronal o, por el contrario,
su efecto “limpiador” de moléculas toxicas Aunque se trata de una cuestión
resulta protector? controvertida

los expertos coinciden en que estas acumulaciones de proteínas

resultan clave para comprender la enfermedad de Parkinson

Dos procesos celulares ocupan el plegamiento

un destacado lugar en esta
exposición emergente la eliminación de proteínas

pliegan las proteínas en la conformación que les corresponde

Las células sintetizan
proteínas a partir de las A medida que avanza la síntesis,
instrucciones escritas en el las chaperonas cumplen un doble
ADN de sus genes. cometido

se encargan de forzar de nuevo el plegamiento de proteínas

que han sufrido un proceso de desnaturalización.
Por si alguna razón el
sistema de chaperonas falla
En primer lugar
la ubiquitina, una
se une
proteína de
tamaño reducido
Este marcaje
se repite hasta que la
proteína malograda queda
cubierta por cadenas de
ubiquitina de longitud
variable
acaban
las proteínas que por si
solas no alcanzan su
conformación nativa marcadas para su
eliminación por el sistema
ubiquitina-proteosoma
a la proteína con
mediante
conformación un proceso de uviquitinacion
defectuosa
un beso de la muerte
Como
estas cadenas advierten
un sistema de eliminación de residuos, de la
existencia de la proteína “señalada”.
al proteosoma
la digiere hasta descomponerla en
aminoácidos.
 En los últimos años, ha ganado aceptación la hipótesis de que la enfermedad de
Parkinson surge cuando fracasan los sistemas de chaperonas y ubiquitina-proteosoma

En el marco de esa explicación

Algún tipo de lesión en las neuronas de la
sustancia negra que desencadena una
cascada de procesos de estrés celular
las chaperonas se ocupan de restablecer el
plegamiento y el sistema de eliminación
comienza a destruir las proteínas que no
logran recuperar su conformación nativa
. Sin embargo
provoca
El estrés la desnaturalización de
abundante cantidad de
proteínas
A continuación
cuando la desnaturalización supera la capacidad
de la célula para reparar las proteínas
“descarriadas” surgen los problemas: el sistema
ubiquitina-proteosoma se bloquea, las chaperonas
desaparecen y las proteínas toxicas se acumulan.
A ello sigue la muerte de la neurona.

Los partidarios de esta hipótesis 5% como resultado de una compleja

sostienen que podría explicar la esporádica
interacción entre los genes y el entorno
las dos formas de la 95 %
enfermedad de Parkinson la heredada controlada casi exclusivamente por la
genética
 III. La frontera genética:
El equipo que dirige Mihael H. Polymeropoulos,
identifico una mutación del gen que codifica la
proteína alfa-sinucleina en familias italianas y
griegas que padecían una forma heredada de la
enfermedad de Parkinson
Se trata de una mutación
autosómica dominante, lo que
quiere decir que una única copia (
bien de la madre o del padre)
desencadena la enfermedad

son extremadamente raras e insignificante si consideramos la cifra

total de enfermos de Parkinson en el mundo
Las mutaciones en el
gen alfa-sinucleina la identificación de una conexión entre la proteína codificada y la
enfermedad de Parkinson ha originado una explosión de actividad
investigadora

codifica una proteína de solo 144 aminoácidos de longitud

codifica una proteína de solo 144 aminoácidos de longitud
Se sospecha que esta interviene en la comunicación interneuronal Su secuencia
aminoacidica sufre leves alteraciones originadas por mutaciones
 En 1998, un año después del descubrimiento Esta mutación se observa con mayor
de la mutación del gen alfasinucleina, Yoshikuni frecuencia en los individuos diagnosticados
Mizuno y Nobuyoshi Shimizu, identificaron un antes de los 40 años; cuanto menor es la
segundo gen, parkina, que aparece mutado en edad a la que se manifiesta, mayor es la
otra variante heredada de la enfermedad de probabilidad de que la enfermedad se deba
Parkinson. a una mutación de parkina
las mutaciones de parkina parecen ser más frecuentes que las de alfa-sinucleína.

La proteína parkina contiene un conjunto de secuencia de aminoácidos, o dominios, comunes a

un gran número de proteínas.

Dos de ellos, los dominios RING, merecen especial atención: las proteínas que Los
contienen participa en la ruta proteolítica

si la parkina no engarza ubiquitina a las proteínas aberrantes no hay marcaje y, por

tanto, no hay eliminación

Nuestros propios trabajos indican que la proteína BAG5, que se encuentra en los
cuerpos de Lewy, se une a parkina para inhibir su función y provocar la muerte de las
neuronas productoras de dopamina.
Algunos pacientes con
mutaciones en el gen parkina
carecen cuerpos de Lewy en
las neuronas de la sustancia
negra
pues sugiere que las proteínas solo puede formar tales agregados
cuando el proceso de ubiquitinación opera correctamente
cuando las proteínas dañinas no se encuentran confinadas en el
interior de los cuerpos de Lewy, se origina un cabo celular

mutación del gen DJ-1 Lo mismo que la de parkina, esta mutación la responsable de una variable
autosómica recesiva de la enfermedad de Parkinson.

Se han descubierto mutaciones en otro gen, UCHL1, en pacientes con variantes heredadas de la
enfermedad de Parkinson

Asimismo, se ha descrito una mutación en el gen PINK1 que podría originar el fallo metabólico y la
muerte neuronal en la sustancia negra

Otra investigación han identificado en pacientes del país vasco un mujer,LRRK2, que codifica la
proteína dardarina (“dardara” significa” temblor” en vasco), también está implicada en el
metabolismo y aparece en variantes heredadas del enfermedad de Parkinson

Con todo, todavía nos hallamos lejos de comprender que es altamente qué tipo de fallas se derivan
de todas estas mutaciones.
Terapias actuales:
Fármacos:
Dos enfoques, el
Los tratamientos principales se basan en la
farmacológico y el
administración de fármacos miméticos de la
quirúrgico, subyacen bajo el
dopamina, precursores de la dopamina (como la
tratamiento actual de la
levodopa) o inhibidores de la degradación de la
enfermedad de Parkinson..
dopamina. Otros actúan sobre algunos sistemas no
dopaminergicos afectados por la enfermedad de
Parkinson. Incluidos los sistemas mediados por
acetilcolina y glutamato. Entre los efectos adversos
observados a largo plazo, el de mayor importancia
es la alternancia impredecible entre periodos con
motricidad normal y periodos con parálisis,
temblores y rigidez. Además algunos fármacos
provocan contorsiones involuntarias discapacitantes
y llamativas en pacientes jóvenes.
Estimulación profunda del cerebro:
En los albores del siglo pasado, se descubrió que la destrucción de algunas células en las rutas
motoras del cerebro reducía los temblores asociados a la enfermedad de Parkinson. Aunque el
procedimiento provocaba con frecuencia debilidad muscular, los pacientes la preferían a los
temblores. Mas tarde en 1938, se observo que la lesión de los ganglios basales aportaba a los
enfermos de Parkinson mejoras todavía mas notables. Parecía que la eliminación de las células
que no operaban de forma correcta facilitaba el funcionamiento normal del resto del cerebro. Pero
la inducción de lesiones no constituía la solución perfecta: si no se producían en el lugar preciso o
si afectaban a ambos hemisferios, infligían graves daños, alterando el habla y las facultades
cognitivas.
En los años setenta, se descubrió que la estimulación eléctrica de alta frecuencia de ciertas
regiones del cerebro producía los mismos beneficios que las lesiones y no cortaba efectos
secundarios. En la actualidad se utilizan varias formas de estimulación profunda del cerebro en el
tratamiento de trastornos neurológicos.
A los enfermos de Parkinson , se les implanta un electrodo en uno de los ganglios basales y se
conecta a un marcapaso instalado en el tórax .el marcapasos descarga pulsos eléctricos de tres
volt y 90 milisegundos a un ritmo de hasta 185 pulsos por segundo, debe ser reemplazado cada
cinco años.
 IV. Nuevas vías terapéuticas:
Se ha descubierto que, en animales, un aumente de niveles de chaperonas en las células de la sustancia
negra protege contra la neurodegeneracion iniciada por el alfa-sinucleina mutada.

La investigación reciente sobre modelos de la enfermedad de Parkinson en la mosca de la fruta que los
fármacos que estimulan la actividad de las chaperonas ofrece protección contra la neurotoxicidad.

Se a descubierto que un aumento de la parkina normal protege contra la neurodegeneracion provocada por las
proteínas desnaturalizadas.

Una línea de investigación en animales, por ejemplo, sugiere que el factor neurotrofico derivado de una línea
de células gliales (FNDG), una familia de proteínas, incrementa la tasa de supervivencia de neuronas
dopaminergicas dañadas y reduce de forma drástica los síntomas parkinsonianos.

Otros grupos de investigación han optado por administrar FNGD mediante terapia genética
El grupo que dirige Michael Kaplitt, de la universidad de carnell, a tomado un enfoque distinto: se sirve de la
terapia génica para inactivar regiones del cerebro que se toman hiperactivas 8 núcleo subtalamico y ganglios
basales incluidos) cuando escasea la dopamina liberada por la sustancia negra. La falta de la dopamina
provoca que las neuronas productoras de glutamato, un neurotransmisor de acción excitante, operen sin
posición y, por tanto, sobre estimulen a sus vecinas alterando la motricidad del individuo.

La terapia que genera mayor o controversia quizá sea la que contempla el trasplante de células para
reemplazar a las neuronas muertas. Se basará en un implantar células Madre embrionarias, cuatro vueltas,
maíz y conseguir que está células indiferenciadas se convierta en un neuronas productoras de dopamina.

Por último, se continúan investigando la región y refinando los tratamiento basados en la estimulación
profunda del cerebro mediante pulsos eléctricos.

Aunque todavía queda mucho por conocer sobre la enfermedad de Parkinson, los últimos hallazgos genéticos
y celulares resultan sumamente estimulante.
gracias