ANALGESICS DRUGS

ANALGESIA
AN : WITHOUT
ALGESIA (ALGOS) : PAIN

Pain
“an unpleasant sensory and emotional
experience associated with actual or potential
tissue
damage or described in terms of such damage.”

Analgesics : Drugs for the

Suppression of Pain
Nociception : Basic Process of Pain
Transmission
PAIN SENSATION CAN BE INFLUENCED OR MODIFIED AS
FOLLOWS:

1. ELIMINATION OF THE CAUSE OF PAIN

2. LOWERING OF THE SENSITIVITY OF NOCICEPTORS
(ANTIPYRETIC ANALGESICS, LOCAL ANESTHETICS)
3. INTERRUPTING NOCICEPTIVE CONDUCTION IN
SENSORY NERVES (LOCAL ANESTHETICS)
4. SUPPRESSION OF TRANSMISSION OF NOCICEPTIVE
IMPULSES IN THE SPINAL MEDULLA (OPIOIDS)
5. INHIBITION OF PAIN PERCEPTION (OPIOIDS,
GENERAL ANESTHETICS)
6. ALTERING EMOTIONAL RESPONSES TO PAIN, I.E.,
PAIN BEHAVIOR (ANTIDEPRESSANTS AS “CO-
ANALGESICS )
 ANALGETIKA

 Analgetika atau obat penghilang rasa nyeri adalah zat-

zat yang mengurangi atau menghalau rasa nyeri tanpa
menghilangkan kesadaran (perbedaan dengan
anastetika umum)

 Atas dasar kerja farmakologisnya, analgetik dibagi

dalam 2 kelompok besar, yaitu:
1. Analgetik perifer (non-narkotik),
2. Analgetik narkotik
 PENGGOLONGAN
 BERDASARKAN SENYAWA / STRUKTUR
KIMIAWI
 BERDASARKAN PENGHAMBATAN
ENZIM COX
The Cyclooxygenase Pathway
 Stimulus

Gangguan pd membran sel

Phospholipase inhibitors Phospholipids

Corcoticosteroids
Phospolipase
Fatty acid substitution (diet) Arachidonic acid
NSAID. ASA
Lipoxygenase inhibitors Cyclo-oxygenase
Lipoxygenase

Leukotrienes
Receptor level antagonists

LTB4 LTC4 / D4 / E4 Prostaglandins Thromboxane Prostacyclin

Alteration of vascular
Phagocyte permeability, bronchial Leukocyte
attraction, constriction, increased modulation
activation secretion
Colchicine

Bronchospasm,
Inflamasi congestion, Inflamasi
mucus plugging
 Comparison of COX-1 and COX-2
Parameter COX-1 COX-2
Regulation Usually Constitutive Inducible
Rate of Gene Activation 24 hours 0.5 to 4 hours
Effect of Glucocorticosteroids: Little/None Inhibits Expression
Relative Size of Active Site : Smaller Larger
Rate of Arachidonic Acid
Consumption: 34 nmol/min/mg 39 nmol/min/mg
Effect of aspirin on COX activity: Inhibited Not
Affected
BERDASARKAN SENYAWA / STRUKTUR KIMIAWI
 Class Examples
acetylsalicylic acid  aspirin
acetic acids  diclofenac
indomethacin
ketorolac
nabumetone
sulindac
tolmetin
fenamates  meclofenamate
mefenamic acid
oxicams  piroxicam
meloksicam
propionic acids  ibuprofen
ketoprofen
naproxen
oxaprozin
Cyclooxygenase-1 Specificity of Common
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs
 COX I INHIBITORS

 aspirin compounds (acetylsalicylates)

 non-aspirin salicylates
 diclofenac
 fenoprofen
 flurbiprofen
 ibuprofen
 indomethacin
 ketoprofen
COX I INHIBITORS (lanjutan)
 meclofenamate
 mefenamic acid
 naproxen
 naproxen sodium
 phenylbutazone
 piroxicam
 sulindac
 tolmetin
 COX II INHIBITORS

 Rofecoxib
 Celecoxib
 Meloxicam
 Valdecoxib
 Efek samping
 saluran pencernaan
 ginjal
 hepar
Sistem pencernaan
 GINJAL
Exercise, dehidration,
phospholipids heat stress, Na depletion
phospholidase

Arachidonic acid
Sympathetic nerve activity
circulating cathecolamines
cyclooxygenase Renin -angiotensin II

PGE2 / PGI2

NSAIDs
inhibits activity of RBF, GFR
cyclooxygenase PG mempertahankan RBF, GFR
 ASPIRIN
 Asam Asetil Salisilat = Asetosal
 Batang pohon willow (Leroux; 1829)
 Antipiretik
 Prototipe dari NSAID
 Penghambat non-selektif
COX-1 & COX-2
 Farmakodinamik
 Efek Analgesik :
 menghambat sintesis PGE&PGI
 nyeri dengan intensitas ringan sampai sedang.

 Efek Antipiretik :
 memperbaiki fungsi termostat di hypothalamus,
hambatan sintesis PGE2
 me ↑ pengeluaran keringat, vasodilatasi perifer

 Efek Trombosit
 Efek Antiinflamasi :
 hambatan sintesis PGE2 & PGI2
 tidak menghambat migrasi sel
 Farmakokinetik
 Absorbsi
 Distribusi :
– Seluruh jaringan tubuh & cairan transelular
– Cairan sinovial, spinal, peritoneal, liur, ASI
– Menembus sawar otak & uri
 Metabolisme : di hepar
 Ekskresi :
- Urine >>>> - Keringat > - Empedu >
 Efek samping :
1.Induksi tukak lambung/ tukak peptik
Ada 2 mekanisme : - lokal
- sistemik
2.Gangguan fungsi trombosit
3. Reaksi hipersensitif
Dapat berupa : rinitis vasomotor, udem
angioneurotik, urtikaria luas, asma bronkial,
hipotensi, pre syok sampai syok
Dapat terjadi reaksi hipersensitifitas silang diantara
obat2 mirip aspirin.
 Pemakaian klinis :

Efek analgesik, antipiretik dan antiinflamasi

 paling sering dipakai untuk meredakan nyeri ringan
sampai sedang, tapi tidak efektif untuk nyeri organ
dalam seperti infark miokard, kolik ginjal,kolik empedu.
 Dikombinasikan dengan analgetik opioid untuk
meredakan nyeri pada kanker.
 Diindikasikan pada reumatoid artritis, demam rematik,
dan radang sendi lainnya.
 Mengurangi insidensi serangan iskemik sesaat, unstabile
angina,trombosis arteri koroner dgn infark miokard.
 Dosis aspirin

 Dosis analgesik dan antipiretik yang optimal adalah <

0,6 gram dosis oral, bisa diulang tiap 4 jam.
 Untuk anak-anak 50-75 mg/kg/hari dosis terbagi.
 Dosis antiinflamasi 3,2-4 gr setiap hari dapat ditoleransi.
 Untuk anak-anak 50-75 mg/kg/har
 Kontra Indikasi :
 Ulkus peptikum
 Haemophylia
 Allergi
 Def. vit K
 Peny hati berat
 Kehamilan
Intoksikasi :
Salisilismus dgn gejala antara lain :
- Gangguan pendengaran
- Gangguan pencernaan
- Penglihatan kabur dll
- Bila terjadi overdosis  kumbah lambung

Sindroma Reye :
Terjadi terutama pada anak-anak ( 6 bulan –
15 tahun) dengan demam yang disebabkan
varisella atau infeksi virus influensa
C.Diflunisal :
Dapat ditemukan di ASI
 PARA AMINO FENOL
 Fenasetin; Asetaminofen; Asetanilid

Parasetamol
 Digunakan pertama tahun 1893
 Menghambat sintesis PG di sentral
 Efek analgesik & antipiretik serupa Aspirin
 Antiinflamasi <<<
Parasetamol vs Aspirin
 Tidak  antiinflamasi
 Tidak  anti gout
 Tidak  iritasi lambung
 Tidak  gangguan pernafasan
 Tidak  gangguan keseimbangan asam basa
 Tidak  efek metabolisme karbohidrat
 Hambatan sintesis PG  peroksid ↓
 PARA AMINO FENOL (fenasetin
and parasetamol)
FARMAKODINAMIK
 Menghilangkan nyeri ringan sampai sedang.
 Menurunkan suhu tubuh.
FARMAKOKINETIK
 Diabsorpsi cepat dan sempurna melalui saluran
cerna
 25 % parasetamol dan 30 % fenasetin terikat
protein plasma
 80 % asetaminofen dikonjugasi dengan asam
glucoronat
EFEK SAMPING
 Fenasetin ------ anemia hemolitika
(autoimun, difisiensi enzim G6PD dan
adanya metabolik abnormal)
 Nefropati analgesik
TOKSISITAS AKUT
 Nekrosis hati
 Nekrosis tubulus renalis
 Koma hipoglikemia
Dosis
 Efek Samping
 Jarang terjadi alergi : eritem, urtikaria,
demam, lesi pada mukosa
 Anemia hemolitik , Methemoglobinemia
 Nefropati
Pengunaan semua jenis analgesik dosis besar
secara menahun, terutama dalam kombinasi
akan menimbulkan nefropati analgesik

 Hepatotoksik
Toksisitas akut :
- Anoreksia
- Nekrosis hati
- Nekrosis tubuli renalis
- Koma hipoglikemik
Hepatotoksik parasetamol meningkat pada
penderita yang mendapat :
- Barbiturat dan anti konvulsi lainnya,
alkohol kronis
 PIRAZOLON
 Fenilbutazon; Dipiron ; Antipirin & Aminopirin

Fenilbutazon & Oksifenbutazon

 Efek analgesik <
 Efek antiinflamasi, efek urikosurik
 Retensi Na, Cl & air  edema  payah jantung
 Iritasi lambung >>, alergi
Efek non terapi antara lain :
- Alergi a.l :
* Sindroma Stevens-Johnson
* Urtikaria
- Iritasi lambung
- Penglihatan kabur
- Dll

Dapat terjadi intoksikasi

 Dipiron
 Analgesik-antipiretik
 Antiinflamasi lemah
 Penggunaan klinis :
menurunkan demam  penyakit hodgkin
 PIRAZOLON
ANTIPIRIN, AMINOPIRIN DAN DIPIRON.
INDIKASI
 Dipiron digunakan sebagai analgesik, antipiretik, efek
anti inflamasi lemah.
 antipirin, aminopirin ------ terlalu toksik
EFEK SAMPING DAN TOKSISISTAS
 pirazolon ----- agranulositosis, anemia aplastik dan
trombositopenia.
 Dipiron ----- hemolisis, udem, tremor, mual dan muntah
 Aminopurin ------ karsinogenik
 FENILBUTAZON DAN
OKSIFENBUTAZON
FARMAKODINAMIK
 Fenilbutazon ----- anti inflamasi pada
artritis rematoid dan urikosurik ringan juga
retensi natrium dan klorida.
 Sulfinpirazol ----- urikosurik lebih kuat.
FARMAKOKINETIK
 Fenilbutazon diabsorpsi dengan
sempurna bila diberikan per oral. 98 %
terikat protein plasma
 Fenilbutazon ------ oksifenbutazon dan
gama hidroksi fenil butazon
 Fenilbutazon dan oksifenbutazon
dieksresi melalui ginjal secara lambat
Interaksi obat
 Karena afinitas terhadap protein
tinggi.Fenilbutazon dan oksifenbutazon
bersama dengan antikoagulan oral dan
hipoglikemik oral harus diawasi
Indikasi
 Penyakit pirai akut.
 Artritis reumatoid.
 Gangguan sendi otot.
Efek non terapi
 Reaksi kulit seperti urtikaria, edema
angioneuritik, aritema nodosum dll
 Iritasi lambung kuat
 Koma,trismus,kejang
Kontra indikasi
 Hipertensi
 Penyakit ginjal
 Penyakit jantung
 Gangguan fungsi hati
 ASAM MEFENAMAT
 Analgesik
 Antiinflamasi <
 ESO: iritasi lambung, diare pada px tua,
hipersensitivitas, gangguan fungsi ginjal
 jangan > 7 hari
 KI: bumil, < 14 tahun
 AS. PROPIONAT
 Ibuprofen, Naproksen  kurang toksik
 Ketoprofen, As. Tiaprofenat
 Analgesik, Anti inflamasi <<
 Gangguan fngs ginjal: diuresis & natridiuresis <
 Furosemid & Tiazid; mengurangi efek
antihipertensi
 KI: bumil, busu
 Ketoprofen: antiinflamasi sedang
 Ibuprofen oral :
– Dosis < 2400 mg, untuk efek analgesiknya
 Krem topikal untuk otot
 Efek samping :
– Iritasi gastrointestinal dan perdarahan
– Ruam kulit, pruritus, pusing, sakit kepala
– Efek hematologi : anemia aplastik dan agranulositosis.
– Efek ginjal : GGA, nefritis, sindrom nefrotik
– Hepatitis
 Kontraindikasi relatif :
– Polip hidung, angioedema, reaktivitas bronkospastik.
 KETOPROFEN
 Ketoprofen  derivat propionic acid
 Menghambat siklooksigenase (nonselektif) dan
lipooksigenase.
 Dosis 25-50 mg tiap 6-8 jam ekuivalen dengan AINS lain untuk AR,
OA, pirai, dismenorea, dan nyeri lain.
 Efek samping terhadap sal. Cerna dan SSP.

KETOROLAC
• Ketorolac  AINS durasi kerja sedang yang dipromosikan sebagai
analgesik, bukan sebagai antiinflamasi.
• Waktu paruh ± 4-6 jam
• Efek analgesik nyata; dipakai sebagai pengganti morfin pada nyeri
ringan hingga sedang.
• Diberikan dosis 30-120 mg/hari IM/IV/ oral
• Pemakaian > 5 hari dikaitkan dengan dengan kasus ulkus peptikum
dan gangguan ginjal.
 INDOMETASIN
 Analgesik-Antipiretik & antiinflamasi
 Hambatan migrasi leukosit (=kolkisin)
 ESO: gangguan GIT, agranulositosis, aplastik
anemia, trombositopenia, alergi
 Gangguan fungsi ginjal:
– hiperkalemia
– diuresis & natridiuresis <  Furosemid & Tiazid;
mengurangi efek antihipertensi
 KI: bumil, busu, < 14 tahun
Dosis
25-50 mg/dosis BID/TID, tdk > 200 mg/d
 DIKLOFENAK
 Derivat asam fenil asetat
 KI: Bumil, laktasi, anak
Indikasi :
- Arttritis rematoid,osteo artritis, ankilosing
spondilitis
- Nyeri otot skelet akut, nyeri post operasi,
dismenore, nyeri bahu
- Larutan obat mata untuk pengobatan inflamasi
setelah ekstraksi katarak
- Dosis: 50-75 mg/ BID
 PIROKSIKAM
 NSAID sruktur baru  Oksikam
 T 1/2 > 45 jm  1/hari, Menjalani siklus
enterohepatik
 Penggunaan klinis
– reumatoid artritis
– osteo artritis
– spondilitis ankilosa
– Dosis 1 kali sehari 20 mg, tdk > 30-40 mg/d
 KI: bumil, <12 tahun
Efek samping antara lain :
Pusing, tinitus, nyeri kepala ggn sal cerna dll
 NABUMETONE
 Nabumetone  satu-satunya AINS nonasam, dikonversi 
derivat acetic acid aktif di dalam tubuh.
 Waktu paruh > 24 jam ; dosis 1x sehari
 Tidak mengalami sirkulasi enterohepatik
 Relatif kurang merusak lambung daripada AINS lain pada
dosis 1000 mg/hari.
 ESO relatif <
Penggunaan klinis:
Reumatoid Artritis
 Osteoartritis
 Dosis: 1000- 2000 mg qD/BID
 KI: Hamil, < 12 tahun
 MELOXICAM (MOVI - COX)

 Selektif menghambat COX-2

 Efek saluran cerna & ginjal (-)
 Penggunaan Klinis:
 Reumatoid Artritis
 Osteoartritis

Dosis: 7,5 -15 mg/ qD

 CELECOXIB (CELEBREX)
 Hambat PG terutama COX-2
 Antiinflamasi, analgesik & antipiretik
 Pengaruh agregasi platelet; edema (-)
 Penggunaan klinis:
Reumatoid Artritis, Osteoartritis
Hati–hati: asma, hipertensi, gangguan
jantung & ginjal, bumil, busu, < 18 tahun
Dosis : 400 mg awal, 200 mg PRN,
200 mg BID
OPIOID ANALGESICS
 Pharmacokinetics Of opioids
Absorption
Morphine and Meperidine
- Rapid and complete absorption follows the intramuscular injection
- Peak plasma levels usually reached after 20–60 min (im).

Fentanyl
- Oral transmucosal fentanyl citrate absorption (fentanyl "lollipop") is
an effective & rapid onset (10 min) of analgesia and sedation :
- in children (15–20 ug/kg)
- adults (200–800 ug)
- The low molecular weight and high lipid solubility of fentanyl also allow
transdermal absorption (the fentanyl patch).
- Serum concentrations of fentanyl reach a plateau within 14–24 h of patch
application (peak levels occur later in elderly patients than in young adult
patients) and remain constant for up to 72 h.
- A high incidence of nausea and variable blood levels
- Experimental studies have explored the possibility of an inhalation delivery of
liposome-encapsulated fentanyl.

(Morgan,2006)
Distribution

- The distribution half-lives of all of the opioids are fairly rapid

(5–20 min).
- The low fat solubility of morphine :
> slows passage across the blood–brain barrier
> its onset of action is slow
> its duration of action is prolonged.
- The high lipid solubility of fentanyl and sufentanil:
> rapid onset and short duration of action.
- The high nonionized fraction of alfentanil at physiological pH
and its small Vd :
> increase the amount of drug available for binding in
the brain
> more rapid onset of action and shorter duration than
fentanyl following iv. even though it is less lipid
soluble than fentanyl
Physical Characteristics of Opioids That Determine Distribution
Biotransformation

- Biotransformation on the liver

- Their clearance depends on liver blood flow.
- The small Vd of alfentanil is responsible for a short
elimination half-life (1.5 h).
- Morphine undergoes conjugation with glucuronic acid to
form morphine 3-glucuronide and morphine 6-
glucuronide (analgesic).
- Meperidine is N-demethylated to normeperidine, an
active metabolite associated with seizure activity.
- The end products of fentanyl, sufentanil, and alfentanil
are inactive.
Excretion

- The end products of morphine and meperidine

biotransformation :
- eliminated by the kidneys
- less than 10% undergoing biliary excretion
- 5–10% of morphine is excreted unchanged in the urine
(renal failure prolongs its duration of action)
-The accumulation Normeperidine has an excitatory effect on the
central nervous system, leading to myoclonic activity and
seizures that are not reversed by naloxone.
- Fentanyl plasma levels occurs up to 4 h after the last
intravenous dose (enterohepatic recirculation or mobilization of
sequestered drug)
- Metabolites of sufentanil are excreted in urine and bile
- The main metabolite of remifentanil is eliminated renally
 PHARMACODYNAMICS OF OPIOIDS

 Opioids bind to specific receptors located throughout the

central nervous system and other tissues.
The pharmacodynamic properties of specific opioids
depend
on which receptor is bound, the binding affinity, and
whether the receptor is activated
 Four major types of opioid receptor : mu (µ) , with
subtypes
µ -1, µ-2, kappa (κ ), delta (δ ), and sigma (σ ).
 PHARMACODYNAMICS OF OPIOIDS
 Activation of opioid receptors inhibits the
presynaptic release of excitatory neurotransmitters
from terminals of nerve carrying nociceptive
activity
 Opioid do not alter responsiveness of afferent
nerve
endings to noxious stimulation, nor do they impair
conduction of nerve impulses along peripheral
nerves
 Classification of Opioid Receptors
Receptor Effect Agonist Antagonist
Supraspinal analgesia Endorphins

Euphoria Morphine

Miosis Meperidine

Nausea & Vomiting Fentanyl Naloxone

Mu-1
Urinary retention Sufentanil

Pruritus Alfentanil

Remifentanil

Spinal analgesia

Sedation

Hypoventilation Same as for Mu-1 Naloxone

Mu-2
Bradycardia

Ileus

Delta Modulation of Mu receptor activity Enkephalins Naloxone

Analgesia (high intensity pain may not be relieved)

Sedation

Miosis Dynorphins Naloxone

Kappa
Dysphoria

Diuresis

Dysphoria Pentazocine

Sigma Hallucinations Pentazocine

Respiratory stimulation Ketamine?

Opioid Drug Interactions
Major Adverse Effetcs of the Opioid
Analgesics
 EFFECTS ON ORGAN SYSTEMS

 Opioids do not seriously impair cardiovascular function.

 Meperidine tends to increase heart rate
 High doses of morphine, fentanyl, sufentanil, remifentanil,
and alfentanil are associated with a vagus-mediated bradycardia
 Opioids do not depress cardiac contractility
Meperidine and morphine evoke histamine release , it ‘s can be
minimized in susceptible patients by slow opioid infusion,
adequate intravascular volume, or pretreatment with H1 and H2
histamine antagonists.
Opioids depress ventilation, particularly respiratory rate.
Response to a CO2 challenge is blunted and hypoxic drive is
decreased
 EFFECTS ON ORGAN SYSTEMS

 Reduce cerebral oxygen consumption

 Increases in cerebral artery blood flow velocity
and intracranial pressure following opioid boluses
in patients with brain tumors or head trauma
 Stimulation of the medullary chemoreceptor
trigger zone is responsible for a high incidence of
nausea and vomiting.
 EFFECTS ON ORGAN SYSTEMS

 Opioids slow gastric emptying time by reducing peristalsis.

 Opioid-induced contraction of the sphincter of Oddi.
 Fentanyl, sufentanil, and alfentanil can induce
chest wall rigidity severe enough to prevent
adequate ventilation.
 Intravenous meperidine (25 mg) has been found
to be the most effective opioid for decreasing
shivering.